CN102166537A - 一种亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种可规模化生产的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，它是在透明的基片上涂覆一层厚50－500微米的、由含不同活性基团的丙烯酸类化合物的单体和交联剂及UV引发剂组成的混合物，并在含有所需设计的微结构图案的掩膜板覆盖下紫外光照固化后，显影除去未固化的交联剂、引发剂和单体，封合盖片得到的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，它非特异吸附小，具有良好的生物兼容性，可应用于生物分子的反应、分离和检测等应用。该类型微流控芯片易于光学检测，特别是紫外光吸收检测，中间高分子层充当光学狭缝的作用，不需要额外的光学狭缝。该类型微流控芯片由于含有活性基团，易于集成多功能操作单元。本发明公开了其制法。
Description
技术领域
本发明涉及一种亲水、可多功能集成、易于光学检测的微流控芯片的制备方法、主体材料及其在生物领域中的应用。
背景技术
微流控芯片是把生物、化学、医学分析等过程中的样品制备、反应、分离、检测等操作单元集成到邮票或信用卡大小的芯片上，并完成一系列功能的微型化装置。它具有体积小、功能多、通量高、样品及试剂消耗少等优点，被称为“改变世界”的七大技术之一。
目前国内外主要有三种不同体系的微流控芯片：一、玻璃微流控芯片；二、聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控芯片；三、热塑性微流控芯片。不同的微流控芯片需要不同的制备方法。
一、玻璃微流控芯片
玻璃（包括普通玻璃和石英玻璃）具有优良的亲水性、光学性、电渗性和耐腐蚀性，但玻璃的硬度和易脆性限制了玻璃的微加工。目前国内、外主要采用刻蚀法制备玻璃微流控芯片（参见：Harrison D. J., Fan Z. H., Anal. Chem., 1992, 64, 1926-1932；Lahann J., Langer R., Anal. Chem., 2003, 75, 2117-2122）。刻蚀是利用溶液（氢氟酸）、反应离子（F系气体离子化）与预刻蚀材料（玻璃）之间的化学反应来去除未被掩蔽膜材料掩蔽的部分而达到刻蚀目的。刻蚀包括湿法刻蚀和干法刻蚀。湿法刻蚀具有如下优点：应用范围广、选择性好、重复性好、操作简单、成本低。但是湿法刻蚀具有以下问题：1、对图形的控制性较差，不能用于小的特征尺寸（微米级）；2、会产生大量的化学废液。而微流控芯片的分离、检测通道都是微米级的，如何保证微米级玻璃微通道的完整性与精确性，成了湿法刻蚀必须解决的难题。干法刻蚀具有应用范围广、分辨率高（可达0.01μm）、重复性好、无化学废液、易于自动操作等优点。但干法刻蚀所需的设备昂贵、刻蚀速度慢、速率低。同时，高能离子对衬底的轰击会造成衬底晶格损伤。而玻璃微流控芯片要在邮票或信用卡大小的玻璃上加工出微米级的复杂结构，密集的晶格损伤会导致整块芯片的破损，因此干法刻蚀限制了玻璃微流控芯片的规模化生产。
二、聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控芯片
PDMS具有弹性，良好的光学性，化学惰性，无毒，容易加工等优点，是另一种常用的微流控芯片制备材料（参见：Duffy D.C., Whitesides G. M., Anal. Chem., 1998, 70, 4974-4984；Johnson T. J., Locascio L. E., Anal. Chem., 2001, 73, 3656-3661）。PDMS具有独特的弹性，因此软刻蚀法成为PDMS微流控芯片最常用的制备方法。软刻蚀法利用弹性材料通过微接触印刷、复制模塑等方法在表面带图案的硬模板上实现图案的转移和复制，为制作平面或曲面上的微米、纳米图案提供了简便、有效、低成本的途径。但PDMS的强疏水性（参见：Linder V., Sigrist M., Anal. Chem., 2001, 73, 4181-4189），不利于微流控芯片对生物样品的分离。化学改性（参见：Wu Y., Huang Y., Ma H. J., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7226-7227）和氧等离子法（参见：Mukhopadhyay R., Anal. Chem., 2006, 78, 5969-5972）可以修饰PDMS的表面，改善其疏水性。氧等离子法修饰效果明显，但有效期短，修饰7天后基本回复PDMS原有的强疏水性。化学改性所需时间长、步骤多、改性效率低，重复性差。此外，PDMS材料中可利用的活性基团少，难以化学键合以集成其他操作单元。而且，PDMS在有机溶剂中会溶胀，限制了PDMS微流控芯片在有机溶剂中的使用（参见：Lee J. N., Whitesides G. M., Anal. Chem., 2003, 75, 6544-6554）。
三、无定型热塑性微流控芯片
一些无定型热塑性材料（聚甲基丙烯酸甲酯PMMA，聚氯乙烯PVC，聚碳酸酯PC，聚氨酯PU等）具有透明性好、机械强度较低、柔韧性好等特点，成为微流控芯片制备材料的另一种选择（参见：Brown L., Oleschuk R. D., Lab Chip, 2006, 6, 66-73；Bai Y. L., Yang S. T., Langmuir, 2006, 22, 9458-9467；Flachsbart B. R., Shannon M. A., Lab Chip, 2006, 6, 667-674）。无定形热塑性材料的特征温度是玻璃化温度（Tg），当温度低于Tg时，高聚物表现为具有“玻璃”特征性能，此时的高聚物具备使用功能；当温度高于Tg时，高聚物则具有较高弹性和一定可塑性特点。因此利用无定形热塑性材料的玻璃化温度，升温至Tg温度以上，软刻蚀法制备无定型热塑性微流控芯片。该方法简便、有效、成本低，易于规模化生产。但是，该方法也存在一些明显的缺点。首先，该方法需要昂贵的设备，生产量小时成本太高。其次，经该方法生产的芯片热塑定型后高分子材料中基本没有可利用的活性基团，难以化学键合以集成其他操作单元。再者，无定形热塑性材料在紫外区（300nm以下）具有强烈的吸收，因此这类微流控芯片无法使用紫外检测器检测。
由此可见，每种微流控芯片都有其独特的优势，但又都存在着一些明显的局限性。玻璃微流控芯片具有性能稳定、重复性好、可集成多功能单元等优点。但高昂的生产设备，高比例的报废率，增加了制备成本，限制了玻璃微流控芯片的发展。PDMS微流控芯片和无定型热塑性微流控芯片具有易于制备、可规模化生产等优点。但PDMS材料疏水性太强，而热塑型芯片需要昂贵的设备。
发明内容
本发明针对现有方法的局限性，提出了一种亲水、多功能集成、易于光学检测的杂合型微流控芯片。主体材料包括：1）交联剂为双酚A环氧丙烯酸酯、双酚A环氧乙烯基酯或聚氨酯丙烯酸酯，2）单体为含不同活性基团的丙烯酸类化合物，包括但不限于丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸等。
本发明的技术方案如下：
一种亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，它是在透明的基片上涂覆一层厚50－500微米的由含不同活性基团的丙烯酸类化合物的单体和交联剂及UV引发剂组成的混合物，并在含有所需设计的微结构图案的掩膜板覆盖下紫外光照固化后，显影除去未固化的交联剂、引发剂和单体，封合盖片得到的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，所述的交联剂可以是双酚A环氧丙烯酸酯、双酚A环氧乙烯基酯或聚氨酯丙烯酸酯。
上述的微流控芯片，所述的基片可以是玻璃片、石英片、聚甲基丙烯酸甲酯片（PMMA）或聚二甲基硅氧烷片（PDMS）。
上述的微流控芯片，所述的丙烯酸类化合物的单体可以是丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸。
上述的微流控芯片，根据需要可进一步集成各种功能单元。
一种制备上述亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片的方法，它包括如下步骤：
步骤一：预聚物制备，将交联剂、单体和UV聚合引发剂按比例混合均匀，交联剂：单体：引发剂的质量比范围为20：20：1-200：200：1；
步骤二：暴光固化：在透明的基片上均匀涂布厚度50-500微米的由步骤一制备的预聚物，预烘培后，覆盖含有所需设计的微结构图案的掩膜板，紫外光照固化；
步骤三：显影：移去掩膜板，烘培固化，用显影液除去未固化的交联剂、引发剂和单体，得到预先设计好的微通道结构；
步骤四：封合盖片：采用热压或等离子处理将盖片（玻璃、石英、PDMS、PMMA和PVP等）与带有微通道结构的基片封合。
上述的制备方法，步骤一所述的单体是丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸。
上述的制备方法，步骤一所述的交联剂是双酚A环氧丙烯酸酯、双酚A环氧乙烯基酯或聚氨酯丙烯酸酯。
上述的制备微流控芯片的方法，在得到步骤四制得的微流控芯片后，可以进一步根据需要集成各种不同的功能单元。例如：在芯片上集成硼亲和富集单元以富集顺式二羟基生物分子。在通道特定区域内注入环氧基团与三（2，3 环氧基丙基）异氰酸酯、间氨基苯硼酸、己二胺和聚乙二醇200的混合溶液，将芯片放置在电热板上80℃反应2小时，用甲醇抽洗分离通道以除去残余的未反应物，即得到含硼亲和富集单元的芯片。
本发明的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片具有如下优点：
1、良好的亲水性。由以上物质共聚得到的高分子层的纯水接触角均小于70°（图1），这有利于降低所制得的微流控芯片对生物分子的非特异吸附。
2、光学性能优良。可见光透过率不低于85％，深紫外区（小于300nm）强烈吸收紫外，透过率不高于0.5％（图2）。可见光透过率高，有利于荧光检测；深紫外区的强吸收，微流控芯片可以直接用于紫外吸收检测，不需要额外制备光学检测狭缝，简化了芯片制作流程。
3、含有活性基团，包括环氧基，羟基，羧基等（图3），根据需要可利用这些活性基团进行化学反应以集成各种功能单元。
4、良好的可复制性。本发明所提出的交联剂和单体可采用紫外光引发共聚形成高分子材料，未暴光的地方可以用显影液将未聚合的预聚物除去，从而，通过暴光和显影，可以对设计好的图案进行复制。该方法的复制精度可达到1mm （图4）。
尽管本发明使用的主体材料芳香族含丙烯酸酯聚合物与Humpal等的专利（WO 20081063686 A2）所使用的材料是同一类聚合物，但在制备方法、表面性能和应用领域方面存在着显著的不同。首先，在制备方法上，本发明使用透明－挡光掩膜板，透UV光的地方聚合，挡光的地方没有聚合，显影液可直接将未聚合的预聚物洗去，一步得到精确至微米级的微通道结构。而专利WO 20081063686 A2中是先将预聚物全部UV聚合，再用激光烧蚀出微米级结构。其次，在表面性能上，本发明使用活性单体与芳香族含丙烯酸酯共聚，可以在表面上得到环氧、羟基、羧基等活性基团，而PCT（WO 20081063686 A2）中并未涉及微结构表面活性基团的利用。第三，本发明制备的是一种新型微流控芯片，应用领域集中在生物学领域。而PCT（WO 20081063686 A2）中，利用芳香族含丙烯酸酯聚合物的可见光透明性，在衬底上制备聚合物微结构层，并将该方法用于制备棱镜、适配镜等光学器件。
附图说明
图1. 双酚A环氧丙烯酸酯与A）丙烯酸缩水甘油酯、B）丙烯酸和C）甲基丙烯酸甲酯的共聚物表面的纯水接触角。
图2. 芳香族含丙烯酸酯共聚材料的紫外－可见光谱。
图3. 芳香族含丙烯酸酯与A）丙烯酸缩水甘油酯、B）丙烯酸和C）甲基丙烯酸甲酯共聚物的XPS光电子能谱。
图4. 芳香族含丙烯酸酯共聚材料的可复制性：A)掩膜板B）复制得到的微结构。
图5. 微流控芯片的制备流程图。
图6. 单通道微流控芯片的照片。
图7. 一种等电点标记物的等电聚焦谱图。
图8. 集成了微富集单元的微流控芯片：A)芯片照片，B)整体材料的SEM图。
图9. 集成了免疫亲和微富集单元的微流控芯片的照片（微通道中浅蓝色通道为免疫亲和富集单元，最下方的无色透明通道为分离和检测单元）。
具体实施方式
实施例1
石英/双酚A环氧丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯/PDMS微流控芯片的制备：
将1克双酚A环氧丙烯酸酯（EBECRYL 600购于Cytec公司）溶于1克甲基丙烯酸甲酯，加入0.05克UV引发剂(Irgacure 184, 购于Ciba公司)，涡旋，超声30分钟。将预聚物均匀旋涂在石英基片上，厚度为50微米，60℃预烘培10分钟，贴上含有所需设计的微结构图案的掩膜板，UV固化10秒，除去掩膜板，80℃烘培30分钟，在丙二醇醋酸酯中显影1分钟。制备适合的PDMS盖片，等离子处理30秒后，与基底封合，得到的所设计的微流控芯片。
实施例2
石英/双酚A环氧丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯/PDMS微流控芯片的制备：
将1克双酚A环氧丙烯酸酯（EBECRYL 600购于Cytec公司）溶于1克甲基丙烯酸甲酯，加入0.005克UV引发剂(Irgacure 184, 购于Ciba公司)，涡旋，超声30分钟。将预聚物均匀旋涂在石英基片上，厚度为250微米，60℃预烘培10分钟，贴上含有所需设计的微结构图案的掩膜板，UV固化50秒，除去掩膜板，80℃烘培30分钟，在丙二醇醋酸酯中显影1分钟。制备适合的PDMS盖片，等离子处理30秒后，与基底封合，得到所设计的微流控芯片。
实施例3
石英/双酚A环氧丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯/PDMS微流控芯片的制备：
将0.5克双酚A环氧丙烯酸酯（EBECRYL 600购于Cytec公司）溶于0.5克甲基丙烯酸甲酯，加入0.01克UV引发剂(Irgacure 184, 购于Ciba公司)，涡旋，超声30分钟。将预聚物均匀旋涂在石英基片上，厚度为500微米，60℃预烘培10分钟，贴上含有所需设计的微结构图案的掩膜板，UV固化10秒，除去掩膜板，80℃烘培30分钟，在丙二醇醋酸酯中显影1分钟。制备适合的PDMS盖片，等离子处理30秒后，与基底封合，得到所设计的的微流控芯片，芯片照片见图6。
实施例4
石英/双酚A环氧丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯/PDMS微流控芯片在等电聚焦分离-全通道紫外吸收检测中的应用：
将实施例3中制备得到的微流控芯片应用于等电聚焦分离-全通道紫外吸收检测。
由于微结构层在300nm以下对紫外光具有强烈的吸收，分离通道两侧的高分子材料起到光学检测狭缝的作用，该芯片可以直接用于紫外吸收检测。和通常的金属狭缝相比，检测通道无盲区，自动光学对准，无需手动粘贴检测狭缝，制作更简单。
样品为浓度为1%（w/v）的等电点为5.1的等电点标记物，其含有1%（w/v）的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液和2% (v/v)的pH梯度为pH 3–10的载体两性电解质。为了抑制电渗流，利用真空装置在微流控芯片的分离通道内连续抽取1%（w/v）的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液30分钟。随后在通道内注入样品溶液。在芯片左、右两端的储液池内同时分别加入100微升0.1摩尔/升的磷酸溶液和100微升0.1摩尔/升的氢氧化钠溶液。在芯片左、右两端的储液池内分别插入阳极和阴极电极，施加1500V电压进行等电聚焦分离，聚焦完成时的电泳图见图7。
实施例5
含硼亲和富集单元的石英/聚氨酯丙烯酸酯-丙烯酸缩水甘油酯/PDMS杂合型微流控芯片的制备
将0.6克聚氨酯丙烯酸酯（EBECRYL 6602购于Cytec公司）溶于0.2克丙烯酸缩水甘油酯，加入0.01克UV引发剂(Irgacure 369购于Ciba公司)，涡旋，超声30分钟。将预聚物均匀旋涂在石英衬底上，60℃预烘培10分钟，贴上含有所需设计的微结构图案的掩膜板，UV固化30秒，除去掩膜板80℃烘培30分钟，在丙二醇醋酸酯中显影1分钟。制备带有适合所需设计的微结构图案的孔结构的PDMS盖片，等离子处理30秒，与基底封合（照片见图8A)。将0.32克的三（2，3 环氧基丙基）异氰酸酯和0.01克的间氨基苯硼酸超声溶解在3克的聚乙二醇200和200微升的阳离子光引发剂中。在微流控芯片的通道内注入上述混合溶液，加盖掩膜，紫外光引发聚合30分钟，用甲醇抽洗富集单元以除去未聚合的有机物，即得到含有硼亲和整体富集单元的微流控芯片。（图8B为硼亲和整体富集单元的SEM图）。
实施例6
含免疫亲和富集单元的玻璃/双酚A环氧乙烯基酯-丙烯酸/PDMS杂合型微流控芯片的制备
将0.5克双酚A乙烯基树脂（EBECRYL 150购于Cytec公司）溶于0.5克丙烯酸，加入0.005克UV引发剂（DAROCUR 1173购于Ciba公司)，涡旋，超声30分钟。将预聚物均匀旋涂在玻璃基底上，40℃预烘培10分钟，贴上含有所需设计的微结构图案的掩膜板，UV固化10秒，除去掩膜板60℃烘培30分钟，在丙二醇醋酸酯中显影1分钟。制备带适合所需设计的微结构图案的孔结构的PDMS盖片，等离子处理30秒，封合芯片。丙烯酸与双酚A乙烯基共聚得到的材料上含有羧基。将含有protein A的溶液注入到芯片的免疫亲和富集区域，反应2小时后冲洗除去剩余的protein A。往富集单元区域中注入抗体溶液，37℃下温育1小时后洗除去剩余的抗体，得到集成有免疫亲和富集单元的杂合型微流控芯片，照片见图9。
Claims (8)
1.一种亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，其特征是：它是在透明的基片上涂覆一层厚50－500微米的由含不同活性基团的丙烯酸类化合物的单体和交联剂及UV引发剂组成的混合物，并在含有所需设计的微结构图案的掩膜板覆盖下紫外光照固化后，显影除去未固化的交联剂、引发剂和单体，封合盖片得到的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片，所述的交联剂是双酚A环氧丙烯酸酯、双酚A环氧乙烯基酯或聚氨酯丙烯酸酯。
2.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征是：所述的基片是玻璃片、石英片、聚甲基丙烯酸甲酯片或聚二甲基硅氧烷片。
3.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征是：所述的丙烯酸类化合物的单体是丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸。
4.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征是：根据需要可进一步集成各种功能单元。
5.一种制备权利要求1所述的亲水、多功能集成、易于光学检测的微流控芯片的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤一：预聚物制备：将交联剂、单体和UV聚合引发剂按比例混合均匀, 交联剂：单体：引发剂的质量比范围为20：20：1-200：200：1；
步骤二：暴光固化：在透明的基片上均匀涂布厚度为50－500微米、由步骤一制备的预聚物，预烘培后，覆盖含有所需设计的微结构图案的掩膜板，紫外光照固化；
步骤三：显影：移去掩膜板，烘培固化，用显影液除去未固化的交联剂、引发剂和单体，得到预先设计好的微通道结构；
步骤四：封合盖片：采用热压或等离子处理将盖片与带有微通道结构的基片封合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：所述的单体是丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：所述的交联剂是双酚A环氧丙烯酸酯、双酚A环氧乙烯基酯或聚氨酯丙烯酸酯。
8.根据权利要求5所述的制备微流控芯片的方法，其特征是：在得到步骤四制得的微流控芯片后，进一步根据需要集成各种不同的功能单元。
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| CN102166537B (zh) | 2013-05-01 |
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