BRPI0806675A2 - Sistema particulado aquioso para o preparo de formulações para o tratamento de doenças do tecido adiposo - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA PARTICULADO AQUOSO PARA O PREPARO DE FORMULAÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DO TECIDO ADIPOSO".

A presente invenção refere-se ao uso de um sistema particulado 5 aquoso conténdo pelo menos um biopolímero dispersível em água, pelo menos um tensoativo, e água para o preparo de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.

Os sistemas aquosos contendo biopolímeros dispersíveis em água, tensoativos e água são, em geral, bem conhecidos no campo das 10 formulações químicas para atuar como sistemas carreadores na administração de fármacos (Martin Malmsten, Surfactants and Polymers in Drug Delivery, Editora Marcel Dekker, 2002). Eles podem permitir o controle da taxa de liberação do fármaco, aumentar a solubilidade eficaz do fármaco, minimizar a degradação do fármaco e contribuir para reduzir sua toxicidade. 15 Em geral eles contribuem para a eficiência terapêutica do ingrediente ativo propriamente dito, porém não se destinam a causar quaisquer efeitos farmaceuticamente ativos. Isto iria de encontro com seu objetivo-alvo como sistema veículo do fármaco.

Por outro lado, os sistemas aquosos de ácidos biliares e fosfolí- 20 pides ou seus derivados são bem conhecidos para o preparo de formulações farmacêuticas e cosméticas. A EP 0 615 746 A1 descreve formulações tais que podem tanto transportar uma substância farmaceuticamente ativa quan- to serem utilizadas sem um fármaco ativo. No último caso, ela é descrita de forma que tais Iipossomas podem ser utilizados no tratamento da ateroscle- 25 rose, de níveis elevados de lipídios na corrente sanguínea e de hepatopatias de qualquer tipo.

Os sistemas descritos mostram uma estrutura lipossômica distin- ta, isto é, uma membrana dupla de lipídios que encapsula uma fase aquosa.

Na literatura recente, descreve-se ainda que tais sistemas lipossômicos são capazes de reduzir o tecido adiposo quando injetados sub- cutaneamente (Patricia Guedes Rittes, The use of phosphatidylcholine for correction of Iower Iid bulging due to prominent fat pads, Dermatol Surg 2001, 27, 391-392).

Há conhecimento, também, a respeito de um sistema lipossômi- co especial para profilaxia e tratamento de embolia gordurosa, o qual contém fosfolipídeos, ácido biliar, DL-alfa-Tocoferol, etanol e água (Lipostabil ® N 5 i.V.).

Contudo, os sistemas lipossômicos aquosos compostos por fos- folípides e ácido biliar ou derivados do mesmo, para o tratamento da redu- ção de tecido adiposo possuem a marcante desvantagem de se distribuírem mal pelo tecido, tendo, portanto, seu efeito bastante restringido ao local ime- 10 diato da injeção. Desta maneira, até então, faz-se necessário um grande número de injeções próximas umas das outras para o tratamento de áreas maiores de tecido. Mais além, a liberação das substâncias ativas é mais ou menos imediata nos sistemas conhecidos, o que torna necessário um maior número de repetições no tratamento. Conforme mencionado anteriormente, 15 o tratamento é administrado subcutaneamente e, portanto, múltiplas repeti- ções são bastante inconvenientes.

Desta forma, é um objetivo da presente invenção oferecer uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo que mostre boa biocompatibilidade e maior biodisponibilidade em conjunto 20 com uma taxa de liberação mais lenta de forma que maiores áreas de tecido adiposo possam ser afetadas e que o número de repetições do tratamento possa ser reduzido.

Surpreendentemente, descobriu-se que o sistema particulado aquoso contendo pelo menos um biopolímero dispersível em água, pelo me- nos um tensoativo e água para o preparo de uma formulação para o trata- mento de condições e/ou doenças do tecido adiposo se enquadra no objeti- vo da presente invenção.

A presente invenção também refere-se ao uso de um sistema particulado aquoso contendo pelo menos um biopolímero dispersível em á- gua, pelo menos um tensoativo e água para o tratamento de condições e/ou doenças do tecido adiposo.

O sistema da presente invenção mostra uma melhor biodisponi- bilidade e uma melhor distribuição no tecido adiposo. Desta forma, ele per- mite que se aplique um número menor de injeções ao se tratar grandes á- reas de tecido e, em geral, um melhor efeito lipolítico. Mais além, a formula- ção da invenção mostra uma taxa de liberação vagarosa das substâncias 5 ativas, o que também contribui para o fato de se poder reduzir o número de injeções. Além de levar em consideração a conveniência para os pacientes, isto também deve levar a um melhor perfil de segurança.

Fica claro para os versados na técnica que a expressão "trata- mento de condições e/ou doenças do tecido adiposo" deve ser compreendi- da em seu mais amplo sentido e englobar o tratamento de depósitos indese- jados de gordura localizada.

Acredita-se que os efeitos vantajosos são derivados devido à interação especial do biopolímero disperso com o tensoativo, onde se acre- dita que o tensoativo funcione como ingrediente ativo. Contudo, os meca- 15 nismos de transporte envolvidos ainda não foram bem compreendidos, de forma que ainda é preciso encontrar evidências cientificamente sonoras para o mecanismo.

Sob o termo biopolímero dispersível em água, encontram-se em particular as dispersões homogêneas estáveis de biopolímeros particulados 20 com boa capacidade de umedecimento e excelente habilidade de hidratação nos sistemas aquosos considerados. O tamanho de partícula máximo do biopolímero disperso varia preferencialmente entre 5pm e 500pm, mais pre- ferencialmente entre 50pm e 200pm.

Mais preferencialmente, o biopolímero dispersível em água é selecionado a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, 3,3-N- (aminoalquila) quitosona, poli(D,L-láctideo-co-glicosídeo), ácido láctico, ácido glicólico, albumina, anidrido de ácido poli-adípico, goma gelana, poli-L-lisina e polipeptídeos.

O tensoativo da presente invenção pode ser selecionado prefe- rencialmente a partir do grupo consistindo em 3-sn-fosfatidilcolina, soja (phospholipone 90), soja reduzida (phospholipon 90 H), 3-(3sn)- fosfatidilglicerol de soja (phospholipon G), dimiristoil-fosfatidilglicerol, liso- fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quendode- soxicólico, ácido hidrodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostânico, ácido urso- desoxicólico, ácido taurocólico, ou ácido glicocólico e/ou seus sais fisiologi- 5 camente aceitáveis, assim como éteres de alquil-álcoois (C6-C16) e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8-C20 álcoois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (Cremephor EL), éter de álcool graxo de polioxietileno, monoéster polisórbico, poloxamo e poloxami- 10 na.

O tensoativo possui preferencialmente um valor de EHL entre 5

e 15.

Um sistema aquoso de acordo com a presente invenção pode conter preferencialmente pelo menos um biopolímero dispersível em água 15 escolhido a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, ácido lácti- co, ácido glicólico, albumina, e polipeptídeos, pelo menos um tensoativo es- colhido a partir do grupo consistindo em éteres de alquil C6-C16 alcoóis e alcoóis etoxilados, alquil C8-C20 ésteres com alcoóis etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiléter sulfa- 20 tos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (Cremephor EL), o éter de álcool graxo de polioxietileno, monoéster polisórbico, poloxamo, poloxamina, sais fisiologicamente aceitáveis e água.

Mais preferencialmente, um sistema aquoso de acordo com a presente invenção pode conter pelo menos um biopolímero dispersível em 25 água escolhido a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, ácido láctico, ácido glicólico, albumina, e polipeptídeos, pelo menos um tensoativo escolhido a partir do grupo consistindo em polisorbato, óleo de mamona po- Iietoxilado e mono-oleato de sorbitano, sais fisiologicamente aceitáveis e água.

Verificou-se que, surpreendentemente, a escolha do tensoativo

possui o papel mais importante na eficácia do sistema particulado aquoso. Desta forma, foram realizadas pesquisas demonstrando que os sistemas altamente eficazes se baseiam nos tensoativos poliméricos dados acima.

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, adi- ciona-se uma substância lipofílica ao sistema da invenção, a qual pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em óleos naturais (por exemplo, 5 óleo de soja), ésteres de ácidos alquílicos de cadeia intermediária com gli- cóis, octil-dodecanol, óleos de silicone, parafinas, ácidos graxos e/ou seus ésteres, riboflavina e/ou L-carnitina.

Devido à adição de uma substância lipofílica, pode-se obter uma distribuição ainda melhor das substâncias ativas. Desta forma, maiores á- reas de tecido podem ser afetadas por uma única injeção.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o sistema contém ainda um cotensoativo.

O cotensoativo é, em geral, menos lipofílico que o tensoativo, possuindo um valor de EHL entre 9 e 17.

Desta forma, pode-se alcançar uma maior estabilização do sis-

tema particulado aquoso da invenção, resultando em um prazo de validade mais longo.

O cotensoativo pode ser escolhido particularmente a partir do grupo consistindo em 3-sn-fosfatidilcolina, soja (phospholipone 90), soja re- duzida (phospholipon 90 H), 3-(3sn)-fosfatidilglicerol de soja (phospholipon G), dimiristoil-fosfatidilglicerol, lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quendodesoxicólico, ácido hidrodesoxicólico, ácido tri- hidroxicoprostânico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico, ou ácido gli- cocólico e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, assim como ésteres de (C6-C16) alquil-álcoois e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8-C20 com álcoois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona eoó- xido de etileno (Cremephor EL), o éter de álcool graxo de polioxietileno, mo- noéster polissórbico, poloxêmero e poloxamina ou misturas dos mesmos.

De acordo com outra modalidade preferida da presente inven- ção, o sistema contém adicionalmente um álcool. Os álcoois particularmente preferidos são os C2-C8 álcoois e, em particular, o etanol, o propileno glicol e a glicerina.

A razão de massa do bipolímero dispersível em água para o ten- soativo é preferencialmente entre 10:1 e 1:10 % em peso, mais preferenci- 5 almente de 1:0,2 e 1:1,5 % em peso. A concentração do tensoativo no sis- tema é preferencialmente entre 0,5 e 50 % em peso, particularmente entre 5 e 25 % em peso.

O valor do pH do sistema da presente invenção é neutro e varia preferencialmente entre 5,0 e 9,0, mais preferencialmente entre 6,0 e 8,0.

Por condições e/ou doenças do tecido adiposo deve-se compre-

ender particularmente as seguintes doenças:

Lipomas são tumores benignos de crescimento lento das células adiposas, localizados preferencialmente no tecido adiposo subcutâneo os quais podem ocorrer de várias formas e com várias características. Eles po- 15 dem produzir muco, greda e/ou se ossificarem. Adicionalmente, o crescimen- to construído de tecido conectivo e de cápsulas pode ocorrer em conjunto com os vasos sanguíneos novamente construídos, todos os quais são classi- ficados como anormais uma vez que a compressão nos vasos sanguíneos, assim como sobre as células nervosas, é algética. Os Iipomas ocorrem em 20 várias síndromes como, por exemplo, na síndrome de Gardner, na doença de Madelung e na síndrome de Proteus.

A Iipomatose dolorosa e a celulite são formas especiais de proli- feração hipertrófica de tecido adiposo localizado entre a fácia adiposa da pele e a superfície interna da derme. Devido a influências hormonais, pode- 25 se observar uma maior capacidade hidrofílica nestas células adiposas, as quais originam pressão, e causam subsequentemente congestões nos vasos linfáticos. Adicionalmente, aumenta-se compressão e irritação aos nervos sensitivos periféricos são aplicadas, de forma que os pacientes apresentem uma sensibilidade extrema ao contato. Ao passar do tempo, podem se for- 30 mar nódulos adiposos localizados, disseminados irregularmente sob a derme cada vez mais fina, os quais são penosos e mostram um caráter antiestético.

Pelo termo regressão, entende-se particularmente que está o- correndo a iipólise dos tecidos adiposos e a degeneração de tecido adiposo prolífico.

A preparação de um sistema aquoso da presente invenção po- de, por exemplo, acontecer de forma que pelo menos um tensoativo e pelo 5 menos um biopolímero dispersível em água sejam dispersos em água em uma razão conforme revelado acima. A preparação pode ser adiantada por dissolução em solventes não aquosos, emulsificação, extrusão, homogenei- zação ou aplicação de ultrassom. Alternativamente, um biopolímero pré- disperso é incubado com pelo menos um tensoativo por pelo menos uma 10 hora. O tensoativo pode penetrar o polímero e subsequentemente uma dis- tribuição homogênea pode ser obtida.

A aplicação de um sistema aquoso da presente invenção pode ocorrer através de qualquer forma de injeção, particularmente por injeção subcutânea, por injeção intra-arterial, por injeção intramuscular ou por inje- ção intravenosa.

Também são possíveis aplicações percutâneas em vários meios veículos. Neste caso, podem ser aplicadas técnicas auxiliares como a ionto- forese. A aplicação pode ser realizada, por exemplo, através de pressão hi- drostática. Assim, pode-se obter uma distribuição igualitária.

Preferencialmente, cada unidade da formulação possui uma do-

se distinta do sistema aquoso como ingrediente ativo. Esta dose pode alcan- çar de aproximadamente 10mg a aproximadamente 3000mg, preferencial- mente aproximadamente 100mg a aproximadamente 1000mg, por peso total do tensoativo.

Para o tratamento de um paciente adulto através da aplicação

de soluções injetáveis, são administradas doses diárias de 5mg a 5000mg, preferencialmente de 250mg a 2500mg por injeção por peso total do tensoa- tivo dependendo do tamanho do tecido adiposo a ser tratado.

A dose também depende do tamanho do depósito de gordura e/ou do desarranjo na distribuição das células adiposas e/ou do tipo de do- ença adiposa. Ela deverá se adaptar às necessidades individuais de cada paciente. No caso de pequenos lipomas, podem ser utilizadas quantidades Exemplo: Foram fabricadas contas de alginato sólido com liga de bário contendo 99% de água. O volume total das contas na solução foi >90%, as contas apresentaram o diâmetro de 150pm e foram suspensas em solução fisiológica de Ringer com densidade máxima de contas, de forma que o componente líquido dentro e fora das contas fosse o mesmo.

Foram encubados 2g desta solução de contas por em torno de 12 horas com 0,4g de monolaurato de polioxietileno sorbitano. Durante este período, o monolaurato de polioxietileno sorbitano se distribuiu nas fases interna e externa das contas.

A fim de investigar o comportamento de liberação, a dispersão de contas (2g) foi diluída em 20ml de solução de Ringer, misturada e a con- centração de monolaurato de polioxietileno sorbitano foi medida após centri- fugação por espectroscopia UV.

Tabela 1

Exemplo 1 Tempo [min.] Concentração [mg/ml] 0 0,000000 5 0,010577 10 0,015865 20 0,031730 60 0,047595 120 0,063460 Pode-se observar, a partir do exemplo e da figura 1, que, em um sistema da presente invenção, pode-se detectar a liberação vagarosa do monolaurato de polioxietileno sorbitano ao longo de um período de duas ho- ras. O exemplo foi realizado em uma solução de Ringer representativa do ambiente fisiológico.

Claims (14)

1. Sistema particulado aquoso contendo pelo menos um biopo- límero dispersível em água, pelo menos um tensoativo e água para o prepa- ro de uma formulação para o tratamento de condições e/ou doenças do teci- do adiposo.

2. Sistema aquoso de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado de forma que o biopolímero disperso seja selecionado a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, 3,3-N-(aminoalquila), poli(D,L-lactídeo- co-glicosídeo), ácido láctico, ácido glicólico, albumina, anidrido de ácido poli- adípico, goma gelana, poli-L-lisina e polipeptídeos.

3. Sistema aquoso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado de forma que o biopolímero disperso apresente um tamanho de par- tícula entre 5μηη e 500pm, preferencialmente entre 50pm e 200pm.

4. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que o sistema contenha adicional- mente um álcool.

5. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que o tensoativo apresente um valor de EHL entre 5 e 15.

6. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que o tensoativo seja selecionado a partir do grupo consistindo em 3-sn-fosfatidilcolina, soja (phospholipone 90), soja reduzida (phospholipon 90 H), 3-(3sn)-fosfatidilglicerol de soja (phos- pholipon G), dimiristoil-fosfatidilglicerol, liso-fofatidilcolina, dipalmitoilfosfati- dilglicerol e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, ácido desoxicólico, áci- do cólico, ácido litocólico, ácido quendodesoxicólico, ácido hidrodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostânico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico, ou ácido glicocólico e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, assim como és- teres de (C6-C16) alquil-álcoois e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8- C20 com álcoois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (Cremephor EL), o éter de álcool graxo de polioxietileno, monoéster polisórbico, poloxamo, poloxamina.

7. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que o sistema contenha pelo menos um biopolímero dispersível em água escolhido a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, ácido láctico, ácido glicólico, albumina e polipeptí- deos, pelo um tensoativo escolhido a partir do grupo de ésteres de (C6- C16)alquil-álcoois e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8-C20 com ál- coois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfatos como o poliéter de óleo de mamona eoó- xido de etileno (Cremephor EL), o éter de álcool graxo de polioxietileno, mo- noéster polisórbico, poloxâmero, poloxamina, sais fisiologicamente aceitá- veis e água.

8. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que o sistema contenha pelo menos um biopolímero dispersível em água escolhido a partir do grupo consistindo em quitosana, alginatos, ácido láctico, ácido glicólico, albumina e polipeptí- deos, pelo menos um tensoativo escolhido a partir do grupo consistindo em polissorbato, óleo de mamona polietoxilado e mono-oleato de sorbitano, sais fisiologicamente aceitáveis e água.

9. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que contenha adicionalmente um cotensoativo.

10. Sistema aquoso de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado de forma que o cotensoativo possua um valor de EHL entre 9 e 17 e/ou seja selecionado a partir do grupo consistindo em 3-sn-fosfatidilcoloina, soja (phospholipone 90), soja reduzida (phospholipon 90 H), 3-(3sn)~ fosfatidilglicerol de soja (phospholipon G), dimiristoil-fosfatidilglicerol, Iiso- fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quendode- soxicólico, ácido hidrodesoxicólico, ácido tri-hidroxicoprostânico, ácido urso- desoxicólico, ácido taurocólico, ou ácido glicocólico e/ou seus sais fisiologi- camente aceitáveis, assim como éteres de (C6-C16) alquil-álcoois e álcoois etoxilados, alquil ésteres com C8-C20 com álcoois etoxilados, ésteres de ácidos saturados e insaturados com C8-C20 com açúcares, alquiletersulfa- tos como o poliéter de óleo de mamona e o óxido de etileno (Cremephor EL), éter de álcool graxo de polioxietileno, monoéster polisórbico, poloxamero, poloxamina e misturas dos mesmos.

11. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que contenha pelo menos uma substância lipofílica escolhida a partir do grupo consistindo em óleos naturais (por exemplo, óleo de soja), ésteres de alquil ácidos de cadeia intermediária com glicóis, octil dodecanol, óleos de silicone e parafinas.

12. Sistema aquoso de acordo com uma ou mais das reivindica- ções anteriores, caracterizado de forma que contenha adicionalmente pelo menos um álcool, preferencialmente um álcool C2-C8, particularmente eta- nol, propileno glicol e glicerina.

13. Uso de um sistema aquoso como definido em uma das rei- vindicações anteriores para o preparo de uma formulação para o tratamento de uma condição e/ou doença adiposa.

14. Uso de um sistema particulado aquoso contendo pelo menos um biopolímero dispersível em água, pelo menos um tensoativo e água para o preparo de um produto injetável para o tratamento subcutâneo de condi- ções e/ou doenças do tecido adiposo.