CN102166191A - 盐酸米诺环素控释纳米脂质体及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损的盐酸米诺环素控释纳米脂质体及其制备方法。是由盐酸米诺环素、脂相、有机溶剂、支架剂和缓冲溶液组方制备成盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，再制备成外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂。本发明给药途径多样、可控释纳米药物，可达到靶向输送的目的，提高了药物在靶部位的治疗浓度，对正常细胞则无损害或抑制作用，减轻或避免毒副反应；制剂膜材与哺乳动物细胞相似，不会引起局部组织损伤和免疫抑制作用，不诱发过敏反应而能多次长期使用，对人体无毒害。
Description
技术领域本发明涉及牙科用药品及其制备方法，特别是用于治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损的药品及其制备方法。
背景技术目前，已有研究报道的米诺环素局部缓释制剂主要有四种类型：一、30％米诺环素乙基纤维素薄膜，该缓释剂的载体中含有乙醇、氯仿和聚乙稀乙二醇，它的不足之处是：聚乙稀乙二醇，人工合成高分子材料，长期使用易在人体组织内积蓄，通过体内、体外代谢产生有毒物质；二、米诺环素可吸收性微球，它的不足之处是：药物包封率及载药量低；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内；对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足；三、2％米诺环素凝胶，其浓度波动较大，用药后GCF浓度可达1000μg/ml，3小时后下降到3μg/ml；四、2％米诺环素软膏，属于缓释剂型，药物释放速度不稳定，有效药物浓度低。
发明内容本发明正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种无毒无害，易于体内吸收的治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损的盐酸米诺环素控释纳米脂质体及其制备方法。
盐酸米诺环素(MINOCYCLINE HYDROCHLORIDE HYDRATE)，化学名：4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺盐酸盐.分子式：C23H28CLN3O7，
分子量：493.94，含量：99％。为黄色结晶性粉末，
无臭、味苦、遇光可引起变质。溶解于水，略溶于
乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。
为高效、速效、长效的半合成四环素新制剂，抗菌作用为该属中最强。它是高脂溶性药物，易进入人体组织。其半衰期长，可达20h，龈沟液中药物浓度高，比血浆中高5倍；对多种牙周可疑致病菌，如牙龈卟啉单胞菌(Pg)、伴放线杆菌(Aa)等皆有较强抑菌作用。大量研究均显示，盐酸米诺环素对牙周主要致病菌的抑菌效果较好，其抗菌谱较其他药物更理想。该药物还可粘附于牙根表面，不易
被龈沟液冲离牙周袋，因而可长期保存其抗菌活性和对宿主的调节作用。因此考虑盐酸米诺环素可作为牙周炎的首选药物。
本发明的任务是这样实现的：一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特别之处是在1000mg中含有以下物质：(1)盐酸米诺环素0.1mg～20mg；(2)脂相含有：磷脂类或其衍生物或它们的混合物80mg～250mg；胆固醇或其衍生物或它们的混合物13.5mg～100mg；(3)能溶解盐酸米诺环素、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇及其衍生物或它们的混合物的脂肪族卤化烃类有机溶剂80ml～200ml；(4)支架剂1～30mg；(5)加磷酸盐缓冲液至总重1000mg，将上述组分混合加磷酸盐缓冲液溶解至总重1000mg，进行制备，形成pH为5～8的乳状液，旋转蒸发除去有机溶剂，再采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，再加入支架剂，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
本发明盐酸米诺环素控释纳米脂质体的制备方法：称取处方量的磷脂类或其衍生物80mg～250mg、胆固醇或其衍生物13.5mg～100mg于圆底烧瓶中，加入脂肪族卤化烃类有机溶剂80～200ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将0.1mg～20mg的盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液至总重1000mg中，加入至圆底烧瓶中，形成pH值为5～8的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下37℃振荡后将获得的混悬液20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30～120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次，最终获得的淡黄色透明液，加入支架剂1～30mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，密封置4℃冰箱保存。
上述盐酸米诺环素控释纳米脂质体的制剂，可作为外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂，其中含盐酸米诺环素为0.5％-2％，以及上述药物制剂在治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)制剂膜材与哺乳动物细胞相似，不会引起局部组织损伤和免疫抑制作用，不诱发过敏反应而能多次长期使用，对人体无毒害。(2)给药途径多样，可制作成外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂等，进行粘膜、皮肤给药。(3)发挥包括小尺寸效应和表面效应在内的纳米效应。药物的粒径降低时使其穿透生理组织屏障能力和渗透力增强，比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度。可以使用较小的纳米化活性物质剂量，达到高剂量非纳米化时使用量的效果。可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副反应。(4)可达到靶向输送的目的，可择性地分布于牙周炎时巨噬细胞聚集的组织，抵达靶部位后脂质体释放药物，提高了药物在靶部位的治疗浓度，对正常细胞则无损害或抑制作用。(5)可控释药物，从而延长药物作用时间，在局部维持治疗药物的较长时间的有效浓度，以补偿龈沟液清除导致的药物流失。
体外实验结果：
盐酸米诺环素控释纳米脂质体细胞毒性研究表明纳米脂质体可以降低盐酸米诺环素的细胞毒性。这一特点使其给药途径和给药形式更为广泛，包括粘膜、皮肤给药，可以被制作成外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂等形式使用，而不会对机体产生毒性，过敏反应以及免疫作用。
实验组和对照组给药后TNF-αmRNA的表达(△Ct)
●P＜0.05
由上表的体外实验结果表明：0，10，20，40，50，70μg/ml盐酸米诺环素控释纳米脂质体对LPS诱导巨噬细胞分泌TNF-α的抑制作用较强。
盐酸米诺环素控释纳米脂质体及盐酸米诺环素溶液
不同作用时间的细胞存活率(n＝3，x±s，％)
P＜0.05，与同浓度盐酸米诺环素溶液组比较
由上表的体外实验结果表明：30、40、60、80、100μg/ml盐酸米诺环素控释纳米脂质体可降低盐酸米诺环素的细胞毒性。
附图说明以下是本发明说明书附图的的图面说明：
图1是本发明的动物实验结果：2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体对牙龈指数(GI)的降低作用强于2％盐酸米诺环素软膏。
图2是本发明的动物实验结果：2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体对牙周袋指数(PD)的降低作用强于2％盐酸米诺环素软膏。
图3是本发明的动物实验结果：2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体对单核细胞数目的抑制作用强于2％盐酸米诺环素软膏。
图4是本发明的动物实验结果：2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体对破骨细胞的抑制作用强于2％盐酸米诺环素软膏。
图5是本发明的体外实验结果：盐酸米诺环素控释纳米脂质体具有控释剂型的效应。且2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体6、12、24、48、60h时对LPS诱导巨噬细胞分泌TNF-α的抑制作用较强。
图6是本发明的体外实验结果：不同pH值，2、4、6、8、10、12、16h时2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体呈恒速释放。
具体实施方式本发明以下将结合实施例和说明书附图作进一步详述：
实施例1.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取大豆卵磷脂150mg，胆固醇18.75mg，于圆底烧瓶中，加三氯甲烷150ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，加入2mg盐酸米诺环素于磷酸盐缓冲液586mg中，形成pH值为5.95的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下(37℃)振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂葡萄糖20mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例2.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取大豆卵磷脂80mg，胆固醇13.5mg，于圆底烧瓶中，加三氯甲烷80ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，加入4mg盐酸米诺环素于磷酸盐缓冲液782mg中，形成pH值为5的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下(37℃)振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂葡萄糖2mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例3.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取蛋黄卵磷脂200mg，胆固醇50mg，于圆底烧瓶中，加三氯乙烯180ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将10mg盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液446mg中，形成pH值为7.00的淡黄色乳状液，在37℃振荡器下振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂海藻酸30mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例4.一种牙周炎局部应用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取脑磷脂120mg，胆固醇100mg，于圆底烧瓶中，加四氯化碳120ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将20mg盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液549mg中，形成pH值为7.40的淡黄色乳状液，在37℃振荡器下振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂甘露醇20mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例5.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取二棕榈酰磷脂酰胆碱90mg，胆固醇乙酰酯15.5mg，于圆底烧瓶中，加三氯甲烷100ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，加入0.1mg盐酸米诺环素于磷酸盐缓冲液745mg中，形成pH值为6.5的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下(37℃)振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂葡萄糖1mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例6.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，取二棕榈酰磷脂酰乙醇胺180mg，胆固醇乙酰酯40mg，于圆底烧瓶中，加三氯乙烯150ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，加入5mg盐酸米诺环素于磷酸盐缓冲液545mg中，形成pH值为6.5的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下(37℃)振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂葡萄糖10mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例7.一种牙周炎局部应用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体制剂，取二硬脂酰磷脂酰胆碱250mg，胆固醇乙酰酯70mg，于圆底烧瓶中，加四氯化碳200ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将20mg盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液321mg中，形成pH值为7.40的淡黄色乳状液，在37℃振荡器下振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30-120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次。最终获得的淡黄色色透明液，再加入支架剂甘露醇20mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
实施例8.一种牙周炎局部用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体凝胶剂，将含有盐酸米诺环素控释纳米脂质体的凝胶用于治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损。我们将盐酸米诺环素控释纳米脂质体作用于动物牙周炎实验模型(参见说明书附图1，2，3，4)中和体外巨噬细胞致炎实验(参见说明书附图5)中得出此结论。使用含盐酸米诺环素为2％，在完成牙周机械洁刮治基础治疗后，由医生实施局部牙周袋上药，每周一次，连续4-8次。
实施例9.一种牙周炎局部用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体乳膏剂和涂膜剂，将含有2％盐酸米诺环素控释纳米脂质体的乳膏剂和涂膜剂用于治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损。我们将盐酸米诺环素控释纳米脂质体作用于动物牙周炎实验模型(参见说明书附图1，2，3，4)中得出此结论。使用含盐酸米诺环素为2％的乳膏剂用于牙周组织局部涂抹，或使用涂膜剂使用于患处，每日一次，或遵医嘱，连续7-14日。
实施例10.一种牙周炎局部用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体膏剂，将含有盐酸米诺环素控释纳米脂质体的膏剂预防急慢性牙周炎，牙龈炎。我们将盐酸米诺环素控释纳米脂质体作用于动物牙周炎实验模型(参见说明书附图1，2，3，4)中得出此结论。使用含盐酸米诺环素为0.5％的膏剂刷牙，每日一次，或遵医嘱，连续7-28日。
实施例11.一种牙周炎局部用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体贴剂，将含有盐酸米诺环素控释纳米脂质体的贴剂用于治疗和预防牙周炎，牙龈炎和治疗口腔粘膜或皮肤表面炎性病损。使用含有盐酸米诺环素在2％以上的贴剂，贴于患处，每日1次，或遵医嘱，连续7-28日。
实施例12.一种牙周炎局部用的盐酸米诺环素控释纳米脂质体的外用液制剂，将含有盐酸米诺环素控释纳米脂质体的外用液用于治疗和预防牙周炎，牙龈炎和治疗口腔粘膜或皮肤表面炎性病损。使用含有盐酸米诺环素在0.5-2％，外用液临用前加水1-2ml，涂于患处，每日1-2次，或遵医嘱，连续7-28日。
Claims (8)
1.一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：在1000mg中含有以下物质：
1.1盐酸米诺环素0.1mg～20mg；
1.2脂相含有：
1.2.1磷脂类或其衍生物或它们的混合物80mg～250mg；
1.2.2胆固醇或其衍生物或它们的混合物13.5mg～100mg；
1.3能溶解盐酸米诺环素、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇及其衍生物或它们的混合物的脂肪族卤化烃类有机溶剂80ml～200ml；
1.4支架剂1mg～30mg；
1.5加磷酸盐缓冲液至总重1000mg；
将上述组分混合加磷酸盐缓冲液溶解至1000mg，进行制备，形成pH为5～8的乳状液，旋转蒸发除去有机溶剂，再采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，再加入支架剂，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：所述的磷脂类包括：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂；所说的磷脂类衍生物包括：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：所述的胆固醇衍生物为胆固醇乙酰酯。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：所述的脂肪族卤化烃类有机溶剂包括：三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：所述的支架剂包括：甘露醇、葡萄糖、海藻酸。
6.制备权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体的方法，其特征在于：称取处方量的磷脂类或其衍生物80mg～250mg、胆固醇或其衍生物13.5mg～100mg于圆底烧瓶中，加入脂肪族卤化烃类有机溶剂80～200ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将0.1mg～20mg的盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液至总重1000mg中，加入至圆底烧瓶中，形成pH值为5～8的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下37℃振荡后将获得的混悬液，在20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30～120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次，最终获得的淡黄色透明液，加入支架剂1～30mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，密封置4℃冰箱保存。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特征在于：可作为外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂，其中含盐酸米诺环素为0.5％-2％。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体的用途，其特征在于：在制备治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110831 |