CN102166302A - 风湿性骨关节炎代谢-补偿疗法及其制剂配伍与制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以纯天然植物提取物对风湿性关节病患者进行代谢-补偿治疗的方法。通过采用分子剪切、促进肌体组织代谢更新与基因重组技术,根据基因表达和免疫应答最新成果,运用传统工艺与高科技生物技术相结合配制内服外敷制剂,辅以物理或化学恒温辅助治疗仪来维持机体细胞内36℃~38℃最佳酶合酶解温度,通过药食途径补偿肌体代谢所缺少物质,来促使膝、踝、腕、肘、肩胛、腰椎等部位滑液中透明质酸的分泌与关节软骨代谢正常化,旨在给关节炎患者最经济高效的治疗,诱导炎性关节滑膜、肌腱、韧带、软骨再生,并促使滑膜液的自我更新,以祛除炎性瘀肿,缓解疼痛,防止软骨组织破坏和关节骨畸变,使患者风湿性骨病患者最终得到根治。
Description
所属技术领域
所有人体疾病大都与基因缺陷、免疫失衡及生存环境有关联。风湿性骨病与其他困扰人们的慢性疾病一样,发病的原因也不外乎这三大因素。基因缺陷是疾病发生的内因,免疫失衡则既可由基因缺陷导致,又可由外部生存环境的感染引发,其中包括气候、工作环境和居住环境、饮食以及由此导致的心理或生理异变,这些因素通常是机体疾病的诱因。因此风湿性骨病的全面综合性康复治疗也应从这三方面着手。
本发明涉及一种利用配伍制剂对风湿性关节骨病患者进行代谢-补偿治疗的方法。根据基因表达和免疫应答最新成果,通过采用分子剪切、促进肌体组织代谢更新与基因重组技术,运用传统工艺与高科技生物技术相结合配制内服与外敷,辅以物理或化学恒温辅助治疗仪来维持机体细胞内36℃~38℃最佳生物酶合酶解温度,通过药食途径补偿肌体正常代谢所缺少物质来促使膝、踝、腕、肘、肩胛、腰椎等部位滑液中透明质酸的分泌与关节软骨细胞代谢正常化,旨在给关节炎患者最经济高效的治疗,诱导炎性滑膜、肌腱、韧带、关节软骨细胞再生并促使滑膜液的自我更新以祛除炎性瘀肿和缓解疼痛,防止软骨组织破坏和关节骨畸变,使患者风湿性关节骨病得到显效缓解。
理论基础与技术背景
人体是具有高度程序性自调控能力的有机大分子聚合体。根据薛定谔的推定,作为遗传信息载体的生物大分子(基因)是一种非周期性固体,即因细胞代谢活动的存续而发生的分裂、聚合、转录、翻泽、降解、灭活、凋亡或死亡会导致固态出现的必然性和解构的非周期性。从量子力学角度来考察,基因的持久性和遗传模式的长期稳定性是可能的,而维持生命的热力学基础,则是以负熵【1】为特征的从环境中抽取“序”来维持系统的组织体系。因而一个有机体在其自身集中了“序的流束”,从而避免了向原子混沌的衰退,并在合适的环境中“吸取序”。这种惊人的天赋无疑同机体的“非周期性固体”、同染色体分子的存在有关。这种固体状态代表了人们已知的最高度有序的原子集合体,比普通的周期性晶体的序高得多,因为它已是靠每个原子和每个基团各自发挥其功能性作用。
研究表明,从单个的受精卵发展成一个六英尺高体重约200磅的成年人,细胞只需要按程序大约55-60次连续的自分裂,或者成为这个成人的十倍大小。虽然受精卵分裂数次后产生的子代细胞因其所携带的遗传密码不同而产生不同组织器官的雏形,并导致其子代细胞的生长周期也各不相同,但人体细胞平均寿命大体与大自然的潮汐周期相近——大约为28天。而且,由于环境因素及热量供给与消耗的不确定性,细胞增殖总量与其机
【1】熵在热力学中是表征物质状态的参量之一,是根据热力学第二定律引出的一个反映自发过程不可逆性的物质状态参量。热力学第二定律是根据大量观察结果总结出来的规律,有下述表述方式:(1)热量总是从高温物体传到低温物体,不可能作相反的传递而不引起其他的变化;(2)功可以全部转化为热,但任何热机不能全部且连续不断地把所接受的热量转变为功;(3)在孤立系统中,实际发生的过程总使整个系统的熵值增大,此即熵增原理。摩擦使一部分机械能不可逆地转变为热,使熵增加。热量由高温物体传至低温物体,高温物体的熵减少,低温物体的熵增加,把两个物体合起来当成一个系统来看,熵的变化是dS=dS2+dS1>0,即熵的增加。在经典热力学中,可用增量定义为dS=(dQ/T),式中T为物质的热力学温度;dQ为熵增过程中加入物质的热量。“可逆”表示加热过程所引起的变化过程是可逆的。若该过程不可逆,则dS>(dQ/T)不可逆。从微观上说,熵是组成系统的大量微观粒子无序度的量度,系统越无序、越混乱,熵就越大。热力学过程不可逆性的微观本质和统计意义就是系统从有序趋于无序,从概率较小的状态趋于概率较大的状态。体中存活的细胞总量是不相等的,因为,无序和无度的增殖受到调控,一些健康的细胞会因其基因所携带的密码而在生命中途某个特定时刻启动自杀程序而凋亡,从而使得机体的空间形态与器官表征得到调控。
人体疾病的发生与康复大多与基因的突变有关。虽然基因突变只是一种罕有的偶发事件,且大多具有自修复机制,由于基因组携带的密码众多,而调控人体全部生命过程和事件所涉及的还不及全部基因的10%,因而基因在机体组织内存在着“沉默”的大多数,即有90%以上的基因,通常是处于静息态的。但在外力影响下,比方受到一定剂量的X射线或伽玛射线辐射的亲代,可使子代及后代基因突变率成几何级数增加。
生物体内的代谢过程是一种热-力交换的过程。经过无数个世纪的进化,人体众多重要的生物电化学反应的基准温度逐渐稳定在37℃左右。机体组织在这一基本恒定的温度条件下,一个小的系统只能获取某种不连续的能量,驱动一个电子去碰撞其他分子的能量交换过程。这一过程便称之为跃迁。由于所获取的能量受到限制,生物原子聚合体的构型的变化便会呈现出不连续的跃迁。生物体内发生异构跃迁,便是分子间能级差异的结果。
生物分子的稳定性与合成均有赖于温度。升温即给分子施加能量,从而获得维持代谢或肌体运动所需的能量;降温则是从分子中抽取能量,使肌体获取维持生命存续所需的稳定性。基因突变乃至肌体的病变与康复,都与这一导致生物电化学能级变化的机体环境温度相关。更确切地说,在低温条件下,“热浴”的粒子间的碰撞足以造成振动激发,从而使生物体内的化学合成/聚合或分解/降解得以发生。
生命体的最基本特征是有机体内持续地发生某些事件、运动和环境交换物质的过程。而促使这些事件、运动以及交换得以发生的是生物体内的电势能或化学势能。由于各种摩擦阻力的作用,所有的运动势能、电势能和化学势能在没有外力补偿的条件下,这些生物活动将会很快地停顿下来;电势或化学势的差别消失了;倾向去形成化合物的物质也是如此;如果不考虑肌体各不同部位的散热与保温条件的差异性现实,肌体内部的温度也会由于热传导而变得均一。此后整个系统衰退成死寂的毫无生气的一团物质,达到一种持久不变的状态,其中也不再出现可观察的事件。这种状态被称为热力学平衡,或“最大熵”。这种状态同时也是机体多种疾患发生的重要诱因。
但有两点值得加以注意。首先,有机体以负熵为生,即生物是通过吃、喝、呼吸与同化来与外界交换物质的生命过程。其间的每一过程、事件与突发性事变,都意味着这些事件在其中发生的那部分世界的熵在增加。质言之,生命是一种不断从外界环境吸纳负熵、建立并维持有序状态的热力学系统。一旦新陈代谢停止或失调,生命系统就会因为熵增而死亡。因此,一个生命有机体总是在不断地产生熵,或者可以说是在增加正熵,并逐渐趋近于最大熵的危险状态——死亡。而生命机体要摆脱死亡。生物机体要存活,唯一的办法就从环境中不断汲取负熵。新陈代谢的本质就在于使有机体成功地消除其存活时不得不产生的全部的熵。其次,生物机体组织或器官的各个不同部位的散热与保温条件存在差异。假定人体正常的体温的恒定中间值为36.67℃,那么,在获得较多能量补充或保温条件较好的器官或肢体部位,可能基本维持在这一温度,但在向低温的周围环境热发散量相对更大的器官或肢体部位,显然很难维持在这个温度阈值上,从而导致温度敏感酶合反应如透明质酸合成会因能级差小而放缓甚或处于静默态。因此,生命机体从环境中汲取的负熵会与组织内部的熵增加量的失衡,体温同生命强度之间的平衡被打破,最终导致器官组织趋向于危险的无序性突变。
风湿性骨关节炎即是一种与基因缺陷、免疫失调以及肌体所汲取的负熵和组织熵增量失衡所致的慢性疾患。
风湿在现代生物医学上是指关节及其周围软组织原因不明的慢性持续性疼痛。风湿性疾病则指一大类病因各不相同、但共同点为累及关节及周围软组织包括肌腱、韧带、滑囊、筋膜的疾病。风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症,可反复发作并最终累及心脏。临床上一般以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征,属变态反应性疾病,是风湿热的主要表现之一,多以急性发热及关节疼痛起病。
关节病变除有疼痛外尚伴有肿胀和活动障碍,呈发作与缓解交替的慢性病程。由于患者的血液循环不通畅,导致肌肉或者组织所需要的营养无法通过血液循环来输送,致使患者肌肉缺少营养而加速老化变得僵硬,严重的会导致患者肌肉和血管萎缩,部分患者且可出现关节致残和内脏功能衰竭。
《黄帝内经》把风、寒、湿三气合称为痹。因为风湿病大多累及关节而引起疼痛,所以风湿性关节炎一词沿用至今。中医认为,风湿病起因多由外感六淫之邪引起。风、寒、暑、湿、燥、火等六邪若侵袭人体,除早期的感冒症状表现外,失治误治将会逐渐侵袭肌肉关节,形成热毒,痹阻经络,从而导致气血不行,最终导致风湿类风湿性关节炎。张仲景《伤寒论》则明确指出风湿属于太阳病,“关节疼痛而烦,脉沉而细者,此名湿痹”,“风湿相搏,一身尽疼痛”,“病者一身尽疼,发热,日晡所剧者,此名风湿。此病伤于汗出当风,或久伤取冷所致也。”
现代医学与神经生物科学从机体免疫、遗传、细菌及病毒、性激素及外部诱因等方面探寻风湿类风湿性疾病的发病机制,但迄今尚无明确的结论。然而,从风湿骨关节患者的职业、生存环境及生活习惯诸方面来考察,张仲景所谓“汗出当风、久伤取冷”仍是一个十分重要的发病诱因,其治疗方案上以麻黄汤、葛根汤或大、小青龙汤主之的用药方法至今仍值得加以探索和借鉴。况且,西方医学界也有学者认为,风湿性关节炎的外部因素多是由链球菌感染所引起的,并据此研发推出了相关的药物。他们认为,当人体发生感冒后,其抵抗疾病的能力及自身免疫力下降,容易感染链球菌,引起肌体的病变,最终导致某些特定体质的人群易患风湿病。
细胞分子生物学的研究表明,生物细胞在增殖或分裂的过程中,其新生的细胞蛋白质分子中氨基酸残基的构成受肌体提供的营养成份的影响,即部分氨基酸残基在参与细胞体蛋白质构成的过程中存在竞争关系。如果疏水性氨基酸和亲水性氨基酸供给量不能达到正常细胞体中蛋白质所需氨基酸残基的平衡值,即会导致细胞体的临床异质性表达。一般说来,临床上的水肿症状,即是细胞体中蛋白质构成中亲水性氨基酸残基超值所致。而基因重组技术使我们可以从人们的摄食成份特别是从亲水性氨基酸和疏水性氨基酸的不同比例来加以调整,从而通过对生物蛋白质摄入的调控,在细胞体的代谢/更新过程中实现对患者细胞体基因的剪接与重组。
类风湿性关节炎与其他炎症性关节病不同之处,在于其滑膜有过度增生的倾向,并可对与滑膜接触的局部软骨与骨,产生侵蚀作用。而且多种机制参与了这一过程。软骨与骨并不是组织遭到破坏的惟一目标,软骨细胞和破骨细胞也参与了组织细胞外间质的丢失过程,而且类风湿性关节炎关节破坏的目标还包括韧带和肌腱。
已有的研究成果为本发明的研究提供了前提。项目旨在从文献研究中得到相关启示,并从曾被证明的植物药材组方寻找最有效的成份,从细胞免疫功能的恢复平衡着手,通过提升疾患肌体的代谢机能,有效清除疾患组织,然后及时补充新生而且健康的、对风湿因子与组织炎症具有防御机能的组织或细胞体,从而达到抑制病毒、修复被疾病侵害的软骨、肌腱、韧带等机体组织的目的,从而有效缓解或解除患者的痛苦。
代谢与补偿
前面已经提到,所有疾病都与基因缺陷、免疫失衡、环境和饮食相关联。风湿性骨病与其他困扰人们的慢性疾病一样,其发病的原因也不外乎这三大因素。基因缺陷是疾病的内因,免疫失衡,生存环境气候、工作环境和居住环境、饮食以及由此导致的心理或生理异变,则通常是疾病发生的诱因。因而,风湿性骨病的治疗也应从这三方面着手。
对于基因缺陷,以现有的技术手段,我们尚无法对来自父母遗传的造成机体疾病的基因进行重组,唯有对病变组织的有毒基因进行剪接。这种基因剪接技术大体分两种情况,一是利用生物技术的分子剪将有毒基因片段切除,但目前此项技术尚不成熟,且剪除的片段是否会影响组织的健康及是否诱发基因恶性突变可能几率尚未可知;一是通过代谢途径来使得病变组织中的有毒基因逐渐被替换成健康的细胞组织,即通过各种给药途径来诱导病变组织细胞的凋亡。可以说,就目前的技术水平而言,涉及基因剪接的治疗方式及其相关药物都是以后者为首先,即通过药物诱导病变组织“改邪归正”,则是一种相对比较成熟的治疗技术。
本发明采用外加药食及其相关器械的方式,通过促使病变组织细胞经由代谢途径来恢复正常的一种治疗模式。而促使代谢正常化的方式,则是根据生物体内存在的竞争性代谢的原理,以补偿并调节机体细胞增殖或分裂及其相关生物电化学反应与存续所需底物及促进剂的供给来实现。
(一)代谢调节:
代谢是生物体表现其生命活力的重要特征之一。代谢活动是否平衡是导致机体组织是否健康的重要因素。但生物体内的代谢并不完全是自发进行的,而是靠生物催化剂酶来催化的。酶是推动生物体内全部代谢活动的工具。由于酶作用的专一性,每一种化学反应都有特殊的酶参与作用。每种酶都有其调节机制,它们使错综复杂的代谢过程成为高度协调高度整合在一起的化学反应网络。
生物机体的代谢是一个完整统一的体系。机体代谢的协调配合,关键在于它存在有精密的调节机制。生物体内酶催化的化学反应应是连续的,前一种酶的作用产物往往成为后一种酶作用的底物即代谢中间产物。代谢的调节是生物机体能够适应其内外复杂多变的环境,生物从而得以存续和繁衍。
代谢调节分为三个不同水平,即分子水平、细胞水平和整体水平。分子水平上的代谢调节包括反应物和产物的调节,主要是底物浓度的调节和酶的调节。酶的调节是最基本的代谢调节,包括酶的数量调节以及酶活性的调节等。酶的数量不只受到合成速率的调节,也受到降解速率的调节。合成速率和降解速率各有一系列调节机制。细胞的特殊结构与酶结合在一起,使酶的作用具有严格的定位条理性,从而使代谢途径得到分隔控制。多细胞生物还受到整体水平上的调节。这主要包括激素调节、神经调节和基因表达的调控作用。
代谢通过一系列连续的化学反应,将机体从外部引入和体内形成的有机分子最后都转变成代谢的最终产物。但往往同一种物质其分解代谢和合成代谢途径并不完全相同,而且甚至同一种物质的两种过程在细胞的不同部位进行。例如ATP的合成反应是在线粒体内进行的,而ATP的分解反应是在细胞溶胶中进行的。
1.温度是决定机体酶活性的重要因素。人体组织维持正常生理活动如细胞分裂或增殖,人体组织中的蛋白质、糖、脂质与氨基酸在酶催进的分解、合成或修饰的过程中,最适宜温度通常为37℃±1℃,这类生理过程的发生与维持通常都受机体中温度敏感蛋白酶的调控。导致关节骨疼痛和失能的一种重要的生理物质,即关节滑液中的透明质酸及其合成/降解酶,便是一种温度敏感物质,当其环境温度低于36℃或高于38℃时,其活性便受到影响,导致透明质酸合成停滞而使关节部位活动不便或失能,从而使滑膜与韧带产生硬性摩擦,产生疼痛和强烈的机体不适。
2.黄素腺嘌吟单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD)在生物合成或降解过程中传递电子和氢原子中起作用的载体。FMN和FAD都能接受两个电子和两个氢原子,它们在氧化-还原反应中,特别是氧化呼吸链中起传递电子和氢原子的作用。黄芩属植物、缬草属植物、紫草科植物和生姜提取物富含这类能量传递物质或其前体物质,同时还具有抑制环氧合酶和5-脂氧合酶活性的成份,可以有效阻断花生四烯酸向前列腺素的转化,并还能促进花生四烯酸与甘油三酯结合,降低细胞内游离的花生四烯酸浓度,而间接抑制白三烯的合成,对于缓解关节疼痛及减轻炎症有良好效果。
3.脱氧腺苷酸可有效阻断嘌吟类物质在关节腔中沉积并形成结晶,并能促使其转化为环磷酸鸟苷。虫草、北虫草等传统药/食物的提取物中含有较为丰富的脱氧腺苷酸,故能有效阻断嘌吟沉积于细胞外膜上,并最终脱落而掉入关节腔中引发剧烈的关节滑膜疼痛的生理过程,可有效缓解痛风患者摄入的嘌吟不能在体内降解的问题,使得嘌吟能在体内转化成环磷酸鸟苷类物质的前体物质而被组织利用,最后被代谢成尿酸从尿液中排出。
4.SP可能是关节炎最主要的痛觉神经递质,它刺激关节内的细胞产生大量炎性介质及细胞因子,进而引起炎症反应。SP可以活化肥大细胞、滑膜细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞,并由此释放大炎性应答。与SP结合的神经激肽受体再与调节性G蛋白配对,活化肌醇磷脂水解,引起细胞活化的二次应答。在炎症过程中,周围感觉神经可使阿片类受体上调,周围免疫细胞表达内源性阿片。因此,关节内的阿片类物质可以减轻疼痛及炎症。研究显示,NO在疼痛性炎症中有一定的作用。以多关节炎老鼠模型为例,引入NO合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可以逆转温度性痛觉过敏,但不能逆转机械性异常性疼痛或者关节炎症。关节非炎症性机械疼痛可能是由于关节内压增高并伴有渗出,或者异常扭力伴畸形活化了韧带、关节囊和血管的伤害性感受器所致。
5.一氧化氮(NO)是一种重要的细胞信息物质,在神经系统内传导疼痛与细胞凋亡指令。NO诱导细胞凋亡可通过氧化应激、干扰能量代谢、直接损害DNA、激活多聚ADP-核糖聚合酶或者使胞液Ca2+调节紊乱。NO能与鸟苷酸环化酶血红素部分的铁结合,能改变鸟苷酸环化酶的构型,促进磷酸鸟苷环化生成cGMP,cGMP能活化其他细胞过程并调节脑部血流。NO能与含铁硫蛋白的酶反应,如NADH泛醌氧化还原酶和NADH琥珀氧化还原酶;NO能抑制这二个酶,通过阻止氧化磷酸化而造成神经元受损。NO还能抑制顺乌头酸酶而阻止糖酵解,能竞争性抑制细胞色素氧化酶的氧化而抑制线粒体呼吸。NO还能抑制肌酸激酶的活性,阻止磷酸激酶与ATP间的磷酰基转移,导致ATP的减少。缺氧时,NO通过与核苷酸还原酶含酪氨酸自由基与NA损伤。可见NO本身就能损伤细胞结构和功能。NO发动脱氨基作用造成DNA损伤又活化多聚ADP核酸合酶,该酶活化后修补受损DNA而耗用ATP,最终使细胞能量供应耗竭。而NO抑制细胞凋亡通过cGMP依赖途径、细胞色素C释放抑制、半胱天冬蛋白酶活性降低等来实现。NO体内生物合成的前体是精氨酸,其代谢途径是鸟苷酸循环,主要是通过一氧化氮合酶(NOS)的作用生成。由nNOS(神经元型NOS)产生的NO神经毒性NO的主要来源,而且在脑缺血造成的损伤早期起重要作用。长时间的低温会带来不可避免的组织损伤,NO在其中有重要的作用。动物实验证明低温停循环导致nNOS早期表达,使神经元内NO广泛增多;NO可通过与血红素铁结合或使半胱氨酸残基发生S-亚硝基化而激活胞内可溶性的鸟苷酸环化酶,而可溶性鸟苷酸环化酶作为胞内NO受体的激活可能导致组织内NO的浓集,组织内NO的浓集是影响/干扰组织能量代谢的作用途径。NO带不配对电子,是一种可溶性的自由基气体。它作为反应性很强的物质,可与超氧自由基反应,生成过氧亚硝酸根离子,并进一步生成过氧亚硝酸或降解成羟基自由基及二氧化氮,这些化合物性质活泼,可引起蛋白质、核酸及脂质膜的损伤。过氧亚硝酸根离子(ONOO-)能作用于线粒体Mn-SOD,使之活性受损,造成线粒体无法消除O2,从而引发启动一系列自发的级联反应,而且ONOO-能导致脂质过氧化和硫基的氧化,造成细胞体特别是神经元损伤。
(二)补偿:
生物体维持生命进程进行的一系列生物化学反应需要消耗能量和基底物。骨骼、肌腱、韧带、关节软骨、滑膜及滑膜液这一系列与风湿性骨病相关的肌体组织细胞,同样需要充分而且均衡的养分来维持代谢及机体组织的使命与功能。由于骨骼及关节软骨血管密度相对较低,受损的肌体器官的血管也可能同时受损,这就使得通过多途径补偿肌体组织康复成为风湿性骨病治疗中不可或缺的重要辅助治疗手段。
有关机体细胞对营养物质与风湿性骨病相关的补偿有两个方面的值得特别关注,其一是影响关节软骨、滑膜与滑液功能的重要基质如透明质酸;另一则是维持机体组织阴阳平衡即肌体电化学平衡的物质。
1.透明质酸
两种主要细胞外大分子组成了基质:一是称为黏多糖(GAG)的聚糖链,另一是纤维状蛋白,包括胶原、弹性蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。因为在大部分糖残基上有羧基或硫酸基,所以GAG都是高负电性的,事实上,它们为动物细胞产生最多的负电荷分子。根据糖残基的性质、连接方式以及硫酸基的数量和位置,GAG可分为四类:透明质酸、硫酸软骨素/皮肤素、硫酸肝类素、硫酸角质素。结缔组织中的蛋白聚糖分子形成高度亲水的凝胶状的基质,纤维状蛋白植入其中,多聚糖凝胶抵抗作用在基质上的压力,同时还允许营养物质、代谢分子和激素在血液和组织细胞间快速扩散。胶原纤维增强和帮助组织基质。组成细胞外基质的大分子主要由基质中的细胞局部产生。
透明质酸(HA)是一种但非典型的葡萄糖胺聚糖(GAG),是结缔组织及关节滑液中含量最丰富也最重要的一种生物活性物质。其结构相当简单,是二聚糖的线状多聚物,由葡萄糖醛酸通过β(1-3)键连接N-乙酰-葡萄糖胺。HA分子通过β(1-4)平均连接10000~50000个这样的二聚糖。因为这些二糖带负电荷,所以它们能结合阳离子如Na+和H2O。其聚集蛋白聚糖的中心和HA分子间隔40nm,通过一个同时连接二者的小连接蛋白间接互相作用。聚集蛋白聚糖长度可达4mm以上,分子量超过2×108Da。以这种方式HA在软骨组织细胞外基质中创造了很大的水化空间。这些空间对于像关节软骨这样血管密度较低的组织尤为重要,因为它们能够辅助营养物质和废物穿过胞外空间的扩散。
透明质酸的水溶液为粘弹性流体,主要填充在细胞与胶原纤维空间之中且覆盖在某些表皮组织上。由于其本身带负电荷,其主要生物学功能便是吸附高达自身重量数百倍的水分子,水化的HA分子在细胞间形成水缓冲带,使组织能承受压缩了以保护及润滑细胞,调节细胞在此粘弹性基质上的移动,稳定胶原网状结构及保护它免于受到机械性的破坏。由于HA有很大的水化体积,肿瘤中增加HA的分泌可能破坏细胞外基质的完整性,创造了更大的空间使肿瘤细胞可以迁移,阻断CD44相关的已知胞内信号分子能够抑制这一迁移。
HA的合成是由质膜的HA合成酶催化的。这些酶在质膜的胞浆面组装HA多聚体,再将组装好的HA跨膜运输,送入胞外空间。其生物体内合成要消耗巨大的能量,肌体组织中合成一个中等大小的HA链需要消耗大约50000个ATP当量的能量物质、20000个NAD辅因子、10000个乙酰-CoA基团。因此在大多数细胞中的HA合成受到严格的调控。
调控HA合成的重要方式是改变HA合成酶的表达量。透明质酸合成酶的表达是根据细胞类型特殊性由生长因子来诱导。如成纤维细胞生长因子和白介素-1诱导透明质酸合成酶在成纤维细胞中表达,而糖皮质激素则对这一过程加以抑制。表皮生长因子刺激其在角质化细胞中的表达,但不影响成纤维细胞中的表达。HA的分泌控制独立于HA的合成,因而组织中HA的水平的控制至少可以通过上述两种途径来实现。
2.生物电化学平衡
贯穿在传统中医的施治方针是人体的阴阳平衡。质言之,病人机体组织是否阴阳平衡是每个临床医生施治处方前,必须通过对患者望、闻、问、切等诊治手段来加以研判。现代医学和细胞分子生物电化学的研究成果,让我们可以对机体内部阴阳平衡理论给出全新的诠释。
人体在代谢过程中会不断产生酸和相对较少的碱。氢离子具有较强的活性,它能和带负电荷的蛋白质结合,并且在高浓度时可以改变其所带的电荷总量以及构型和功能。人体存在着一种精细的调节机制,通过这种机制可以使血液中H+的浓度维持在一个较窄的范围内,通常为pH介于7.37-7.43之间,其理想值为7.4,从而维持细胞的功能。当这种平衡机制发生故障时,临床上会出现严重的后果。酸碱平衡和水、电解质平衡密切相关。其中一个平衡被打破即会影响到另一个平衡。
体内酸性物质大多来自碳水化合物和脂肪代谢,人体每天约产生15000-20000mmol二氧化碳。CO2本身不是酸性物质,但在血液中与水结合生成碳酸(H2CO3),并在碳酸酐酶作用下分解成H+和HCO3 -。H+在血液中与血红蛋白结合,在肺泡中血红蛋白氧化时释出;上述反应逆向进行时生成H2O与CO2,CO2则通过肺部在呼吸过程中排出体外。而另有少量有机酸来自糖和脂肪酸的不完全氧化所生成的乳酸和酮酸、含硫氨基酸代谢生成的硫酸、带正电荷氨基酸代谢物、以及饮食中磷酸盐的水解产物。这些“非挥发性”和“代谢性”酸性物质无法通过呼吸排出,因而必须被中和或者被直接排出体外。
体内碱性物质大部分来自带负电荷的氨基酸如谷氨酸和天门冬氨酸、代谢产物以及带负电荷的有机物如乳酸和柠檬酸氧化分解所产生的HCO3 -。体内酸碱平衡的维系通常依赖于化学缓冲作用以及肺和肾脏的排泄作用。肺调节是指通过改变潮气流量和呼吸频率可以精细调节CO2的浓度。一般说来,pH值的降低可以刺激动脉化学感受器,使潮气流量增大或呼吸频率加快,CO2被呼出,致使血液pH值升高。但呼吸调节的有效性仅为50%~70%,时间需持续数分钟至数小时,故此肺调节不能使pH值完全恢复正常。肾脏调节pH值主要有两种机制,一方面是吸收HCO3 -,另一方面分泌H+。在正常情况下HCO3 -的重吸收和H-的排出是等量的,机体所带正负电荷是平衡的。动脉血的pH值是酸分泌与排泄的主要决定因素,但会受到K+、Cl-和醛固酮水平的影响。细胞内K+浓度与H+的分泌呈负相关,K+浓度下降可以引起H+分泌增多,导致碱中毒。
与肺和肾脏调节作用相对滞后迟缓相比较,经由化学缓冲作用的机体的酸碱失衡可予以快速调节,这种调节既可以发生于细胞内也可以发生在细胞外;另外,骨组织对于酸碱度的调节也有重要的缓冲作用。缓冲系统是与弱酸结合的碱基,通过接受和释放H+,将游离H+浓度的变化控制在最小范围内,从而维持酸碱平衡。最重要的生理缓冲系统是细胞外液的HCO3 -/CO2 -缓冲对。H+浓度的增高可以使碳酸的水合或水解反应呈反向变化。此外,带3蛋白(band 3 protein)是存在于红细胞膜上的一种内在性跨膜蛋白,参与多种物质和跨膜信息传递和其他细胞功能如细胞生长、分化、相互间识别等的调节。它在疏水性跨膜域的生理功能是介导Cl-/HCO3 -的跨膜交换,从而参与O2与CO2的运输,并在肺CO2排出过程中发挥重要作用,使得机体得以维持其酸-碱与阴-阳的动态平衡。
长期缓慢的代偿失衡的酸碱紊乱可以引发心血管、呼吸、神经系统以及代谢方面的一系列表现。代谢性酸中毒主要由HCO3 -减少引发,严重的酸血症可使心脏收缩功能下降、小动脉扩张、静脉收缩、血容量集中于中心循环、肺血管阻力增加、心排出量和血压及肝肾血流量下降、易发生心律失常并对儿茶酚胺反应性下降;而在代谢方面,最显著的表现是导致胰岛素抵抗、无氧糖酵解受抑制、ATP合成下降、高血钾症、蛋白降解以及与风湿性骨病相关的骨骼矿物质流失而导致骨质疏松症;神经方面的症状则是代谢和细胞容量调节受抑制、反应迟钝和昏迷;呼吸方面的问题可能是呼吸肌疲劳;其他的体征则有恶心、呕吐、嗜睡和呼吸深快等。代谢性碱中毒主要由HCO3 -升高引起,严重的碱血症可使小动脉收缩、冠脉血流下降及易发生心绞痛和心律失常;代谢方面的表现是无氧糖酵解受刺激、有机酸生成、氧合血红蛋白的离解下降、游离钙下降、低血钾症、低镁血症和低磷血症等方面;神经系统方面则表现为抽搐、痉挛发作、萎靡、谵妄或昏迷;呼吸方面则表现为高碳酸血症和低氧血症。
3.生命必须元素
地球上存在90多种天然元素。根据目前掌握的情况,科学家们认为生命必需元素引共有28种。在28种生命必需元素中,按体内含量的高低分为常量元素和微量元素。常量元素指含量占生物体总质量0.01%以上的元素。如磷、硫、氯、钾、钠、钙,这些元素在人体中含量在0.03%~62.5%之间,11种常量元素共占人体总质量的99.95%。其中钠、钾和氯离子的主要功能是调节体液的渗透压,电解质的平衡和酸碱平衡,通过钠-钾泵,将钾离子、葡萄糖和氨基酸输入细胞内部,维持核糖体的最大活性,以便有效地合成蛋白质。钾离子也是稳定细胞内酶结构的重要辅因子。同时,钠离子、钾离子还参与神经信息的传递。镁离子参与体内糖代谢及呼吸酶的活性,是糖代谢和呼吸不可缺少的辅因子,与乙酰辅酶A的形成有关,还与脂肪酸的代谢有关。参与蛋白质合成时起催化作用。与钾离子、钙离子、钠离子协同作用共同维持肌肉神经系统的兴奋性,维持心肌的正常结构和功能。
在考量某些微量元素对免疫应答和炎性疾病的作用之前,首先应对它们的代谢和加工的相关领域进行研判。铜、锌、铁与肠粘膜内的金属蛋白酶结合,由于这些不同的金属离子竞争结合同一蛋白,某些元素的高饮食水平与其他元素的相对缺乏之间存在着相互联系。循环中细胞因子IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子增多,会诱导肝脏和肠道合成金属蛋白酶增加,进而促进微量的摄取。金属蛋白酶增加可使肝脏和肠道对这些元素的积累增多,而外周组织则难以摄取。故而炎性疾病患者的饮食中可能铁、锌含量充足,但在代谢的重要部位含量不足;铁与细胞因子诱导的铁蛋白在巨噬细胞和肝脏中结合,锌与多余的金属蛋白酶在肝脏和肠道中结合。从目的论的角度来考察,由于铁是细菌复制所必须的、锌有天然抗炎作用,细胞因子诱导铁、锌浓度降低可能提高提高宿主对感染及寄生虫的防御能力。
微量元素指占生物体总质量低于60ppm的元素,如铁、锌、铜、锰等。这些微量元素占人体总质量的0.05%左右。这些微量元素在体内含量虽少,但在生命活动过程中的作用十分重要。
发明内容
风湿类风湿关键炎是一种多发性疾病。据报道,全国患有各类风湿类风湿关键炎及其伴随病症的患者不少于4000万人,而与之相关的肌肉骨骼疾病的更是影响到多达20%作左右的成年人。而风湿类风湿关节炎作为一种慢性疾病,目前尚无根治办法。近二十年来,西方医学界对于风湿类风湿关节炎的治疗研究较为深入,但结果却发现,多数风湿病患者通常无明显诱因可查。对其发病机制与应对措施曾经做过多种尝试,如小分子炎症介质(花生四烯酸代谢产物)、细胞因子、生长因子、趋化因子、粘附分子、基质金属蛋白酶等物质的作用被一一加以深入研究。这些产物吸引并活化来自外周血液细胞,触发滑膜细胞的增殖和活化。病变随后表现出类似局部肿瘤的生物学行为,侵袭并损坏关节软骨、软骨下骨、肌腱和韧带。这些新发现发病机制,使人们意识到在风湿病程相当早的时期就出现了骨节软骨非可逆性丢失。研究人员还发现发现,如果要避免关节受损,就应该及时进行抑制滑膜增生的治疗。可惜的是,迄今尚未发现其疾病的真实起因并能彻底根治的方法及其药物。
据唐代医圣孙思邈《备急千金要方》记载,风湿类风湿关键炎类疾患,古代士人少有得者。自晋代永嘉南渡,故衣缨士人多有患之者。孙思邈认为,风湿病皆由外感风毒所致:“夫人有五脏,心肺二脏,经络所起在手十指;肝肾与脾三脏,经络所起在足十趾。夫风毒之气,皆起于地。地之寒暑风湿皆作蒸气,足常履之,所以风毒之中人也必先中脚;久而不瘥,遍及四肢腹背头项也;微时不觉,痼滞乃知。”孙思邈在述及前人论及风毒脚弱症的病因时还说:“凡四时之中,皆不得久立、久坐湿冷之地;亦不得因酒醉汗出,脱衣靴袜当风取凉,皆成脚气。若暑月久坐、久立湿地者,则湿热之气蒸人经络,病发必热,四肢酸痛烦闷。若寒月久坐、久立湿冷地者,则冷湿之气上入经络,病发则四体酷冷转筋。若当风取凉得之者,病发则皮肉顽痹,诸处发动,渐渐向头。凡常之日,忽然暴热,人皆不能忍得者,当于此时必不得顿取于寒以快意也,卒有暴寒复不得受之,皆生病也。世有勤功力学之士,一心注意于事,久坐行立于湿地,不时动转,冷风来击,入于经络,不觉成病也。”
孙思邈认为,风湿之疾,初起时患者多不加重视,且其病症往往始发于他处:“夫有脚未觉异,而头项臂膊已有所苦,有诸处皆悉未知,而心腹五内已有所困。……其候难知,当须细意察之,不尔必失其机要。一朝病成,难可已理,妇人亦尔。又有妇人产后,春夏取凉,多中此毒,宜深慎之。”
风湿类风湿作为一种起因不明的慢性疾病,目前国内外尚无根治的办法,通常西医所采用并广为接受与施行的治疗方法中,以定位定期注射透明质酸钠溶液的方法所得到的消炎去疼等方面的疗效相对较好。但随之而来的问题是,手术操作有一定的技术难度,费用昂贵。而且据文献报道,患者一般在接受治疗半年到一年后便因无法根治及达不到预期效果放弃继续治疗。
中医的治疗方法多是沿用古代医家的方与术,多从活血化瘀、祛湿通痹着手。至于风毒患者之中医辨症治疗具体用药原则,孙思邈主张“热者治以冷药,冷者疗以热药,以意消息之。脾受阳毒即热顽,肾受阴湿即寒痹。……皆不得大补,亦不可大泻。”根据孙思邈的这一治疗经验及寒热相济、补泻兼施的辨证施治方法,结合孙氏在其《备急千金要方》卷七中给出的一些治疗验方给予我们的启示,本发明确定了如下纯天然植物制剂与简易恒温辅助治疗仪相结合的施治方案与组方制剂原则:1.利用纯天然植物制剂来双向调节患者的肌体免疫功能;2.活血化瘀、祛风驱寒与消炎化湿;3.促进病患肌体组织如关节软骨、滑膜的代谢与更;4.调节疾患部位如膝盖、腰椎、脚踝、肘、腕及肩胛的体温,促进其关节滑液中透明质酸的分泌与代谢;5.通过调整患者膳食结构来改善其营养结构,补偿因疾患肌体所缺损的物质。
这一治疗方案的目的在于:①控制关节及其它组织的炎症,缓解症状;②保持关节功能和防止畸形;③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。
传统中医认为,风湿性疾病是由于风邪入侵导致机体经络不通。其基本治疗方案首先要祛风通络。要疏通经络,那么,治风先治血,血行风自灭。传统的治疗风湿病的诸多药物中含有多种植物蛋白、红花醌苷、三七总皂甙、当归丁基苯酞等活血化瘀生物分子活性肽或酶激活成分,能迅速准确地激活体内不具有活性的酶原,有效清除血管垃圾,降低血管中的血黏度,扩张毛细血管、溶解血栓、改善体内微循环、调节组织修复和再生,祛除风湿病体内的风寒毒素,使血管、经络畅通无阻。
传统中医的药物治疗的关键要素是活血化瘀与祛风止痛。简言之,即是通过生物活性物质来促使血管扩张、毛细管的生长并溶解掉沉积与血管壁的类固醇类物质或非正常的结缔组织,并通过补充造血所需的血液营养物质如溶氧性铁元素,及促进体内各种酶合反应所需的金属或非金属激活剂如锰、锌、铜、钙、铁、硒、磷等元素,使得肌体正常运作所需的物质都得到均衡而充足的供给。
为了缓解风湿性疾患带给患者的折磨与痛苦,研究人员曾经多方查找资料,试图找到一种相对安全而又效果显著的廉价治疗或根治方法及其药物。所设计的风湿性关节炎“代谢-补偿”疗法填补了国内外对风湿性疾患的治疗方法上的空白,因其独特的治疗理念与方法,既是一项具有现实意义的理论创新,有是一项利国利民的治疗技术上的革命,对于我国目前一些边远地区的风湿病患者存在缺医少药的现状而言,该项目有着广宽的应用前景与市场推广价值。
原理与作用机制
风湿在现代西方医学上是指关节及其周围软组织原因不明的慢性持续性疼痛。风湿性疾病则指一大类病因各不相同但共同点为累及关节及周围软组织,包括肌腱、韧带、滑囊、筋膜的疾病。风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症,可反复发作并最终累及心脏。临床上一般以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征,属变态反应性疾病,是一种发病机制及病理目前尚未完全明确的多发性疾病。研究发现,该病症与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经和精神状态等因素密切相关。
RA是一种自身免疫性疾病已获得普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高敏感度。当这些因素侵袭机体时会导致HLA的抗原决定簇的改变,使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性,当外界刺激因子被巨噬细胞识别时,便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放,因而产生免疫反应。细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子的结果,导致免疫复合物形成,并沉积在滑膜组织上,同时激活补体,产生多种过敏毒素C3a和C5a趋化因子。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a和白三烯B4,能刺激和形成核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位,能吞噬免疫复合物及释放溶酶体,包括中性蛋白酶和胶原酶,破坏胶原弹力纤维,使滑膜表面及关节软骨受损。
生物细胞的分裂、增殖和异变都与和构成机体组织生物合成的基底物和酶活性等要素存在关联。对于风湿性关节疾病的治疗和康复,故应从细胞的分子生物学、神经生物学与传统中医中药的成果与经验中吸取养分。在中医和中药的配伍中,古代的术士和医生们曾用一些有毒物质汞、砷及硫磺等矿物质来治疗疾患。而现代药理学、生物化学的验证亦已证明了这些剧毒物质进入生物体内后,由于其能与特定的病毒蛋白进行竞争性结合,使得一些病毒或病菌细胞因为其蛋白质失活而凋亡/死亡,从而收到治愈疾患的效果。这类中医中药的处方原理及治疗经验无疑也值得我们加以借鉴。
中医认为炎症的起因多是体内的湿气,即由于细胞内外液中的含水量失衡所致。而细胞体含水量虽由多种因素造成,诸如供向组织的血液中的含氧量、凋亡细胞残骸清除与否、蛋白质分解所产生的水和二氧化碳等物质的排出,都是值得加以考量的方面和问题,但于关节软骨、滑膜、肌腱、韧带及其周围肌肉组织而言,透明质酸酶的活性与之密切相关。研究显示,透明质酸的合成和降解均受透明质酸酶的影响和调控,而透明质酸酶是一种对温度敏感的蛋白酶。当关节滑膜等部位的温度高于38℃或低于36℃时,滑膜液中透明质酸的合成和降解速度以及透明质酸酶的活性都会趋于缓滞甚或停止。而透明质酸的带负电荷的分子特性及其独特的分子空间结构,使得其中所黏附的大量的水分子不能随着透明质酸的降解/凋亡而被排出,与滑膜液中的其他凋亡物质形成一种或多种生物体内的有害物质,影响着机体的正常功能。
先从如下几个方面来分别加以阐述。
(一)疼痛
关节炎的主要症状——疼痛、疲劳、残疾和抑郁——这些方面都相互关联交织,其复杂的形式很难区分。与风湿类风湿关节病相关的疼痛涉及机体的多个部位。在治疗过程中进行的患者教育的关键是打破这些形式,通过有效的自我管理行为减轻这些症状,如锻炼、疲劳处理、使用辅助工具和认知应对。
疼痛是一种复杂的现象。IASP将其定义为“对确实存在或潜在的组织损伤的一种不愉快的感觉或情绪体验。疼痛是一种主观感受,不一定有组织损伤。”疼痛应该被概念化为一种经历,它合并了疼痛自身引起的感受,以及个性和环境的影响。有害刺激、无害刺激,或者某些情况下无明显诱因都可能出现疼痛。临床上首先要区分急性和慢性疼痛,因为诊断不同,疾病的诊断评价、治疗以及以后的预后都不同。有关疼痛产生、传递和调节的神经生物学研究进展,已经能够对疼痛的病理生理和发病机制为基础的治疗做出更精确的定义。
急性疼痛是有害刺激所引起的短暂感受,这种刺激是由可识别的组织损伤、疾病过程或肌肉及内脏功能失调引起,也是机体对潜在伤害的一种正常的生理反射。急性疼痛通过肌肉反射、信号传递及血管、内脏、内分泌组织的自主反应,使组织免受已有的或潜在的伤害。认知解释和情绪反应之间复杂的相互作用形成了对疼痛的这一系列反应,它们都受到个体生理状态、既往经历、精神状态、社会环境和个体期望的影响。疼痛的来源是可以确认的,也是局限的。疼痛的强度通常和组织的损伤程度成正比,也随着疾病的缓解而消退。急性疼痛与自主神经系统反应有关,会出现心动过速、血压升高、焦虑、撤退的刻板行为、肌僵直、痛苦表情或上述各种反应的综合。相反,持续的慢性疼痛患者就没有自主神经的过度反应,但有不同程度的生理功能紊乱、焦虑、抑郁、社会孤立感和个性改变,生活质量也随之下降。
RA患者和OA患者所忍受的疼痛通常都是超过3个月以上的亚急性或慢性疼痛,包括关节和关节盘退行性病变、骨质疏松症、慢性痛风或强直性脊柱炎。慢性神经性疼痛是脊髓、脑干、丘脑或大脑皮质病变引起的神经中枢性疼痛,而神经病性疼痛指初级传入神经纤维受损引起的疼痛。肌肉骨骼疾病相关性慢性疼痛,是慢性持续疼痛伴随间隙急性疼痛加剧的过程。如果已出现神经病变,这种疼痛通常与传入性疼痛、痛觉过敏或触痛和异常性疼痛有关。痛觉过敏和异常性疼痛是外周伤害感受器激活的表现,也是脊髓或大脑中诱导适应性的中枢机制。
疼痛综合征可分为这样几种基本机制:伤害性疼痛,神经病性疼痛和心因性疼痛。躯体性或伤害性疼痛是由组织的疼痛感受器和周围或者中枢神经系统受到刺激后产生的。痛觉信号通过多条神经通路到达大脑。前脑和脑干中高级中枢神经细胞也向痛觉传入的起始处反馈信息。中枢神经系统受损后,激活中枢神经元通路,可不累及周围伤害感受器而产生疼痛(即“中枢性疼痛”)。有害刺激引起的持续的周围神经元损伤可改变传入神经元的表现型,从而在脊髓和大脑中产生新的基因表达。因此,慢性疼痛状态能在大脑和脊髓产生独特的神经化学性标记。
腰背疼痛的病理生理学机制改变至今仍不明确。P物质是已知的感受疼痛的重要生物化学介质之一,存在于后纵韧带的神经末梢,并被推测参与了背痛综合征的初级痛觉传导。一项关于腰背疼痛的病理生理学回顾性研究得出结论说:“在椎间盘退化和膨出的过程中,某些化学事件对产生下背疼痛和坐骨神经是必须的。”更多的研究表明,来自周围组织尤其是椎间盘附近的化学性物质的刺激和机械性畸形共同导致了疼痛的发生。下列化学介质可能一同参与了疼痛的发生和维持。神经源性的化学介质有P物质、生长激素抑制素、缩胆囊素、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、胃泌素释放肽、强啡肽、脑啡肽、促生长激素神经肽B4;非神经源性的化学介质则有缓激肽、复合胺、组胺、乙酰胆碱、前列腺素E1(可被NSAIDs阻断)、前列腺素E2、白三烯、diHETE等。叔胺阻滞剂摄取去甲肾上腺素和5-羟色胺,而仲胺阻滞剂则只摄取去甲肾上腺素。另有大量证据表明,TCA可减轻神经性疼痛,但TCAs有一些不良反应,如镇静作用、体重增加、直立性低血压和抗胆碱能性症状如口干、尿潴留和便秘。而5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)则几乎无抗胆碱能作用,毒副作用也较TCAs小,且能用于糖尿病性神经性疼痛。
膝痛是另一项严重困扰和折磨患者的关节疾病。正常情况下,髌前囊覆盖髌骨和部分髌腱。随着重创(如打击)或反复微创伤(如反复跪地),滑囊会出现炎症,充满液体,体积和面积增大。如果未经治疗,可能会产生瘢痕组织的束带和游离体。髌前囊炎患者表现为屈曲或直接按压迫时疼痛,及行走或奔跑时疼痛。在体格检查中,软组织肿大——有时有皮温增高、压痛和红斑——可见于髌骨前侧。髌腱也容易发生肌腱炎、退行性病变和大片的撕裂。髌腱是附着与髌骨的位点,易遭受较大的张力负荷,特别是高碰撞的活动如跳跃或奔跑。
前膝疼痛的常见来源是髌股关节炎。此病通常被描述为软骨软化,既无特异性,也不能表达机械力学在发病过程中及对患者的重要性。髌股的生物力学特异性很高,任何时候,髌股通过其1/4表面吸收负荷,具体部位根据膝关节屈曲角度而改变。股骨沟也是一样。当膝关节完全伸展时,髌骨位于髌上脂肪的股骨关节面之上。髌股的负荷随屈曲增加而增加。于是,症状能由涉及屈曲的日常活动也引起,涉及膝关节伸展的运动在接近完全伸展时所强加负荷最大,所以在这一点可引起疼痛。
痛风是较为常见的发生在人类的一组异质性疾病,包括:①血清尿酸盐浓度增高(高尿酸血症);②急性关节炎反复发作,关节液白细胞内可发现单水尿酸钠结晶体;③主要聚集在关节内及周围的单水尿酸钠结晶(痛风石),有时可导致关节畸形及残疾;④肾脏病变,累及肾小球、肾小管、间质和血管;⑤尿酸性泌尿系结石。
自古以来,痛风就被认识到是一种家族性疾病。调查发现,血清尿酸盐浓度多由基因性状调控。同时,痛风还与肥胖和饮食过量有关。据报道,75%~80%的痛风患者有高甘油三酯血症。80%以上的高甘油三酯血症患者有高尿酸血症。痛风患者甘油三酯与脂蛋白升高的病因与饮食及甘油三酯清除缺陷有关。饮酒过量的痛风患者平均甘油三酯水平明显高于同体重对照组和不饮酒的痛风患者。在原发性痛风患者中10%~25%患有肾结石,远高于一般人群。某些特定痛风患者发生结石的可能性,随血清尿酸盐浓度增高和尿尿酸的排泄增加而增大。
尿酸是由六元的嘧啶环与五元的咪唑环融合形成的嘌吟碱。嘌吟核苷有一个嘌吟碱与一个戊糖结合形成,由戊糖的一个碳原子与嘌吟碱的9位氮原子形成N-糖基键相连。有两类核苷:核糖核苷,其成分为D-核糖;脱氧核糖核苷,其成分为2-脱氧-D-核糖。嘌吟核苷酸和脱氧核苷酸含有脱氧核苷的核苷和磷酸基团,以及戊糖的5位碳原子形成的酯腱。核苷和脱氧核苷以5’-单磷酸盐、5’-二磷酸盐和5’-三磷酸盐三种形式存在。这些化合物可作为RNA和DNA的构建模块,作为环核苷酸腺苷-3’、5’-环磷酸盐、鸟苷-3’及5’-环磷酸盐生物体内合成的前体。
黄嘌吟氧化酶是含铁和钼的黄素蛋白,能氧化很多嘌吟和蝶啶。此酶具有一种脱氢酶活性的可溶形式,在肝和小肠黏膜中发现有较高的活性,且可决定尿酸作为人类嘌吟代谢的终产物。此酶将次黄嘌吟转化为黄嘌吟,并且黄嘌吟转化为尿酸。嘌吟可以在细胞内从头合成。其生物合成的起始步骤和限速步骤,是将磷酸核糖焦磷酸(PRPP)转化成5’-磷酸核糖胺。这一步骤由酰胺基磷酸核糖转移酶催化,由核苷单磷酸盐和PRPP的浓度调节。一磷酸腺苷(AMP)和一磷酸鸟苷(GMP)是此酶的反馈抑制物。正常情况下,PRPP的消耗会降低嘌吟从头合成的速度,PRPP的增加会使从头合成速度加快。
继发性高尿酸血症中尿酸生成过多还有一个重要原因是ATP降解成尿酸增加。研究显示这与饮酒过量、心肌梗死、急性烟雾吸入、呼吸衰竭、癫痫持续状态和剧烈运动等情况有关。剧烈运动和癫痫持续导致血清尿酸盐增加。肌源性高尿酸血症也见于三种GSD病人在基础状态下或活动后的肌肉受累,即脱支酶缺乏(GSDIII型)、肌磷酸化酶缺乏(GSDV型)和肌肉磷酸果糖激酶缺乏(GSDVII型)。ATP的降解产物形成过多也可见于肉碱棕榈酰转移酶缺乏、肌腺苷酸脱氨酶缺乏和中链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏。
急性痛风性关节炎多发现体内有尿酸结晶盐存在。在炎症反应的高峰段,关节液的结晶主要在细胞内。炎症消退后,细胞外结晶增加。关节液内的尿酸盐结晶也可表现为罕见的球型。在急性痛风首次发作后两天,滑膜中尿酸盐结晶和微小的痛风石出现,提示急性痛风是发生在之前已有尿酸盐沉积和轻度慢性炎症的基础上。滑膜结晶常位于靠近关节腔的表层。因此,结晶可能从滑膜中“脱落”进入关节液中,被多形核细胞或滑膜细胞吞噬,可引起痛风发作。
尿酸盐晶体的致炎性随晶体表面性状而变化,也与它们诱导血浆蛋白生成、中性粒细胞、巨噬细胞、滑膜衬里细胞、软骨细胞和内皮细胞释放趋化因子、炎症介质的能力有关。晶体表面性状有着重要的作用,包括表面结合蛋白的物理性质。表面由IgG包被的晶体具有最强的致炎性。痛风石内晶体中可电离的铁浓度很高,如果添加铁的螯合剂去铁胺即可减少它们的致炎性。炎症反应的温度升高能增加尿酸的溶解度,从而减少新晶体形成,并有助于已有晶体的溶解。另外,增加疾患部位血流量有助于从关节处运送尿酸盐,减轻局部形成过饱和状态的趋势。已被吞噬的晶体可被白细胞髓过氧化物酶破坏,从而减少了能诱发炎症反应的细胞破裂所释放的晶体的量。促肾上腺皮质激素作为急性发作警报反应的一部分而被释放,可以抑制炎症过程。急性发作期,晶体与白细胞间相互作用产生超氧阴离子可改变晶体特性和与晶体结合蛋白。
伤害感受是对创伤或组织损伤的信号传递的感知过程。伤害感受器是指痛觉敏感性神经元或初级传入神经元,其细胞位于靠近脊髓的背根神经节内。有害刺激将要或已经引起组织损伤时,周围传入神经将刺激信号转换成电位,传递至脊髓后角。周围神经纤维可分辨有害或无害刺激,因为它们对刺激有较高阈值,而且可以将刺激的强度转换成冲动放电的频率。一般说来,最小的C纤维传递有害冲动的速度最慢,而最大的A-δ纤维传递的速度则最快。高热刺激会在受伤后0.05秒感觉到首次疼痛,2秒后可有第二次疼痛。一些C纤维阈值较高,可以非选择性地对强烈有害的机械性、热力性或化学性刺激做出反应。有意识的疼痛体验有局限化成分,患者可描述疼痛的部位、强度、有害刺激的性质,也有警报和情感的成分在内,可以提醒患者避免潜在的机体损伤,从而改变行为。疼痛的无意识成分为脊髓运动反射,可引起机体的一种保护性退避反射。
伤害感受器广泛存在于皮肤,肌肉,关节和内脏。对人周围神经的显微神经X线照相术和微刺激显示,痛觉的性质取决于受伤害感受器支配的组织所受到的刺激以及刺激的频率。皮肤的伤害感受器分为两种,以2.5~3.5m/s的速度传导的冲动的A-δ纤维,或者以0.5~2m/s的速度传导冲动的C纤维。部分C纤维表达P2X3嘌吟受体,IB4-植物凝血素结合位点和神经胶质细胞源性神经生长因子(GDNF),终止于胶状质的深处。其他C纤维可合成P物质和GDNF,表达神经生长因子受体TrKA。所有的C纤维均表达辣椒素受体1(VR1),该受体能将有害化学刺激及热刺激进行转换。肌肉的传入神经纤维被称为III组或IV传入纤维,与A-δ纤维及C纤维相似。机械性感受器和多形性伤害感受器含有神经递质谷氨酸。多形感受器也含有神经肽SP、CGRP和神经激肽A,能被K+、H+、PGE2、缓激肽、5-羟色胺和三磷酸腺苷(ATP)激活。嘌吟能性激动剂ATP能通过增加钠离子通透性引起短暂性疼痛。
大多数伤害感受器在正常情况下处于无应答和无反应状态,但炎症介质能通过引起感受器自发放电,降低对外周刺激的活化阈值而使之激活。这种激活可导致原发性痛觉过敏,对有害刺激的痛感增加以及痛觉阈降低——触摸可引起压痛,在正常情况下不令人感觉痛苦的机械性刺激,也会导致疼痛。
炎症和神经损伤引起的末梢伤害感受器的激活时,引起伴有痛觉过敏和痛觉异常的慢性疼痛的必备条件。轴突外膜受体能改变末梢伤害感受器的活性,增加细胞内钙的数量,并激活细胞内的蛋白激酶C和酪氨酸激酶,使感觉神经元特异性(SNS)钠通道和VRI受体磷酸化。初级传入伤害感受器内有阿片受体、GABA受体、缓激肽受体、组胺受体、5-羟色胺受体和VRI受体。组织损伤和炎症引起神经因子的改变。另外,关节传入纤维中有兴奋性氨基酸谷氨酸盐受体。受损组织释放的化学物质如钾离子和炎症介质如前列腺素、5-羟色胺、缓激肽、组胺及拟交感胺、NA和DA,都能激活伤害感受器。
伤害感受神经元自身释放的引起伤害感受的化学刺激物,如SP和CGRP,通过与炎症细胞和邻近血管的相互作用强化局部炎症反应。神经源性炎症导致的血管扩张和水肿是由血管周围C传入神经纤维所释放的血管活性肽CGRP、SP及神经肽A所介导。组织损伤引起局部释放K+,前列腺素和缓激肽,从而激活感觉传入神经纤维。末梢感觉冲动引起SP释放,促使肥大细胞释放组胺,同时血小板释放5-羟色胺,从而激活邻近的伤害感受器。向小鼠爪子注射肿瘤坏死因子-a(INF-a),白细胞介素-β(IL-β)和IL-8,便能直接激活其机械性伤害感受器。这一过程能被阿替洛尔和吲哚美辛阻断,这就更加支持痛觉过敏中出现烷类物质和交感神经胺是由炎症产生的理论假设。基因上调、辣椒素受体1表达增多、损伤、炎性介质、神经生长因子引起的感觉神经特异性钠通道的表达增多,都会降低有害刺激的阈值,从而导致痛觉过敏。轴突膜上的大量的钠通道产生过敏性病灶和异位放电。这些钠通道可以被利多卡因、美西律和抗惊厥药所阻断。阿片类物质作用于背根神经节和脊髓初级传入神经元的中枢末端受体,也能作用于周围神经纤维(疼痛感受器)及其末端上的受体,增加钾的流量,减少钙的流量,从而减少神经元的放电及SP和其他介质的释放。
周围神经损伤时会产生一种不同的神经化学信号,引起神经性疼痛。A-δ纤维及C纤维一般表达SP和CGRP;但神经损伤后这种表达下调。正常情况下,特殊微粒结构和游离神经末梢通过大的有髓A-β传入神经纤维将机械性刺激进行转换,从而能感知无痛性感觉。受损的A-β纤维开始表达SP和CGRP;因此低阈刺激就可引起SP释放到脊髓后角,并引起SP的过度兴奋。受损神经末梢新生的肉芽使感觉传入系统再次“连通”,此时,无害刺激也被误认为有害而传入(异常性疼痛)。受损神经中的Schwann细胞产生大量的mRNA,从而为再生合成神经生长因子及其受体。受损的轴突也表达肾上腺素受体,与循环中的肾上腺素和去甲肾上腺素产生反应,进而放电。神经营养因子能引起异常再生,如交感节后轴突向后跟神经节内向生长,或大的有髓传入纤维向板层II内向生长,在后角的痛觉处理回路中形成异常连接,这可能导致异常性疼痛。
初级传入神经元在脊髓后角与第二级神经元形成突触。初级传入神经元的中枢末端含有兴奋性氨基酸类递质如谷氨酸和天门冬氨酸、神经肽如抗氟化物酸性磷酸酶[FRAP]、SP、血管活性肠肽[VIP]、生长抑制素[SOM]、胆囊收缩素[CCK]、胃泌素肽[GRP]、血管紧张素II、CGRP、亮啡肽以及强啡肽等,以及能调节递质释放的胆囊收缩素、阿片类物质和GABA-B的受体。二级神经元表达NMDA、AMPA受体和代谢型受体,后者能与谷氨酸、神经激肽和GABA-A(一种配体门控氯离子通道)结合,及氨基乙酸的结合位点,能降低对刺激的反应。有害刺激引起后角神经元表达c-fos。脊髓后角的中间神经元网状结构具有兴奋性和抑制性双重特点,这些神经元或是疼痛特异性神经元,亦或是广动力范围(WDR)神经元,它可对有害或无害刺激产生反应。痛觉神经元与兴奋性中间神经元形成突触连接,可刺激屈肌运动神经元产生脊椎逃避反射,它们还能刺激痛觉投射纤维向大脑的高级中枢传递信号。中间神经元在前联合交叉,沿对侧的脊髓丘脑束上行至丘脑,与第三级神经元形成突触连接并向丘脑传递痛觉信号,第三级神经元再投射到大脑皮层的躯体感觉区和扣带回,从而对组织损伤的类型及部位产生知觉。另有一条投射到丘脑的臂旁核、杏仁核及髓板内核的传递疼痛情感和动机的通路如神经激肽1[NK1]-阴性脊神经元。能抑制痛觉投射神经元的中间神经元,可被感觉传入纤维及下行性镇痛纤维激活。脊髓中的这些兴奋性及抑制性传导途径之间的平衡称为痛觉的门控学说,即关于“弥散性有害刺激抑制性抑制”的理论,或许可解释针灸和经皮神经刺激的止痛原理。
周围神经性关节炎的进展或外周神经损伤可引起神经递质含量的变化,进而激活第二信使系统如蛋白激酶C,后者可通过提高对刺激的敏感性引起中枢性致敏作用。中枢性致敏作用可使机体对继发性痛觉过敏部位的触觉刺激产生应答性。这种兴奋性升级现象,是由于持续性高频冲动的传递及C纤维的中枢末端释放兴奋性递质谷氨酸,引起脊髓后角的WDR神经元的敏感性增强所致。WDR神经元对有害和无害刺激均有反应。脊髓内的超兴奋性取决于传入神经元和中间神经元所释放的兴奋性氨基酸,如谷氨酸和神经肽。谷氨酸能活化多种受体,包括NMDA受体、非NMDA受体以及亲代谢性谷氨酸受体。谷氨酸作用于突触后的AMPA受体,产生快兴奋性突触后电位(EPSPs)。而强烈有害的刺激可使SP和谷氨酸同时释放,引起持续性慢性EPSPs、去极化、短暂的累积效应,及消除镁离子对NMDA钙通道的拮抗作用。钙离子的增多能活化蛋白激酶C,使NMDA受体磷酸化,进一步增强后角神经元的兴奋性。与周围神经性关节炎或组织损伤相比较,神经损伤对SP、生长抑素及CGRP均有下调作用。
痛觉信号传递至大脑之后,通过皮层、边缘系统、丘脑和下丘脑的抑制性下行镇痛系统启动痛觉调节。下行通路投射到PAG区域、脑桥和前腹侧髓质的中缝大核(NRM)以及脊髓后角,后者能阻断痛觉的传递。刺激PAG脑膜产生的痛觉缺失可由内源性阿片类物质所介导,但不影响到触觉、本体感觉或温度觉。通过内源性脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽,或者通过外源性鸦片剂结合阿片受体,活化从PAG到脊髓的下行性镇痛束。5-羟色胺和肾上腺素可能都是中脑疼痛调节系统的神经递质,在下行性内源性镇痛机制中的这些单胺的活化也许能解释三环类抗抑郁药潜在的镇痛作用。刺激PAG能抑制脊髓后角神经元和STT细胞。双侧投射从蓝斑下行至脊髓后角中受神经支配的板层I、II和V。脊髓中的5-羟色胺主要来源于脑干中缝核神经元。网状结构神经元能被有害刺激活化,产生厌恶行为。
关节及其周围结构具有与皮肤类似的伤害感受器。C型多形性伤害感受器分布于关节囊。关节内及关节周围韧带分布有A-δ纤维的游离神经末梢。在滑膜内,SP-阳性和CGRP-阳性神经纤维分布在血管旁或在内膜层形成网状游离末梢。交感神经纤维只分布于血管。关节神经的主要功能是发送痛觉信号和本体感觉。但最近对传入和传出神经递质的分子学机制研究则提出了相反的观点,即神经源性炎症可能在关节疾病的发病机制中有一定的作用。对血管旁的周围神经和组织肥大细胞进行逆向刺激可以造成血管舒张和血浆渗出。在炎症环境下,关节初级传入神经元对机械性、温度计化学性刺激敏感,并产生特异性炎症性关节痛,表现为触痛和活动痛如异常性疼痛和痛觉敏感。关节初级传入神经的激活是炎性关节痛发生的必要阶段。关节炎症是脊髓神经元变得敏感,对来自炎性关节的传入信号高度敏感如中枢性致敏作用,从而增强对痛觉的转换。背根神经节的C神经纤维和A-δ神经纤维合成神经肽,既作为神经递质向上传送到脊髓后角,又与远端的关节细胞、炎性细胞、血管、淋巴管相互作用,导致神经源性炎症。神经源性炎症也可能累及交感传出神经纤维。鼠诱导性关节炎试验表明,切断神经或对其分支使用可消耗SP的辣椒素,可以减轻关节炎。皮下注射辣椒素能减少炎性关节炎和后跟神经节中的SP、CGRP以及神经生长因子含量,并减轻炎性反应。在之后的关节炎病程中,滑膜和关节周围骨骼中的SP和CGRP神经纤维密度减小(自主去神经化),接着出现再生期和形态学改变。在类风湿关节炎的滑膜内游离神经末梢减少,浅层血管内分布有交感神经纤维。
SP可能是关节炎最主要的痛觉神经递质,它刺激关节内的细胞产生大量炎性介质及细胞因子,进而引起炎症反应。SP可以活化肥大细胞、滑膜细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞,并由此释放大炎性应答。与SP结合的神经激肽受体再与调节性G蛋白配对,活化肌醇磷脂水解,引起细胞活化的二次应答。在炎症过程中,周围感觉神经可使阿片类受体上调,周围免疫细胞表达内源性阿片。因此,关节内的阿片类物质可以减轻疼痛及炎症。研究显示,NO在疼痛性炎症中有一定的作用。以多关节炎老鼠模型为例,引入NO合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可以逆转温度性痛觉过敏,但不能逆转机械性异常性疼痛或者关节炎症。关节非炎症性机械疼痛可能是由于关节内压增高并伴有渗出,或者异常扭力伴畸形活化了韧带、关节囊和血管的伤害性感受器所致。
脊髓是传入感觉信息和反射功能的整合部位,但脊髓处理从关节发出的痛觉信号的机制尚待进一步研究。外周组织受到有害刺激后引起c-fos表达,可能与神经元的长期适应如神经肽的合成有关。外周关节急慢性炎症发生后,背根神经节及脊髓中神经递质和受体的浓度也随之改变。在炎症环境下,5-羟色胺及去甲肾上腺素等地质增多并参与脊髓神经元的下行抑制。炎症发展到一定的阶段后,后根神经节和/或脊髓中的神经肽如SP、CGRP、强啡肽和脑啡肽的合成增多。在炎性疼痛时,后角板层I和II中的SP与CGRP上调,C-蛋白激酶和SP受体增加。相反,在神经损伤后SP和CGRP下调,初级传入神经元和脊髓中的促生长激素神经肽、神经肽Y及GAP-43上调。但神经肽、神经递质及受体变化后产生的功能影响及其机制仍有待研究。
神经损伤的部位聚集了大量钠通道,伤害感受器的去极化阈值降低并有异常放电。神经纤维再生时会有异常的伤害感受器表达,包括肾上腺素能受体和N型或L型钙通道。周围神经损伤会引起脊髓的中枢致敏性作用,称之为“兴奋性上升现象”。伤害感受器释放的速激肽(SP和神经激肽A)与NK1和NK2受体结合后,引起细胞内钙释放,从而使得神经元过度兴奋,表达NMDA受体。谷氨酸的初级传入受限,导致大量细胞内钙和钠进入细胞,细胞内钙增多的最终结果是激活蛋白激酶C、磷脂酶C及NO合成酶,诱导早期基因的表达(c-fos,c-jun)并维持中枢致敏作用。
一般而言,由肘管尺神经和跗管的胫后神经受到压迫时会导致慢性轴突受损,疼痛源于神经鞘神经中的感受器。腕管综合征患者的拇指、食指及中指会有麻木、刺痛及烧灼感。疼痛可能会使患者夜间惊醒,可从前臂延至肩或颈,还可导致拇指肌肉乏力或萎缩。疼痛还会在夜间或休息时加重。理论证明受损神经纤维感受器对去甲肾上腺素极为敏感,伤处新生的神经纤维可能使交感神经纤维与传入痛觉纤维形成突触,从而产生痛觉刺激;或后角神经纤维对交感神经活动引起的非痛觉信号敏感。最近有研究表明,敏感的C感受器释放SP和降钙素基因相关肽引起血管扩张、毛细血管渗透增强,从而导致持续性水肿、血管扩张及疼痛。
风湿类风湿性关节病对于患者的最大困扰首先是疼痛和躯体的失能。治疗缓解患者疼痛的最有效也最长的药物是阿片类制剂。阿片类药物是通过阻止钙离子流入突触前终末而抑制神经递质释放,也可以通过开放钾通道使痛觉传递神经元超级化,进而阻断痛觉的传导。属于阿片类药物的美沙酮也能阻断大脑和脊髓的N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体。NMDA是一种兴奋性神经递质,通过兴奋性升级作用释放NO来增强疼痛。值得注意的是,阿片类物质中的可待因成分必须在体内代谢生成吗啡才有镇痛作用。但阿片类药物局限是存在成瘾可能性,及不能祛除引起机体疼痛的根源。此外,非阿片类镇定剂如NSAIDs、对乙酰氨基酚或水杨酸盐对于轻度至中度的机体疼痛也有一定的缓解效果。但这些制剂针对其特异性体质具有较强的毒副作用。
毋庸置疑,疼痛是风湿性关节病首先要解决的问题。所以医生都认为病人护理要以减轻其痛苦为中心。然而有关疼痛治疗的讨论,尤其是阿片类止痛药的使用却存在严重的分歧。病痛是疼痛过程中所有负面的情绪、感觉和认知的总和,而且并非相同症状的患者疼痛程度相同。疼痛的程度与痛觉神经元的传导强度、个体情况以及文化环境有关。这种差异性使得临床医生即使不能完全缓解病痛,也有助于患者减轻痛苦。
RA是一种终生性疾病,因此在其治疗中存在着一些矛盾现象,如一些DMARDs在短期治疗中有显效,但对患者的长期治疗及其预后却无明显影响。一般说来,很多用之于治疗风湿性疾病的一线药物和二线药物在短期内都有效果,但这些作用并不持久。相反的是,这些药物引发的毒副作用往往是不可逆的,会给一些患者带来终身毒害。在经过连续使用到3年左右时,基本上没有任何RA患者会继续坚持服用这些药物。
据一项国外的研究资料报道,RA患者的平均病程大概为27年。一般人在经过这样漫长时期的疾病折磨之后,其心理防线早已崩溃。疾患早已成为了患者身上不受欢迎但又不可分割的部分。伴随着病痛的还有自我控制能力和自信心的丧失。有研究表明,当患者感觉到症状出现时,其自我意象就会相应发生改变,衰老、犹豫不决、产生依赖、自卑和遗憾。患者更多想的是妥协而非抗战,他们内心的承受力和战胜疾病的自信心都被严重的削弱。但患者的内心深处又对这种自卑心理很反感,拒绝彻底的自我放弃,拒绝向疾病妥协,也不肯轻易承认自己无法完成以前能够轻易或熟练完成的事情。这种矛盾着的人格不断地在患者内心交替出现,在其虚弱而且自卑的最后阶段又会唤醒其内心的自尊与健康的一面。
慢性疼痛、自控能力和自信心的丧失会引起患者心理上的一系列反应和调整,大体上类似于对急性损失的反应:愤怒、否定、焦虑和认命。从患者的角度来说,在长期病程中,对这些反应和调整的处理也许会导致他们出现新的问题,而且还有赖于患者的社会支持(家庭、朋友和同事等)。在这一系列的情绪反应中,影响最深刻的是患者的抑郁或噪郁。几乎每个风湿病患者都必须面对四大标志性事件,且常规需要积极的处理。它们分别是:未得到确诊,最终诊断、反复权衡利弊以及处理风湿病对于他人关系的影响。患者或者能够接受诊断,或者不能。如果没有迅速得到确诊,可能有助于他们意识到这种不确定性是个好的预兆。如果临床上血清学研究都已明确,事情可能会变得更糟糕。但在确诊之后患者需要接受这一事实。之后患者会反复权衡治疗方法的利弊并作出选择。但如果病情有变,则需要重新抉择。
慢性疼痛可诱发精神疾病。这种疾病可为原发性、继发性或混合性。精神病对于慢性疼痛和功能状态有严重负面影响。Axis I型精神疾病如忧郁症、焦虑症和恐慌中在慢性疼痛患者中很常见,但不是致病原因。一项调查数据显示,大约60%的忧郁症患者诉有某种疼痛症状。抑郁症为并存疾病,能与疼痛相互作用而使病症加剧,且不利于治疗和功能的恢复。伴有抑郁症的慢性疼痛患者,其抑郁症可能被掩盖,即他们只有自主神经症状如失眠、体重下降、无精打采、性欲减退、注意力难以集中,伴有无效活动增加,但令人难以觉察到其抑郁症表现。
焦虑症能改变痛阈的耐受性。研究显示,超过19%的慢性疼痛患者有焦虑症,10%患有恐慌症,而40%的焦虑症患者有慢性疼痛症状。研究还显示,有些患者在疼痛出现之前没有明显的身体异常。这些患者的精神症状先于慢性疼痛,而疼痛则是精神病的一种表现。这些疾病的诊断标准很特殊,患者有陈旧的生活模式、异常的家庭动力以及社会、职业功能紊乱。另有一些患者的慢性疼痛症状随着精神病性疾病如抑郁症、焦虑症、精神性药物滥用等问题的发现变得复杂。以疼痛作为潜在精神病表现的患者,如果以治疗疼痛为目的则无效果,并且会延误精神病的诊断和治疗。
躯体化是一个精神生理学过程,期间症状可能从不明显到非常明显,却找不到任何躯体疾病。患者以为症状是某种原因引起的,并且决定了自己如何去应对这一症状。超过一定的时间,原因不明的躯体疾病逐渐累积,出现功能受损、保健系统超负荷及其他精神性疾患如抑郁症、焦虑症等。典型躯体化障碍则症状明显,有多个病灶,累及多个器官系统。患者只关注疼痛,以为自己患上了严重的疾病,并非故意制造或夸大病痛,他们也不知晓疼痛与精神因素有关或与之冲突。
躯体化障碍的神经生理学基础已经得到证实,表明可注意的和认知的损伤导致躯体被错误的感知和评价。患者常常出现焦虑、抑郁和人际关系问题,且其中有自杀倾向者并非少见。患者可能有婚姻不和家族史,其父母或配偶中有药物滥用、酗酒、对抗社会病态人格病。患者本人对于疼痛的症状描述的天花乱坠和杂乱无章,但很可能缺乏具体实用的信息,而且常常会抱怨先前的医生无能,对治疗建议缺少耐心。
躯体化障碍是一个漫长曲折的过程,很难完全治愈,治疗时需要帮助患者克服困难,避免不必要的检查及手术。此类疼痛患者可能与风湿性关节病无关,但他们需经常进行治疗咨询,以使之确信病痛不是由躯体疾患引起。若患者愿意,精神疗法可能有所裨益。
另有些患者的精神原因引起的疼痛与慢性疼痛综合征有关。后者在组织损伤治疗愈痊后仍有复发,并且伴有疼痛行为。椎间盘突出手术后或肌肉骨骼损伤愈合后的疼痛均属此类。疼痛与器质性疾病无关,亦不危及生命。但与患者的个性及因疼痛而发生的生活方式改变有关,可使之严重残缺。疼痛可能是有反应的,会对伤害性刺激敏感,或者表现为操作性反应,即对环境与在此环境下表达疼痛的奖励有反应。通过呻吟和面部扭曲博得配偶的关心和同情,亦使患者有能力控制其周围环境和角色。有人格障碍的患者易受继发获益的影响。患者常常担心因为再次发病或者重返工作岗位而导致再次受伤或无法偿还损失。患者具有保持疼痛的强烈但无意识动机。情绪压力是疼痛复发或加剧的重要因素,但病人并未意识到这一点。慢性疼痛行为的治疗要靠控制和改变这些强化刺激来实现。
介于慢性疼痛症和Axis II型人格障碍的并存疾病很普遍。不同的研究表明,慢性疼痛患者中发生人格障碍的比例为31%~49%。这些患者面临改善人际关系的重大挑战,并且很难通过普通的风湿科临床医生的治疗而得到有效处理和症状改善。人格障碍被定义为对自身与环境的感知、联系和思考适应不良。有人格障碍的患者常会以疼痛为由利用他人来获取自己所需、避免承担责任以及与医疗保健人员产生病态关系,并期获得关注与同情。有人格障碍的患者有时还会以诈病即通过虚构的症状或疼痛来获取公认的外部利益,例如逃避工作或者惩处、获取药物或经济补偿。
大多数风湿性关节炎病患者的一种常见的症状,是睡眠质量受到严重的影响。睡眠不能让他们得到清醒感和恢复精力。在他们的深睡眠时期,δ睡眠时相出现异常。正常情况下,脑电图显示δ睡眠时相出现低频、高振幅波型(α波)介入到此期,此波型通常只见于清醒状态下或快动眼睡眠时期(REM)。REG上每秒钟8~13个周期(cps)出现的α波常与放松觉醒状态有关。α波插入到慢波睡眠中与不能恢复精力和睡眠感有关。
成年人的生长激素主要是在慢波睡眠时相分泌,由此可以认为,纤维肌痛患者的慢波睡眠受影响引起生长激素水平降低。已知在FMS患者体内的5-羟色胺、内啡肽、P物质水平都有变化。且其中任何一种都与睡眠及疼痛有关。褪黑素也是一种与睡眠有关的激素,是5-羟色胺的一种代谢产物。研究发现,FMS患者睡眠过程中分泌的褪黑素比正常人少31%。最后,在对正常人群进行睡眠剥夺实验研究中发现,δ睡眠被干扰可导致纤维肌痛样症状,包括神经源性冲动波及的范围扩大,冲动产生的阈值下降。睡眠与纤维肌痛间的病因关系,以及纤维肌痛患者给予帮助睡眠为核心的治疗有着良好的效果。
(三)代谢与补偿的生物化学机制
细胞重量的70%是水【2】。并且大多数细胞反应发生在液态环境中。地球上的生命起始与海洋,这一原始环境条件对生物的化学过程产生了永久性影响。因此,生命依赖于水的性质。研究表明,在每个水分子(H2O)中,2个氢原子通过共价键与氧原子链接。因为氧原子强烈吸引电子,而氢原子对电子的吸引力相对较弱,因此水
【2】细菌细胞的大致化学组分:水70%,无机离子1%,糖及其前体1%,氨基酸及其前体0.4%,核苷酸及其前体0.4%,脂肪酸及其前体1%,其它小分子0.2%,大分子(蛋白质、核酸和多糖)26%。分子中存在电子的不均匀分布。二个氢原子带正电荷,氧原子则具有负电荷优势。当一个水分子的带正电荷区域接近第二个水分子的带负荷区域时,它们之间的电荷吸引能产生一种称之为氢键的弱键,很易被分子热能产生的随机热运动所打断,所以每个键持续的时间非常短,由此形成一个氢键不断被打断和生成的网络,也正是因为将水分子连接到一起的氢键,水在常温下是液体,具有高沸点和高表面张力。含有极性键并能与水形成的分子如乙醇等易溶于水。带正电荷或负电荷的分子一样与水互相作用,即被称为亲水分子。细胞体液环境中的大部分分子多属于亲水分子,包括DNA、RNA和大多数蛋白质。而不带电荷的分子如碳氢键仅形成少数甚或不形成氢键,也不溶于水,故被称为疏水分子。在这些分子中,氢原子通过一个非极性键与碳原子共价连接,故而不能与其它分子形成有效的氢键,使得碳氢键完全疏水。
当具有一个高度极性的共价键的大分子溶于水时,肌体内部会发生一种最简单的化学反应。该分子中的氢原子将其电子给予相邻的原子。当极性分子被水分子环绕时,相邻水分子的氧原子上的部分负电荷吸引质子,质子能从它的原初配体上解离,从而与水分子上的氧原子结合,形成水合氢离子(H3O+),逆反应也非常容易发生,为了达到一种平衡状态,数以亿计的质子不断从溶液中的一个分子移到另一个分子。物质溶于水时,能释放质子形成H3O+的物质称为酸。H3O+浓度越高,溶液的酸性也越强。而与具有H3O+分子属性构成酸相对的是碱。当物质溶于水而升高OH-(氢氧根)离子的浓度,即氢氧根离子是通过从水分子去掉一个质子而成碱性。因为氢氧化钠在液体溶液中解离形成Na+和OH-,所以氢氧化钠(NaOH)是碱性。一般情况下,生物肌体细胞内外液通常被维持在紧接中性的状态,即pH为7.0。
疏水作用是疏水分子所具有的物质特性,在水中将分子聚集过程中起重要作用。这种作用是由非极性表面被挤出氢键的水网络所引起的,非极性表面物理上干扰了水分子之间高度有利的相互作用。因为将两个非极性表面聚集到一起减少了它们与水的接触,所以疏水作用是具有相当的非特异性,对于蛋白质分子的正确折叠起着非常关键的作用。
细胞质中富含有多种功能各异的蛋白质,其中许多蛋白质作为酶,催化细胞所需要的大量共价键生成或断裂的反应。所有细胞借以从食物分子中获取能量的反应,都由作为酶的蛋白质进行催化,如一种核糖二磷酸羧化酶,可以在光合作用有机体内将CO2转变为糖,生成地球上生命所需要的大部分有机物质。其它一些蛋白质用于构造结构组分,如微管蛋白就是一种可以自我组装成细胞长长的微管的蛋白质或者组蛋白,其过程是将DNA压缩成染色体的蛋白质。
活生物体是一个自我调控、自我繁衍的化学系统。它们由一系列不同有限数量的含碳小分子组成。这些分子中每一种都由一些更小的原子构成,这些原子通过共价键彼此相连呈现出某种精确的构型。这些小分子主要是糖、脂防酸、氨基酸和核苷酸。糖是细胞的主要化学能量的来源,而且可以组装成多糖作为能量储备。脂肪酸对于能量储备也十分重要,但它们的主要作用是参与细胞膜的形成。蛋白质都是由氨基酸组成的差别显著且功能多样的大分子聚合物。而核苷酸是在能量转移与信息传递过程中发挥重要作用的RNA和DNA的亚单位。
细胞所执行的化学反应通常只在高于细胞内的温度环境下发生。由于这一原因,每个反应都需要化学反应性的特异增强,这一特性的重要之处在于它使得每个反应都受到细胞的控制。这种控制是通过蛋白酶来执行的。每个酶只加速或催化特定分子可能进行的许多反应中的一种。酶催化反应通常串联一起,以便一个反应的产物成为另一个反应起始材料或底物。这种线性反应途径反过来彼此连接,形成互联反应的网络,使得细胞能够生存、生长以及繁殖。细胞内发生的方向相反的反应为分解代谢和合成代谢两种形式。分解代谢途径将食物分解成更小的分子,从而产生对细胞有用的能量形式和细胞所需的作为原材料的某些小分子;合成代谢或生物合成途径,利用分解代谢所产的能量促进行成细胞的许多其它分子的合成。这两组反应一起构成了细胞的新陈代谢。
酶是细胞中各类化学反应的强力催化剂,但它们仅仅催化那些热动力学可能的反应,但细胞并不能从它释放的热量中获益,除非细胞内产生热反应直接与分子有序性的产生过程相连。其它反应之所以也能在细胞内进行,仅仅是因为它们与推动自身进行的非常有利的反应偶联起来。在有氧气存在的条件下,能量上最稳定的碳是CO2,最稳定的氢是H2O,因此细胞可以将糖或其它有机分子的碳原子、氢原子与氧结合,分别生成CO2或H2O,从而获取能量。这一过程称之为细胞的呼吸作用。但动物细胞呼吸过程中所产生的二氧化碳和水不能停留在细胞体内,必须通过血液溶解并携带到呼吸循环系统或泌尿系统及时排出体外,否则就会导致肌体细胞的水肿或其它相关的病变。
细胞内最重要、功能最多的活化载体ATP是一细胞能量储存物的形式存在的,常被用来将物质泵入或泵出细胞的反应提供动能,同时也为分子泵提供能量,这些分子能使肌肉细胞收缩,也可以使神经细胞将神经递质分子沿着长长的轴从一端转向另一端。通常,生物化学反应中的氧化-还原过程,实际上是指原子间的电子转移与加成。比方,Fe2+一旦失去一个电子变成Fe3+,即一个电子被转移走,它就被氧化;而一个氯原子一旦捕获得一个电子变成Cl-,它就被还原。根据这一原理可知,在细胞膜上的离子通道中钙钠钾离子的内流和氯离子的外流及其所引发的相关生物化学变化,能改变细胞内外液中的所带电荷极性与酸碱度。通过对食物中可作为酶催化所需底物中相关离子浓度的控制及对相关金属酶(即含锌、铜、酶、锰等金属酶)活性的调控,便可达到机体内的内稳态,即实现肌体内部体液酸碱度与阴阳上的平衡。而平衡状态的实现,传统中医通过甄别动物、植物及矿物药物的寒凉温热特性给出很多了有益的论述和启示。
解决问题所采用的技术方案
如前所述,现代风湿性骨关节炎的医治方式最主要的有针对重症患者的关节骨手术修复与置换疗法、免疫疗法、激素疗法等、辅助疗法、顺势疗法等等。可以说,在一个资讯发达而且科技昌明的现代医疗体系中,患者面临的不是缺医少药的问题,而是面对纷繁的医疗与药品资讯时作出适合自身疾患的治疗手段与相应治疗药物的选择。然而在作出这样的抉择时,患者选择的要件应该是为何不选择某种治疗方案或者药物,要看看那种医治方案能给患者带来什么样的负担以及能获取什么样的治疗后果。因而及早治疗与选择高效而低成本的治疗方式,相对于患者及其亲属而言,仍是一个十分重要的抉择。
传统中医一个重要的施治与处方原则的基础性理论是“通则不痛”。“通”和“痛”是一对互为因果又互相矛盾着肌体现状的表征。这里涉及到了机体内养分包括蛋白质、氨基酸、糖份、脂质、氧气及微量元素等细胞体合成、分裂、增殖、代谢到凋亡的整个生命过程所需物质的供给是否平衡,以及其代谢产物是否能及时被机体吸收、吞噬/消耗或顺利排出肌体组织外的问题。这对于我们的治疗方法的构筑与配方的设计有着重大的启发作用与借鉴意义。通过组方物质中的特殊成份来补充肌体维持正常的代谢/新生过程所缺少的微量但却又必不可少的物质,如透明质酸酶的激活剂或抑制剂、瓜氨酸的体内合成的前提物质精氨酸及调控使肽瓜氨酸化酶及其导致异构的成份、6-磷酸葡萄糖异构酶(GPI)、5-HT和II型胶原等物质,是该项目所设计的治疗方法能够取得预期效果的关键所在。
文献显示,丹参酮、黄芪多糖及虫草多肽等物质对于肌体免疫力具有双向调节作用。这类物质在实验室培养基中对于病毒分子并无直接的抑制效果,但在人体中却能使受试者的免疫力和体能得到显著提升。另有文献报道,丹参酮、三七多肽、当归多糖等物质还对清除血管壁沉积物软化血管组织等方面具有良好效果。
SAMe(S-腺苷-L-甲硫氨酸)用之于抑郁症、骨关节炎和肝脏疾病的替代治疗。但在临床效果的研究中,与对照组安慰剂在治疗纤维肌痛时发现,治疗组与安慰剂组之间无统计学差异。在美国,圣约翰草、黄芩属植物、缬草属植物、紫草科植物和传统中药金不换被广泛使用。而原产自印度的两种常用的矿物植物混合配方药RA-1和RA-II对疼痛、关节压痛、肿胀和接受治疗者评估均有轻度改善。另外,姜的提取物因含有抑制环氧合酶和5-脂氧合酶的物质受到患者的广泛信赖。但由于姜是血栓烷合成酶的强效抑制剂,故不得与华法林同用。
人体组织的大部分细胞以28天左右为一生命周期。除了部分癌细胞中控制其细胞体寿命的端粒体被永生化而不会轻易衰老并凋亡外,绝大多数的生物肌体的组织细胞都在一定期限内更生或增殖,即使是人骨组织细胞,其最大寿命也不会超过10年。因此,根据生物体组织都具有一定生命期限以及生物细胞要经历分裂、增殖、衰老、凋亡等过程的原理,所设计的“风湿关节炎‘代谢-补偿’疗法及其植物配方制剂”,通过以对风湿因子及相关病毒具有防御功能的肌腱、韧带和软骨等肌体组织细胞的增殖,来逐步取代已经病变的组织细胞,以及通过对已经发生病变的细胞组织的大分子量分子的进行剪切与其基因的重组,并双向调节肌体的免疫功能,从而达到基本根治风湿性疾患反复发作的目的。
本项目涉及一种利用纯天然植物配方提取的精华素,旨在对风湿类风湿关节炎患者进行代谢-补偿治疗。根据中枢神经系统基因表达和免疫细胞应答的最新科学成果,运用高科技生物技术制备的植物制剂,来实现对风湿类风湿患者的病变组织的分子剪切、细胞代谢-补偿与基因重组等生物技术,以期促进机体气血运行顺畅,能有效缓解疼痛,并具化瘀消炎、祛风除痹、平衡免疫之功效,最终通过疾患部位机体组织如关节软骨、肌腱、韧带的更新,来实现治愈疾患的目的。
本项目的最终目的是该治疗方案及其制剂,最终能作为风湿类风湿关节炎疾患部位及关节、软骨、骨组织、关节韧带和肌键、心肺及眼等结缔组织发生异变或畸形患者,特别是支付能力相对较弱的患者的治疗的优先方案之一与重要的治疗药物。本项目所涉及的治疗方法及其组方药物的长期目标,是在疾患部位组织经过“代谢-补偿”治疗后,能有效防止并修复受损关节和软组织,矫正并缓解已发生的畸形或患者的肢体失能。
根据前面的描述,本发明拟从如下几个方面着手,来解决风湿类风湿性关节炎患者所面临的诸多问题,从而实现本发明的惠民目的。
I.作为恒温动物,人体最适合的体温通常介于36.3℃~37.2℃。如果这一机体存在的最佳内部环境发生变化,与之密切相关的肌体内生物质的降解和合成都会因相关生物酶活性受到抑制或失活而受到影响。由于膝盖等部位受组织血流量及保温条件的影响,很容易在寒冷的环境气温条件中受到冻伤,并使皮表温度低于32℃及皮下脂肪层相对较薄的肌体浅表组织内温度低于35℃。低温对机体组织代谢与增殖的干扰是导致多种病变发生的重要诱因,同时也是基因突变的重要的外部条件。在低温环境下,肌体细胞膜上离子主动转运和被动扩散的速率在低温时都会下降,造成低温状态下钠离子进入细胞内并可能引起细胞水肿,导致炎性介质TNF-α和IL-1的代谢增加与组织细胞内更为强烈的炎性反应。前面已经提及,导致骨关节炎和类风湿性关节炎患者肢体失能与炎性疼痛的一个重要因素,是滑膜液中的重要组分透明质酸的生物体内合成与降解程序受阻。当温度低于36℃或高于38℃时,肌体组织内透明质酸合酶的活性便受到抑制。因此为缓解疼痛并恢复患者肌体功能,本发明采用在发生炎性疼痛及肢体失能的主要部位如膝盖、腰椎、肩胛、腕肘等部位用自调控恒温芯片装置加缓释活血化瘀配方药物微粒热敷,以恒定的肌体环境温度来维持关节滑液中透明质酸合酶及其它相关生物质酶的活性,促进机体组织内的血液流通,以使机体组织细胞的代谢功能恢复正常。
研究发现,人参皂苷、三七多肽、灵芝多糖、枸杞多糖、当归多糖以及藏红花素、茯苓多糖等物质的组方配合施用,能够有效促进皮下组织增加透明质酸的分泌量,使肌肤重现弹性光洁度。试验发现,作为肌体中透明质酸的另一主要密集处的关节软骨和滑膜液,在服用上述组方物质一定周期后滑膜液内透明质酸分泌增加。虽然目前尚不清楚是上述组方中哪一种或几种物质发生作用的生物分子动力学机制及其过程,也不清楚是在哪种分子的哪个位点上的结合导致了透明质酸分泌量的增加,但患者日常摄入的物质中透明质酸的前体物质(1~3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-葡萄糖(1~4)-O-β-D-葡萄糖醛酸双糖的匮乏,以及因低温寒冷气候与肌体保温条件的局限,可能导致疾患部位的环境温度低于摄氏36.5度而影响透明质酸的生物合成或透明质酸合酶的生物活性,是导致肌体内透明质酸生物体内合成量减少的重要因素,而这一组方物质对于促进其体内透明质酸分泌增加的效果非常明显,具有显著疗效。
II.风湿性关节疾患与肌体组织中金属离子调控失衡有关,与肌体组织中钙调细胞、金属蛋白酶中的离子锌及其他铁/锰离子催活酶活性等存在关联。文献表明,传统中药附子提取物可使T细胞和RE花环形成细胞及兔淋巴细胞转化率显著上升,且可使可的松阳虚大鼠及正常大鼠多巴胺(DA)均升高3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)下降,并使正常大鼠5-羟色胺(5-HT)升高,用药后阳虚及正常大鼠都表现为DA/DOPAC及5-HT/5-羟吲哚醋酸(5-HTAA)比值升高,提示附子似有抑制下丘脑单胺氧化酶活性。而且,附子水煎一小时以上时,对人体有毒的生物碱乌头碱被降解导致其毒性大为降低,而水煎剂中二价金属钙离子却显著提高。附子水煎提取物的这一特性,对于骨关节炎的消炎止痛及提升肌体免疫力具有医学统计学意义。与此同时,附子提取物对肌体组织内5-HT浓度的提升可使关节周围血管的血流量得到保证。
传统中医在医治疾患时强调机体的阴阳平衡,但近代在一些医学论述中的阴阳平衡成了一种超乎物质电化学性质的玄学概念。实际上,组织或细胞必须含有等量的正电荷和负电荷(即机体组织的中性状态),食物或细胞中常见的带正电荷的物质有如Na+、K+、Mg2+、Ca2+、H+等等,而带负电荷的物质则有如Cl-、HCO3 -、PO4 3-、蛋白质、核酸、带磷酸基和羧基的代谢物、部分带负电荷的极性氨基酸。例如,中医认为附子煎剂属于纯阳,具有强大的壮阳功效,通过其生物电化学分析可知,附子煎剂的“纯阳”属性即是因其含有大量的游离态的二价钙离子。而这些带正电荷的离子可以给细胞提供动力。组织细胞中的膜蛋白通过自身运动跨膜转运特异性分子的载体蛋白和形成一条主要允许无机小离子被动运动的狭窄亲水孔的通道蛋白。载体蛋白可与一个能量源偶联,用以催化运输。与细胞外液或膜包围的细胞器内的液体相比较,细胞质溶胶的成分因选择性被动渗透性和主动运输的组合而产生很大差异。细胞膜通过产生跨膜离子浓度差异以点化学梯度的形式储藏潜在的能量,用以驱动各种不同的运输过程,在电兴奋细胞中传递电信号,并产生如线粒体、叶绿体和细菌中的大部分ATP。如A23187是一种可动离子载体,在组织中仅转运二价阳离子如Ca2+和Mg2+。当细胞暴露于A23187时,Ca2+从细胞外液中顺着电化学梯度进入细胞质溶胶。因此,这种离子载体被广泛用于增加胞质溶胶中游离的二价钙离子浓度,来模拟某种细胞信号的传导机制。
III.风湿性关节炎患者一个常见的症状是容易劳累及肢体乏力。而肢体乏力和劳累的原因是细胞内能量素ATP的表达不足,而这与ATP酶的活性有关。通过抑制ATP酶的活性可以增加组织内ATP的储存量从而增加患者体能。研究发现,传统中药蟾蜍的皮肤分泌液对Na+-K+-ATP酶有强烈的抑制作用,这是由于Na+-K+-ATP酶位于细胞膜上,Na+在膜内侧与酶结合,促进酶与ATP反应,使酶在膜内侧磷酸化。这时酶产生构象变化,与钠结合的部位转向膜外侧;磷酸化的酶对Na+亲和力降低,而对K+亲和力增高,因而在膜外侧释放Na+,而与K+结合:K+与磷酸化的酶结合后,促进酶的脱磷酸化,因而酶的构象又产生变化,与K+结合的部位转向膜内侧,使K+在膜内侧被释放。这样,在Na+、K+、Mg2+的参与下,Na+被排出,K+被带入细胞。而蟾蜍皮肤的分泌液对Na+、K+-ATP酶的作用在于酶的磷酸化中间物(酶-P),其分泌液中的蟾酥肽配基或蟾蜍肽类化合物与K+竞争性与酶-P结合,而酶-P与蟾酥肽配基或蟾蜍肽结合后,不再与K+结合,因而使酶-P稳定,不易水解,使Na+-K+-ATP酶不能发挥正常的作用,其活性受到抑制,细胞内ATP的降解受到限制,从而提高患者体能。此外,蟾酥表面麻醉/止痛作用的机理也可能与其抑制Na+-K+-ATP酶有关。
大多数细胞的质膜中有一种或多种类型的Na+驱动的反向输送体,以帮助维持胞质溶胶的pH在7.2附近。这些蛋白质利用储藏在Na+梯度中的能量泵出由于渗漏或胞内的酸形成反应所产生的过多的H+。这涉及到H+被转运出细胞和HCO3 -被带入细胞的两个相互依存但方向相反的生理电化学过程。由Na+驱动的C1--HCO3 -交换体的效率是Na+-H+交换体的2倍,细胞每泵入一分子Na+,就泵出一分子H+,并中和另一分子H+。如果没有HCO3 -,那么,这种反向输送体就是调节机体细胞pH值最重要的载体蛋白。不依赖于Na+的Cl--HCO3 -交换体和依赖于Na+的Cl--HCO3 -交换体都受到pH的调节,但HCO3 -常常顺其电化学梯度被转运出细胞。HCO3 -的外流和Cl-的内流都随pH的增加而增加。
ATP驱动的氢离子泵也可用于调控许多胞内区域的pH。通常情况下,细胞内钾离子的浓度是细胞外的10-20倍,而钠离子的浓度与之恰恰相反。这些浓度差异通过Na+-K+泵或Na+泵来维持。这种泵存在于几乎所有的动物细胞的质膜中,它们发挥反向输送体的作用,将Na+顺着电化学梯度主动排出胞外,同时将K+泵如胞内,因此细胞质膜的Na+-K+泵被称之为是一种Na+-K+ATPase。它们的作用机制使得许多细胞免于爆裂。
Na+-K+泵的一个重要特征是其转运体循环依赖于蛋白质的自磷酸化作用。ATP末端的磷酸基团被转移给天冬氨酸残基,随后被除去。通过这种途径将自身磷酸化的离子泵被称为P型转运ATPase,它们组成一个在结构上和功能上相关的蛋白质家族,包括各种Ca2+泵和H+泵。因此,通过给予组织细胞更多的充当能量泵的离子,可以使细胞内外液达到一种电化学(即所带正负电荷与酸碱度上)动态平衡,有效提升肌体的活力。
IV.许多生物蛋白可以通过激活巨噬细胞分泌ROS和TNF诱发氧化作用。研究表明TNF-α抗体和铁离子对蓖麻素诱导的脂质过氧化和氧化损伤起调节作用。体内较高的铁离子浓度或较高的去铁敏含量,可分别增加和减少蓖麻蛋白诱导的脂质过氧化水平。这一实验的结果同时也表明,改变体内的生理环境可以诱导炎症介质的程序性凋亡或减少其表达。文献表明,用蓖麻子加入适量经过炼制的自然铜粉末及适量冰片乳香等物质外敷可诱导疾患部位组织内巨噬细胞、未成熟T细胞出现DNA破碎,并可诱导病变组织细胞及风湿因子发生凋亡样的形态学改变,从而起到消除炎症缓解疼痛功效。另外,蓖麻素还可以强烈抑制各种癌细胞的蛋白质合成,中等强度抑制DNA合成,而对RNA合成的抑制轻微。据报道,蓖麻素对家兔网织细胞溶胞产物的无细胞系统蛋白质合成有强烈的抑制作用,证明了它不是影响癌细胞的醣代谢或氨基酸的提取,而是强烈地抑制真核生物核蛋白体的蛋白质合成。蓖麻素具有二个肽链,由S-S链相联。发生作用前有一个裂解过程,裂解后释放出A链和B链,A链称之为效应链;B链称之为结合链。B链可以与细胞表面的碳水化物受体结合,把游离的A链或者整个蛋白分子通过质膜带入胞浆,与核蛋白体60-S亚基发生作用,抑制氨基酰t-RNA与核蛋白体的酶结合,使核酸的延伸因子减少,从而使核酸失活,抑制蛋白质合成,从而导致病变组织细胞及风湿因子的凋亡。
V.由于肌体组织新陈代谢需要,含有适量矿物质、维生素、蛋白质、脂肪和碳水化合物的饮食对健康非常重要。长期进食含高嘌吟物质的食谱对于痛风患者而言可能是一种难以忍受折磨。而一些曾经长期接受糖皮质类固醇治疗和活动减少,类风湿关节炎患者可能会发生体重超标及骨质疏松症的危险。他们的体内可能缺少VB6和低叶酸水平,也有锌、铜、镁缺乏的情况出现。研究发现,营养性物质通过药食途径的补偿对于肌体的正常代谢非常重要。饮食中坚持素食为主但同时补充充足的蛋白质、维生素和矿物质和富含Ω-3脂肪酸(包括20碳五烯酸、22碳六烯酸)的鱼油或其它生物制剂,可以适度改善疼痛和肢体僵硬症状。在利用铯-硒-镓微晶芯片的弱电激发红外线产生热量的恒温热敷装置中配置富含铜、锌、硒、镁、锰等物质的微型金属片对于缓解炎性疼痛也有所帮助。另外,采用现代科技从植物中提取的纯天然生物活性多肽等进入人体后,能修复人体受损和变异造血细胞因子及其受体,促进骨细胞对钙的吸收和骨细胞增殖及活性、改善软骨细胞功能、增加骨细胞密度,激活成骨细胞活性、疏通骨骼营养、延缓骨骼衰老,增强肾脏主骨生髓功能,理气养血,扶正祛邪,滋养肝肾,打通肝肾代谢通道,加快肝肾排寒、排湿、排毒功能,机体五脏系统正常循环运转,增强机体抵抗力。
VI.中医古文献显示,含有乌头、茯苓、细辛、桂枝、白术、防己、麻黄、鸡血藤、泽泻、甘草等植物生干品的组方制剂,对关节炎性疼痛的缓解和抑制具有良好效果。同时,这一组方还具有强力祛湿功效。而我们从现代细胞生物学和神经生物学的角度来看,显然是这个组方中所含的乌头碱、白术多糖、麻黄素等物质,既有兴奋中枢神经作用,又对中枢系统的某些种类的神经递质及其他小分子物质的体内合成/自复制具有调节作用,或对递质类物质的神经通路具有阻隔作用。虽然这其中的生物化学成份太复杂,其所涉及的大部分物质的作用机制尚未完全明了,但这些物质的协同作用,可以减缓肌体疼痛,促进血液流通,祛除细胞膜内外的多余水分,从而起到消除炎症、改善机体免疫力等作用。这类物质被人体吸收后直接通达每个风湿病病变部位,能有效抑制体内风湿因子及类风湿因子的增殖并具有病毒灭活功能,可发挥强大的免疫功能和抗病毒作用,有效清除体内代谢性垃圾,有效清除凋亡骨的细胞碎片,改善胃肠蠕动,使体内淤积的寒湿毒素迅速通过汗液、尿液、粪便排出体内。并可改善滑膜液炎性症状和促进淋巴液循环,加强局部新陈代谢,使组织液中酸碱度发生变化,pH值向碱性改变,并促使局部酸毒性减轻,缓解或消除疼痛,恢复正常生理状态。加以向疾患部位施加电子恒温装置所产生的热力与光和磁场作用,更可使深部组织微血管充血,改善肌体内部组织血氧循环,加强局部组织的滋养,加速炎性代谢物的吸收清除,有利于炎症的消散与疼痛的缓解。另外,以12或18片厚度为3-5mm磁力约300~500高斯的永磁合金芯片与配方药剂恒温外敷,可对疾患部位的致炎因子产生增殖抑制和灭活效果,能有效增加局部血液循环,导致渗出物吸收和消散,起到消肿止痛作用。
VII.痛风是由嘌吟不能被机体正常代谢导致其在关节腔及滑膜液与滑膜软骨组织中沉积的一种代谢疾患。但研究发现,嘌吟在机体内可代谢成次黄嘌吟、鸟嘌吟,或在磷酸核糖转移酶作用下与PRPP结合形成腺嘌吟、鸟嘌吟和次黄嘌吟,而不必生成结晶微粒导致关节疼痛。这一过程的实现是通过嘌吟核苷酸合酶催化而成的。AMP和GNP从头合成途径的第一个分支点是合成一磷酸肌酐(IMP)。IMP主要用于生产AMP和GMP,这些步骤由细胞内三磷酸鸟苷(GTP)浓度控制。GTP是腺嘌吟琥珀酸合酶的底物和IMP脱氢酶的抑制物。IMP形成后可用于合成黄苷酸、鸟苷酸、三磷酸鸟苷、二磷酸鸟苷和GTP。GTP在细胞内达到临界浓度后,可以增加腺嘌吟琥珀酸合酶的活性,使得IMP能有效地用于合成AMP。当嘌吟从头生物合成速度加快引起IMP过剩时,多余的核糖核苷酸会迅速转为尿酸,而不是腺苷酸和鸟苷酸池持续扩大。
核苷酸降解以一系列复杂的方式进行调节。其降解的速度受到AMP脱氨酶和5’-核苷酸酶活性的严格调控。解除对AMP脱氨酶的抑制会引起尿酸合成加速。去磷酸化的调节过程也十分复杂,涉及3种可溶性5’-核苷酸酶的作用。由核苷酸酶反应形成的核苷酸可转化为碱基腺嘌吟、鸟嘌吟或次黄嘌吟。这些碱基可以通过再转化而得到“解救”。如果没有得到“解救”,它们将会被降解为尿酸。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的病人均表现为尿酸生成增加和嘌吟从头合成加快。尿酸生成增加的主要原因是ATP的分解加速。在果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏引起的遗传性果糖不耐受病人中,出现高尿酸血症的部分原因是由于嘌吟核苷酸分解代谢加速。摄入果糖使果糖-1-磷酸醛缩酶的底物果糖-1-磷酸盐蓄积,从而引起ATP消耗。在配方制剂含有一定量的ATP降解限速酶的生物合成前体物质能部分解决这一难题。
外源性嘌吟也对人体的总尿酸盐池有着重要的影响。这种影响通常由饮食中嘌吟类物质的含量和类型来决定。因此对于痛风患者而言,控制饮食中嘌吟类物质的摄入量有着非常重要的治疗意义和疼痛缓解功效。
可调节尿酸盐在人体组织中沉积的因素包括关节内温度较低、r-球蛋白、I型胶原、蛋白聚糖、pH值改变、尿酸盐与血浆蛋白结合减少、外伤、年龄增大、结缔组织更新和平衡失调等,它们可使关节腔内细胞外液的重吸收速度比尿酸盐快。
VIII.风湿性骨关节炎的发病与治疗均需要诸多因素的协同作用。生物细胞代谢活动过程中所消耗的信息载体物质及其能量物质补偿上的不等量——即消耗多于供给——会导致肌体异变或基因突变。本发明认为,维持机体正常的生理代谢首先要让人体所需营养物质得到充分的供给与补充,包括外源性补充与激活体内活性物质促进生物合成等多种途径;其次,要使人体整体上达到一种阴阳平衡的状态,包括细胞、器脏、血液等肌体生理所需物质如微量元素、带不同电荷的各种离子类物质和极性/非极性氨基酸类物质;再次,必须增加肌体内外源性神经营养物质的转载体并找到可以其突破血脑屏障的途径。
人体包括大脑需要充足的能量物质来维持其高效的机能,但其所需要的单糖类物质如葡萄糖、氨基酸和各种离子不能直接穿透血脑屏障,要靠其相应物质载体转运而进入大脑神经中枢。但由于葡萄糖载体转运系统的立体特异性,决定了只有D-葡萄糖才能进入脑。另外,疏水物质和芳香族物质较易进入脑组织,各种氨基酸进入脑组织的快慢也有所不同,这与有无相应的氨基酸载体以及载体的量与质(特异性)有关。因此,通过补充微量智能元素与适量必需氨基酸,促进神经系统内相关生物酶及蛋白质的细胞内合成,以提高大脑觉醒度并提振个体情绪,增强患者治愈疾患的自信心。通过补充肌体所需的能量物质及神经递质如Ach、Glu、GABA或其前体物质如酪氨酸、亚麻酸、卵磷脂、胆碱等,还可以调节患者情绪,双向调节机体免疫力,使疾患病变组织细胞的代谢趋向正常化。
IX.中医认为风湿性关节炎是风寒邪湿入侵机体导致气血淤塞所致。从现代生理科学和细胞生物学的角度来考察,血瘀一般认为是因血管壁沉积有胆固醇类物质导致血管变窄甚至被完全阻塞,但对于气瘀气虚这类概念的解释通常语焉不详。中医所谓的“气”,即指通过呼吸系统吸入/排出过程中的吸入的O2和呼出的CO2。如果细胞燃烧所产生的二氧化碳不能完全通过血液流经呼吸系统被排出,在肌体中出现CO2液性沉积的部位,会在受寒或受热的情况下从体液中析出而产生气胀性疼痛。
二氧化碳从各组织输送回肺部的工作由血液中的红细胞来承担。其中带3蛋白(一种直径大约为7.5nm的多次跨膜蛋白)在此功能能中起着至关重要的作用。因为二氧化碳难溶于水,带3蛋白在血浆中的运输是以碳酸盐的形式来传输的。研究发现,红细胞中有一种酶可以通过催化H2O+CO2=HCO3 -+H+的反应来进行二氧化碳和水的组合与分解。带3蛋白起着一个阴离子运送者的作用,通过交换氯离子让碳酸氢根离子穿过细胞膜。通过提升细胞膜对碳酸氢根离子的通透性,这个输送者能够增加血液输送给肺部二氧化碳的含量。
近年来的研究表明,具有十分重要的生理功能的可溶性气体一氧化氮(NO)是一种生物活性分子,它普遍存在于原生动物、细菌、酵母及高等动植物中。研究发现,NO不仅在血管松弛、神经传导以及先天性免疫反应等动物生理代谢过程中是一种关键的笫二信使,是一种具广泛生物学效应的小分子化合物,其在细胞凋亡中的作用也十分重要。当NO介导的正常生理反应受到破坏后,会对细胞特别是神经元造成伤害而引发病变与疼痛。与NO能起反应的包括氧,过渡金属,含硫铁蛋白,含血红素蛋白。NO能与鸟苷酸环化酶血红素部分的铁结合,能改变鸟苷酸环化酶的构型,促进磷酸鸟苷环化生成cGMP,cGMP能活化其他细胞过程并调节脑部血流。NO能与含铁硫蛋白的酶反应,如NADH泛醌氧化还原酶和NADH琥珀氧化还原酶;NO能抑制这二个酶,通过阻止氧化磷酸化而造成神经元受损。NO还能抑制顺乌头酸酶而阻止糖酵解,能竞争性抑制细胞色素氧化酶的氧化而抑制线粒体呼吸。NO还能抑制肌酸激酶的活性,阻止磷酸激酶与ATP间的磷酰基转移,导致ATP的减少。缺氧时,NO通过与核苷酸还原酶含酪氨酸自由基与NA损伤。可见NO本身就能损伤细胞结构和功能。NO发动脱氨基作用造成DNA损伤又活化多聚ADP核酸合酶,该酶活化后修补受损DNA而耗用ATP,最终使细胞能量供应耗竭。研究还表明,长时间的低温会带来不可避免的组织损伤,NO在其中有重要的作用。用L-[14C]-精氨酸作为NO生成的指标对狗进行实验,证明低温停循环导致nNOS早期表达,使脑内NO广泛增多,并可导致关节部位出现液性NO沉积而产生疼痛。
在动物中已被证实,鸟苷酸环化酶和顺乌头酸酶是NO的胞内受体。鸟苷酸环化酶主要有两种类型,即跨膜受体类型和可溶性类型。NO可通过与血红素铁结合或使半胱氨酸残基发生S-亚硝基化而激活胞内可溶性的鸟苷酸环化酶。在动物中顺乌头酸酶是NO和活性氧(ROS)的主要靶位点。其活性可被NO抑制,并转变为一种mRNA结合蛋白,这种结合蛋白是一种铁调控蛋白(IPR)。IPR可以和铁蛋白mRNA及铁蛋白mRNA上的铁响应元件(IREs)结合,结果抑制铁蛋白mRNA的翻译,并抑制铁蛋白受体mRNA的降解,从而加强铁离子向细胞内的转运,但使其储存能力下降。所以NO作用于顺乌头酸酶后,胞内游离态二价铁离子浓度明显升高。由于二价铁离子可与过氧化氢反应(Fenton反应)产生高活性的羟基自由基HO,因此NO的抑制会诱发细胞内过度的氧化反应。如同动物中的同源蛋白一样,烟草顺乌头酸酶也可被NO抑制。
(一)口服配方中部分药物提取/制备方法
将原植物材料则按品种分类别用纯化水清洗干净,彻底除去杂质沙土。为防止原料在加工干燥过程中发生褐变,选0.1~0.2Mpn的饱和蒸汽灭酶,维持时间5~10分钟;将灭酶后的原料进行烘干或晒干的原料粗碎,粗碎的粒度为3~6毫米,投入提取罐,加入10~12倍于原料重量的纯化水,纯化水的电导率为10~100μs/cm,水浸8~12小时,然后加热至60~90摄氏度,搅拌提取90~120分钟,提取后的滤渣经压榨机榨干汁液与提取液混合,静置8~12小时,置于中药超滤装置中进行精滤得澄清透明溶液,过滤后的提取液用活性炭进行脱色。脱色剂用粒径为0.5~1.0mm的颗粒活性炭,用量为液体总量的1~2%,在摄氏55度左右温度条件下搅拌15~30分钟,静置1h左右,使用150~200目滤布过滤,过滤前在脱色溶液中加入溶液总量0.5~1.5%的硅藻土,边搅和边过滤,直至获得澄明清亮溶液为止。
具体分类及操作流程如下:
(i)人参、天冬、三七、党参等原料富含氨基酸,尤其是富含可用于调节患者情绪和精神状态需要的DA因子及其前体物质酪氨酸,色氨酸等与多种微量智能元素,制备过程中需将上述材料分别采用不同的方法来制备。
(ii)传统中药延胡索中有种物质,可以有效阻滞DAT(多巴胺转运体)对DA因子的重摄取,使得多巴胺神经元突触间DA因子密度增加,从而提高大脑觉醒度。这种物质的提取方法可采用传统的中药水提方法提取。
(iii)天然麻黄中有种小分子肽有类似多巴胺受体激动剂的功能,并具有良好的止痛活血效果。为提取该多巴胺受体激动剂有效成份,须先将麻黄粉碎,用65~85摄氏度温水浸泡24~36小时,并在浸泡时须加入少量烧碱,使水溶液pH值维持在13左右,然后滤渣得到有效成份。
(iv)配方中所含附片、乌头、天雄、川乌、草乌、细辛等生药材含有细胞毒素成份,在熬制中药或制备中成药过程中应将其特别处理,水煎剂所得药剂服用前至少经过连续煮沸90分钟以上,以使其所含生物毒素为高温分解并转化成有益于患者治疗的有效成分。
(v)配方所含石杉碱甲从植物药材千层塔提取。其提取石杉碱甲的方法采用生物碱分离的方法,通过盐酸浸提,氯仿萃取来制取石杉碱甲,其生产工艺及配方是:料液比为1∶10,浸泡10h,酸解3次,每次为45min,酸解pH值为3.0,酸解温度为55℃,碱化pH为9.0;纯化过程中,用相当于石杉碱甲溶液体积15%的活性炭在pH为3.0条件下除杂并回收石杉碱甲。
(vi)配方所含虫草菌、黄芪等富含黄酮及脱氧腺苷酸等物质。这类物质对于机体免疫力的调节有着较大的影响。制备时须选择优质的干燥成品。
(vi)配方所含乳香、没药、丹参、桂枝诸药之有效成份容易在沸水中挥发,故在水煎过程中宜于水开后它药基本熬制好前置入并煮5~10分钟左右即可。
(二)外敷药剂配方制备方法
1、每只护套内装药粉按单位面积核算,每个大小约1.5×1.5(cm)的小方格内装0.25g~0.30g的药粉,但单只护套(如腕部、膝部)的装药总量不超过35~50g。
2、蓖麻子、干姜等作为其中主要的配方材料,份量各占总量的10%。
3、血竭、乌药、川乌、细辛、防己、大黄、芒硝等各占总量的3%。
4、巴戟、赤芍、丹皮、三菱、丹参、荆芥、姜黄等各占总量的5%。
5、生原植物材料则按品种分类别用纯化水清洗干净,彻底除去杂质沙土。为防止原料在干燥过程中发生褐变,选0.1~0.2Mpn的饱和蒸汽灭酶,维持时间5~10分钟;将灭酶后的原料烘干或晒干的原料粗碎,粗碎的粒度为3~6毫米,再次干燥灭菌后粉碎到250~300微米大小粒度的粉末,之后将药粉末根据护套用途需要装袋备用。
(三)配方药物所含主要功能性成分
(1)含有从血竭、乳香、三七、鸡血藤、丹参、川芎、西红花等药材中提取的可促进新陈代谢及疾患部位血液流通并缓解疼痛的植物养分成份;
(2)含有从黄芩、栀子、虫草菌、车前子、威灵仙、红景天等药材中提取的可消除炎症及促进嘌吟降解与尿酸排出的植物提取物;
(3)含有从灵芝、枸杞、元胡、麻黄、千层塔、酸枣仁、远志等药材中提取的DA、5-HT、GABA等成份或含有促进细胞合成或释放调节情绪、睡眠与缓解疼痛的神经递质、递质受体激动剂或再摄取抑制剂等有效成分的生物合成的前体物质;
(4)含有从山药、补骨脂、白及等植物药材中提取的可促进受损软骨组织再生的葡聚糖前体物质及相关金属离子如锌、铁、锰、铜等物质;
(5)含葛根、泽泻、独活、川乌等药材中提取的可祛除组织细胞水肿与抑制炎性介质如TNF-α和IL-1在组织中表达及代谢的物质;
(6)含有从虫草菌、黄芪、人参、五加皮等天然植物中提取的可增强机体免疫力的物质如脱氧腺苷酸、黄酮及调节免疫系统T细胞、B细胞增殖或表达的物质;
(7)含有从鲜地黄、天冬、附子、桂枝、仙灵脾等药材中提取可调节机体代谢过程中所产生的酸性或碱性物质,以促使其机体内部实现动态阴阳平衡的物质;
(8)含有从党参、白术、虎杖、川牛膝、菟丝子等植物药材中提取的透明质酸滑膜液中生物合成的底物及调节透明质酸酶生成与降解的前体物质;
(9)含有从生姜、细辛、防风等药材中提取的可阻断花生四烯酸向致炎因子转录的物质;
(10)含有从秦艽、黄精、甘草、川断续、透骨草等药材中提取抗风湿因子及促进组织内浓积的NO、H2O、CO2等细胞代谢物及时排出体外的植物提取物;
(11)含有从天然植物中提取的提升体内cAMP活性及抑制腺苷酸环化酶活性的甲基黄嘌吟、水杨酸茶钙碱与咖啡因等成分;
(12)含有从仙茅、何首乌、巴戟天等植物中提取的调节肌体肾脏功能的物质来提升人体的抗疾病能力的有效成分。
Claims (10)
1.本发明涉及一种具有缓解风湿性关节炎患者炎性疼痛与恢复肢体功能的治疗方案及其配伍制剂与辅助治疗装置,其特征是,本发明所设计的治疗方案是通过促进疾患组织的代谢来恢复肢体或器官的正常功能。本治疗方案涉及纯天然配方药物口服与外敷制剂,以及可施加于膝、肘、踝、腕、髋、胸椎、腰椎、肩胛、颈项等发生炎性疼痛部位的物理能或化学能恒温辅助治疗装置。其施加于疾患处的恒温装置,旨在通过将疾患组织体温稳定在37℃左右,来抑制因环境低温导致疼痛的致炎因子环氧合酶的表达,以及提升关节润滑剂透明质酸合成酶活性的来实现。
2.根据权利要求1所述,其特征2是,治疗方案包含通过内服药食和外敷药材中所含具有相应作用的物质,来促进病变组织的代谢正常化的治疗机制。所设计的配方药物制剂分内服与外敷不同的给药方式,以期获得最佳疗效。其理论依据是,生物机体的内部温度是生物蛋白催化酶活性的最重要的可调控性因素。本发明设计的治疗方案,旨在通过外加物理或化学恒温装置和口服药食成份控制,来实现对与风湿性骨关节病相关的两种酶——透明质酸合酶和环氧合酶的表达加以调节,即对环氧合酶的表达加以抑制,对透明质酸合成酶和降解酶的表达均予以双向调节。
3.根据权利要求1和权利要求2所述,其特征3是,配方中口服或外敷部分药材是通过传统工艺与高科技生物技术相结合制备的提取物;其组方包含:离子通道开启与闭合调节性成份,抗抑郁与失眠的神经递质如5-HT、DA、GABA,阻断花生四烯酸向环氧合酶等致炎物质代谢/转化及风湿因子合成与浓集的成份,促进透明质酸关节滑液中生物合成的底物及合成酶与降解酶表达的成份,调节T细胞、B细胞表达的成份,调节致痛物质如P物质、NO等浓集及疼痛信息传递的成份,调节机体组织内H+和HCO3 -平衡的成份,促进体内生物合成cAMP和cGMP的底物或代谢中间物,促进受损软骨组织代谢的纯天然成份。
4.根据权利要求1所述,其特征4是,作为导致骨关节性疼痛或肢体失能的重要物质透明质酸与风湿因子均是温度敏感物质,使肌体组织借助于疾患部位肌肤外加半导体元件所产生的红外光和低热恒温热敏电阻及稀土永磁体产生的磁场等物理因素维持在最佳生理温度,并通过该物理恒温装置激活药物中的有效成份缓释,以对病变组织进行的持续的深度治疗;其直流低压发光芯片采用低能耗的红外线发射物质砷铝化镓作为介质。
5.根据权利要求1和权利要求4所述,其特征5是,通过施加于疼痛部位及背部(T6-T11区胸椎区域)的弱电能及光能与磁场等物理能驱动的恒温装置,使疾患器官或疼痛组织区域表面温度介于45℃~37℃之间,而组织内部的温度则恒定在37℃±1℃,促使外敷药材中的有效成分可以缓释其透过皮肤细胞,深入体内关节滑膜、软骨及滑膜液,并使其内部能维持适合滑液中透明质酸合成与降解酶表达的最佳温度阈值。通过在疾患部位外部施加物理或化学发热装置所实现的疾患肌体内温度为37℃±1℃。这一外用物理能或化学能恒温装置的治疗效果,包括使疾患组织内部炎性物质被及时降解或被清除,以及加速关节滑膜液中透明质酸合成酶与降解酶的表达,并阻断风湿因子的合成与浓集。
6.根据权利要求1和权利要求2及权利要求3与权利要求5所述,其特征6是:从纯天然物中所提取的具有止痛消炎特性或功能的物质,用之于外敷有效成分的外敷位置除具体疼痛部位皮表外,根据患者疼痛程度及耐受力可外敷于T6-T11背部胸椎外表皮处;其外敷药物采用便于穿戴和脱换及更换药袋的内衣内层口袋式装置的方式。
8.根据权利要求1及权利要求3所述,其特征8是,针对痛风患者关节腔及其周围组织中嘌吟类物质无法正常代谢而导致疼痛的问题,本发明采用从虫草菌、红景天、黄芪、大枣等天然药食材中提取的脱氧腺苷酸等活性物质来“解救”的方式,促使其内源性或外源性嘌吟被代谢成环磷酸鸟苷或使其降解,以及能加速尿酸排出的物质。通过药物或食物补充患者因缺乏某种机体组织所必须的特殊的金属蛋白酶表达的催化物、合成所需底物及代谢中间物,如酸性粘多糖、软骨组织生成的前体如三螺旋II型胶原及氨基葡聚糖类物质,可诱导致炎因子转录/降解的物质如维生素A代谢/衍生物。
9.根据权利要求1及权利要求3所述,其特征9是,通过恒温控制系统与促进组织血液循环的纯天然配方制剂口服加外敷等给药途径的协调作用,使疾患组织细胞由非正常代谢逐渐恢复正常,从而使病变组织通过“代谢-凋亡”的生物过程得到健康的新生细胞群。通过补偿性供给机体缺少的成份来促进组织代谢的过程是一个连续的持久的分阶段性的过程。整个过程根据患者个体的实际情况可分为止痛消炎阶段、活血化瘀和恢复机体组织功能等不同阶段,且其治疗延续的时间约需6个月到36个月不等,代谢-补偿治疗强调针对患者的个体性差异,对代谢的调节分别以调节免疫力,软骨组织及滑膜液中透明质酸酶,肌体组织中化学递质或NO、CO2浓度为重点;在补偿方面,则必须根据调节的周期性重点有针对性补偿肌体康复所需物质。在药物配方及剂量组合上根据患者个体情况而辩证分型施治。
10.根据权利要求1及权利要求3所述,其特征10是,为满足受损关节软骨细胞的再生与关节滑液中透明质酸的生物合成均需消耗大量能量物质的需要,在给予患者系统治疗的药食配方中保证有充足的能量物质、聚合因子或辅酶基团体内合成的前体类物质,如从人参、虫草菌、黄芪、紫芝、浙术等植物药材中提取的可促进ATP生物合成的物质。对提高机体环磷酸腺苷等能量物质水平,本发明设计的配方制剂除直接补充其生物体内合成的底物及中间物外,还根据cAMP的降解受腺苷酸环化酶的制约的特点,通过从天然中草药材中提取的甲基黄嘌吟、水杨酸茶钙碱与咖啡因来抑制腺苷酸环化酶的活性来实现。
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