CN102164605A - 用作抗疟药的疟原虫表面阴离子通道抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了疟原虫表面阴离子通道(PSAC)抑制剂的抑制剂及其用于治疗或预防动物如人中的疟疾的应用，所述应用包括施用有效量的抑制剂或抑制剂组合。所述抑制剂的实例是式I的化合物或其药用盐，其中R1-R7如本文所述：

Description

用作抗疟药的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
对相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年7月23日提交的美国临时专利申请号61/083,000的利益，其内容通过引用结合于此。
发明背景
疟疾，是世界上最重要的传染病之一，是通过蚊子传播的，并且由4种疟原虫(Plasmodium)寄生虫(镰状疟原虫(P.falciparum)，间日疟原虫(P.vivax)，卵形疟原虫(P.ovale)，三间日疟原虫(P.Malariae))引起。症状包括发烧、寒战、头疼、肌肉疼、疲劳、恶心和呕吐、腹泻、贫血和黄疸。还可能发生抽搐、昏迷、严重贫血和肾衰竭。其保持为全球主要的死亡原因，特别是在5岁以下的非洲儿童中的主要死亡原因。尽管在流行地区在数年内的重复感染导致部分的免疫性，但是这些成年人仍遭受显著的发病率和劳动力的丧失。在非洲每年由于疟疾的损失估计为120亿美元。
目前对于疟疾没有可用的有效疫苗。因此，治疗主要依赖于抗疟药，如氯喹。因为一些疟疾寄生虫对于每种可用的抗疟药具有获得性的耐受性，需要发现和研发新的抗疟药。
发明简述
本发明提供用于预防或治疗包括人的动物中的疟疾的化合物、药物组合物和应用。本发明的化合物由式I，IV和V所示。本发明的多种化合物与其本身组合或与其它化合物组合表现出对寄生虫的协同杀伤。
附图简述
图1显示关于本发明实施方案所述的化合物的寄生虫生长抑制作用与PSAC抑制之间的相关性。化合物α的式为：
Figure BPA00001331786000021
图2显示关于本发明另一个实施方案所述的化合物的寄生虫生长抑制作用与PSAC抑制之间的相关性。化合物β的式为：
图3A显示在山梨醇的等渗溶液中PSAC介导的渗透性溶解(osmotic lysis)与指定微摩尔浓度的呋塞米(furosemide)(已知的PSAC拮抗剂)的动力学。“A”表示通道成分A。
图3B显示在苯基三甲基氯化铵(PhTMA+Cl-)的等渗溶液中PSAC介导的渗透性溶解与指定微摩尔浓度的呋塞米的动力学。“A”和“B”表示通道成分A和B。
图3C显示成分B拮抗剂(化合物18)和成分A拮抗剂(化合物24)的组合对寄生虫杀伤的等效线图解。符号表示引起50％寄生虫杀伤的化合物混合物。实线表示叠加杀伤的线。该叠加杀伤线以下的数据点表示拮抗剂组合的协同寄生虫杀伤。
发明详述
在镰状疟原虫在人红细胞(RBC)中大约48小时的周期过程中，镰状疟原虫必须增加红细胞(RBC’s)对宽范围溶质的渗透性。电生理学研究鉴定疟原虫表面阴离子通道(PSAC)是这些变化的分子机制。PSAC的功能特征不同于那些已知的人离子通道。这些特征包括非典型的门控(gating)、独特的药理学、和无比的选择性特性。罕见的特征是，尽管所述通道对阴离子和体积大的营养物的宽泛渗透性，PSAC相对于Cl-大于100,000-倍排出Na+。在其它宽泛选择性通道中尚未报道这种单一小溶质的外排水平；这对于寄生虫存活是重要的，因为更高的Na+渗透性将在高Na+血清中产生感染的RBCs的渗透性溶解。
PSAC在寄生虫营养物获取中起重要作用。通过PSAC，糖、氨基酸、嘌呤、维生素、和磷脂生物合成的前体显著增加地被摄入到感染的RBCs中。这些溶质中的多种在未感染的RBCs中具有可以忽略的渗透性，并且必须由外界提供以在体外维持寄生虫生长。如通过感染了啮齿动物、鸟类、和灵长动物疟疾寄生虫的红细胞研究所确定的那样，PSAC在不同疟原虫物种中是保守的。通道的门控、电压依赖性、选择性、和药理学均是保守的，这表明PSAC是高度保持的(constrained)完整膜蛋白。其在红细胞膜上的表面位置赋予相对于埋藏在被感染的RBC内的寄生虫靶标的概念上的优点。PSAC在被感染的RBCs上的暴露位置迫使直接接近血清中的拮抗剂，并且通过药物排出排斥抗性。相反，在寄生虫区室内起作用的药物必须穿过至少三层膜障碍才能到达其靶标；针对氯喹和甲氟喹(mefloquine)的临床耐药性似乎与由其作用位点的外排相关。几乎所有可用的PSAC拮抗剂在体外以适当高于通道抑制所需要的那些浓度的浓度抑制寄生虫生长。
因此，在一个实施方案中，本发明提供预防疟疾或者治疗感染疟疾的动物的方法，所述方法包括向所述动物、优选是人施用下述：
(i)有效量的式I化合物：
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure BPA00001331786000041
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
Figure BPA00001331786000042
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐；
(ii)有效量的式IV化合物：
Figure BPA00001331786000043
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；
(iii)有效量的式V化合物：
Figure BPA00001331786000051
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐；
或者
(iv)有效量的式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
本发明还提供下列化合物在制备用于预防疟疾或治疗感染了疟疾的动物的药物中的应用：
(i)式I化合物：
Figure BPA00001331786000052
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在所述芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure BPA00001331786000061
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
Figure BPA00001331786000062
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐；
(ii)式IV化合物：
Figure BPA00001331786000063
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键(bond)，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；
(iii)式V化合物：
Figure BPA00001331786000071
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐；
或者
(iv)式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括药用载体和下述：
(i)式I化合物：
Figure BPA00001331786000081
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在所述芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure BPA00001331786000082
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
Figure BPA00001331786000083
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐；
(ii)式IV化合物：
Figure BPA00001331786000084
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键(bond)，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；
(iii)式V化合物：
Figure BPA00001331786000091
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐；
或者
(iv)式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
现在参考本文一般所用的术语，术语“烷基”是指直链或支链的烷基结构部分，例如，其包含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。所述结构部分的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、十二烷基等。
术语“芳基”是指未取代的或取代的芳香族碳环结构部分，如本领域常规所理解那样，并且包括单环或多环芳香族化合物，诸如例如，苯基、联苯基、萘基、蒽基、芘基等。例如，芳基结构部分通常包含6-30个碳原子，优选地6-18个碳原子，更优选地6-14个碳原子，最优选地6-10个碳原子。应该理解，术语芳基包括这样的碳环结构部分，所述碳环结构部分是平面的，且包括4n+2π电子，依据Hückel’s法则，其中n＝1，2，或3。
术语“杂环”意指具有选自氮、硫、和/或氧的一个或多个杂原子的环形结构部分。优选地，杂环是5元或6元单环，并且包含选自氮、氧、和/或硫的一个、两个或三个杂原子。所述杂环的实例为吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、和吗啉基。
术语“烷氧基”包括连接在醚氧上的直链或支链的烷基基团。所述烷基与本文所述相同。所述取代基的实例包括甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基等。
术语“卤素”用在本文中意指选自VIIA族的取代基，诸如例如，氟、溴、氯和碘。
为了本发明的目的，术语“稠合的”包括这样的多环化合物，其中一个环包含与一个或多个其它环相同的一个或多个原子，优选一个、两个或三个原子。
当指示了结构中原子数目的范围时(例如，C1-12，C1-8，C1-6，或C1-4烷基，烷基氨基等)，特别考虑落入所指定范围内的任何子域或单个碳原子数目也是可以使用的。因此，例如，关于本文所述的任何化学基团(例如，烷基，烷基氨基等)提及1-8个碳原子(例如，C1-C8)，1-6个碳原子(例如，C1-C6)，1-4个碳原子(例如，C1-C4)，1-3个碳原子(例如，C1-C3)，或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的范围，包括且特别描述适当的1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，和/或12个碳原子，及其任一子域(例如，适当地，1-2个碳原子，1-3个碳原子，1-4个碳原子，1-5个碳原子，1-6个碳原子，1-7个碳原子，1-8个碳原子，1-9个碳原子，1-10个碳原子，1-11个碳原子，1-12个碳原子，2-3个碳原子，2-4个碳原子，2-5个碳原子，2-6个碳原子，2-7个碳原子，2-8个碳原子，2-9个碳原子，2-10个碳原子，2-11个碳原子，2-12个碳原子，3-4个碳原子，3-5个碳原子，3-6个碳原子，3-7个碳原子，3-8个碳原子，3-9个碳原子，3-10个碳原子，3-11个碳原子，3-12个碳原子，4-5个碳原子，4-6个碳原子，4-7个碳原子，4-8个碳原子，4-9个碳原子，4-10个碳原子，4-11个碳原子，和/或4-12个碳原子等)。
按照本发明的实施方案，式I中的R3是氢。按照上述实施方案，式I中的R4-R7是氢。在一个实例中，式I中的R1是氢，R2是式II的基团，其中n＝1-6，优选n＝2-4。
按照本发明的实施方案，其中R1和R2连同它们所连接的N一起形成式III的杂环。例如，式III中的X是N。按照本发明，在式III中，Y是芳基，所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。例如，在式III中，Y是苯基，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基，具体地，Y是苯基或被选自由甲基、氯、氟和甲氧基组成的组的一个或多个取代基取代的苯基。
按照上述任一个实施方案，式I的化合物是：
Figure BPA00001331786000111
Figure BPA00001331786000121
按照本发明的另一个实施方案，式III中的X是CH。在具体的实施方案中，Y是芳烷基或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。示例性地，Y是苯甲基或哌啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。具体的式I化合物的实例是：
Figure BPA00001331786000131
在本发明的另一个实施方案中，式I中的R1是氢，R2是芳烷基，在所述芳基上任选地用选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，和甲酰基。作为一个实例，R2是芳烷基，例如，苯基烷基如苯基丁基。所述式I化合物的具体实例为：
Figure BPA00001331786000132
按照本发明的实施方案，式II化合物的具体实例为：
按照本发明的另一个实施方案，在式IV的化合物中，P是一个键(bond)或(CH2O)s，和Q是杂环基、芳基、或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
按照一个实施方案，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
在上述实施方案中，Z是具有一个或两个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个4-7元环时，所述环可以是稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
在式IV的具体实施方案中，Q是芳基，任选地被烷氧基取代，或Q是饱和或不饱和的杂环基。例如，Q是芳基，如苯基或萘基。
式IV化合物的实例为：
Figure BPA00001331786000151
按照本发明的实施方案，在式IV的化合物中，Q是杂芳香族基团，例如，吡啶基。所述化合物的实例为：
Figure BPA00001331786000152
按照本发明的另一个实施方案，在式IV的化合物中，P是烷基，Q不存在。所述化合物的实例为：
Figure BPA00001331786000161
按照本发明的另一个实施方案，在式V的化合物中，R13是烷基或烷氧基，R14和R15是氢。在具体实施方案中，R13是甲基或甲氧基。
在上述式V化合物的实施方案中，具体地，R11是烷基，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。在具体实施方案中，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
式V化合物的实例是：
Figure BPA00001331786000162
按照本发明的实施方案，在式V化合物中，R11是氢，R12是环烷基或芳基，其任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。示例性的式V化合物为：
Figure BPA00001331786000171
按照本发明，可以施用有效量的任意适当化合物组合，例如，施用式I和IV化合物，式I和V化合物，式IV和V化合物，或式I、IV和V的化合物，或它们的药用盐的组合。本发明的显著特征在于，当使用两种或多种化合物的组合时，其提供对寄生虫的协同性增强的杀伤。杀伤的程度大于各单个杀伤的总和。
按照本发明，有利地，选自由下列各项组成的组的化合物：
或其药用盐与
Figure BPA00001331786000173
或其药用盐组合施用。
按照本发明的实施方案，选自由下列各项组成的组的化合物：
Figure BPA00001331786000181
或其药用盐与
Figure BPA00001331786000182
或其药用盐组合施用。
按照本发明的实施方案，
Figure BPA00001331786000183
或其药用盐与
或其药用盐组合施用。
按照本发明的实施方案，
Figure BPA00001331786000185
或其药用盐与
Figure BPA00001331786000191
或其药用盐组合施用。
按照本发明的实施方案，上述任一种化合物可以有利地与下式的另一种化合物组合施用，即，同时或先后施用：
Figure BPA00001331786000192
Figure BPA00001331786000193
其中这些另外的化合物不是式I，IV，或V的一部分。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的适当方法制备，或者通过商购来源获得，诸如从加州圣地亚哥的ChemDiv公司(ChemDiv Inc.，San Diego，CA)或英国High Peak的Peakdale分子有限公司(Peakdale Molecular Limited，High Peak，England)获得。还参见WO 00/27851和美国专利号6,602,865与2,895,956。
本文所述的药用载体，例如，媒介物(vehicles)、辅药、赋形剂、或稀释剂，是本领域技术人员公知的，并且是公众容易获得的。优选地，所述药用载体应该是对于活性化合物是化学惰性的一种载体和在使用条件下没有有害的副作用或毒性的一种载体。
载体的选择部分是由具体的活性试剂以及由用于施用组合物的具体方法所确定。因此，存在很多种适当的本发明药用组合物的制剂。下述用于口服、气溶胶、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、直肠、和阴道施用的制剂仅是示例性的，并且决不是限制性的。
适于口服施用的制剂可以由下列组成：(a)液体溶液，如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊，小香囊，片剂，锭剂，和药片，其每种包含作为固体或颗粒的预定量的活性成分；(c)粉剂；(d)在适当液体中的混悬液；和(e)适当的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂，诸如水和醇类，例如，乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，具有或不具有添加的药用表面活性剂、混悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶型，例如，其包含表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂，所述填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括下列中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜耳胶、胶状二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、和药学相容载体。锭剂形式可以包括在调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄原胶)中的活性成分，以及软锭剂，所述软锭剂包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质如明胶或甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶，乳剂，凝胶等，其除包含活性成分之外还包含本领域已知的所述载体。
本发明的化合物，单独或与其它适当的成分组合，可以制成通过吸入施用的气溶胶制剂。这些气溶胶制剂可以放置在加压可用的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。它们还可以被配制成用于非加压制剂的药物，如在喷雾器或雾化器中。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性、等渗无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与目的接受者血液等渗的溶质，和包括水性和非水性无菌混悬液，其可以包括混悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。所述化合物可以在药用载体中在生理可用的稀释剂中施用，如无菌液体或液体混合物，其包括水、盐水、水性葡萄糖和相关糖溶液，醇，如乙醇、异丙醇、或十六醇，二醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，诸如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药用表面活性剂，如皂或去污剂，混悬剂，诸如果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药用辅剂。
可以用在肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成的油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适用于肠胃外制剂中的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适当的脂肪酸酯的实例。适用于肠胃外制剂中的皂类包括脂肪碱金属、铵、和三乙醇胺盐，适当的去污剂包括(a)阳离子去污剂，诸如例如，二甲基二烷基铵卤化物，和烷基吡啶鎓卤化物，(b)阴离子去污剂，诸如例如，烷基、芳基、和烯属磺酸盐，烷基、烯属、醚和单酸甘油酯硫酸盐，和磺基丁二酸盐，(c)非离子去污剂，诸如例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺，和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性去污剂，诸如例如，烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(3)它们的混合物。
肠胃外制剂典型地在溶液中包含约0.5-约25重量％的活性成分。在所述制剂中可以使用适当的防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除在注射部位的刺激，所述组合物可以包含一种或多种具有约12-约17的亲水性-亲脂性平衡(HLB)的非离子表面活性剂。在所述制剂中，表面活性剂的量在约5-约15重量％范围内。适当的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物，其通过氧化丙烯与丙二醇的缩聚形成。肠胃外制剂可以存在于单剂量或多剂量密封容器中，如安瓿和小瓶中，并且可以保存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体(例如，水)而用于注射。可以由先前所述的各种无菌粉剂、粒剂和片剂制备即时使用的注射液和混悬液。
本发明的化合物可以制成可注射的制剂。本领域技术人员公知对于用于可注射组合物的有效药物载体的需求。参见，Pharmaceutics and Pharmacy Practice(制药和配药实践)，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，Pa.，Banker和Chalmers，编，第238-250页(1982)，和ASHP Handbook on Injectable Drugs(可注射药物的ASHP手册)，Toissel，第4版，第622-630页(1986)。
另外，本发明的化合物可以通过与各种基质混合而制成栓剂，所述基质如乳化基质或水溶性基质。适用于阴道施用的制剂可以以子宫套、卫生棉条、膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂、或喷雾形式存在，其除包含活性成分外还包含本领域已知为适当的所述载体。
适当的载体及其制剂进一步描述在A.R.Gennaro，ed.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：制药科学和实践)(第19版)，Mack出版公司，Easton，PA(1995)中。
本发明化合物或其组合物可以潜在地作为药用酸加合物，碱中和的或加合的盐施用，所述加合物通过与无机酸如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、和反丁烯二酸反应形成，或通过与无机碱如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾和有机碱如单胺-、二胺-、三烷基胺和芳基胺和取代的乙醇胺反应形成。向盐的转化伴随着用至少化学计量量的适当的酸处理碱化合物。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并且将酸添加在相似的溶剂中。将混合物保持在适当温度下(例如，0℃-50℃)。所得到的盐自然沉淀或者可以使用极性较小的溶剂由溶液中析出。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触并且以便利方式分离母体化合物而产生。化合物的母体形式在某些物理特性上不同于多种盐形式，诸如在极性溶剂中的溶解性，但是，所述盐与化合物的母体形式等同地用于本发明的目的。
本发明化合物或其盐、或其组合物的量或剂量应该足以影响哺乳动物中的治疗或预防响应。适当的剂量将取决于数种因素。例如，剂量还将通过可能伴随具体化合物或盐的施用的任何不利副作用的存在、性质和程度而确定。最终，考虑各种因素，如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待施用的化合物或盐、施用途径、和被治疗病症的严重性，主治医师将决定本发明的化合物用于治疗每名个体患者的剂量。典型的剂量可以是，例如，每日0.1mg-1g，诸如每日5mg-500mg。
下述实施例进一步举例说明本发明，但是，当然不应该解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例证明用于鉴定PSAC拮抗剂并且表征其与PSAC相互作用的方法。方法包括，但不限于，拮抗剂的高通量筛选，电生理学，和体外寄生虫生长抑制测定。
开发了用于疟原虫表面阴离子通道(PSAC)的拮抗剂的高通量筛选。该筛选是基于关于PSAC活性的定量光散射测定(Wagner等，Biophys.J.(生物物理学杂志)84：116(2003))进行的。这种光散射测定法测量由镰状疟原虫感染的细胞在具有通过PSAC的高渗透性的溶质中的渗透性溶胀和溶解而导致的浊度变化，而在未感染的红细胞中该渗透性是可忽略的。
将镰状疟原虫(Indo 1分离物)的同时期的体外培养物在成熟的营养体阶段收集，并且通过珀可(percoll)-山梨醇密度梯度离心富集为＞95％寄生虫血。洗涤细胞并重悬在磷酸缓冲液(150mM NaCl，20mM NaH2PO4，pH 7.5)中。然后，将细胞混悬液分散到384-，1536-，或3456-孔板中。将各种化合物(DMSO储液)由随机小分子文库中加入到(pinned)每个孔中。通过加入280mM山梨醇，20mM Na-HEPES，pH 7.4至原始细胞混悬液体积的至少4倍，而起始渗透性溶解。在板中，阳性和阴性对照分别是具有2mM呋塞米的磷酸缓冲液和不具有化合物的山梨醇。基于所述板的形式，以700-750nm的定时时间间隔进行透光度读数。将针对每次读数的血细胞比容、总体积、最终化合物和DMSO浓度、和时间最优化，产生大于0.7的Z’统计，其中理想的无噪声测定具有1.0的Z’(Zhang等，J.Biomol.Screen.(生物分子筛选杂志)4：67(1999))。在该终点测定的定时读数允许以高通量形式准确估计拮抗剂亲和性。击中(hits)的重测率通常＞95％。
验证鉴定的PSAC拮抗剂，并且用关于感染镰状疟原虫的人红细胞的细胞连接的和全细胞膜片钳(patch-clamp)记录确定作用机制。这些如在(Alkhalil等，Blood(血液)104：4279(2004))中所述，使用对称浴锅和1,000mM胆碱-Cl，115mM NaCl，10mM MgCl2，5mM CaCl2，20mM Na-HEPES，pH 7.4的移液管溶液获得。这种高渗溶液通过允许通过开放通道的更高比率的Cl-流出，并且通过减少来自移液管的电噪声而增加单次PSAC检测的信号与噪声比例。记录使用管尖直径被推到＜0.5μm的石英移液管，和在记录溶液中1-3MΩ的电阻。密封电阻＞100GΩ。将拮抗剂添加到浴锅或移液器区室中，以确定PSAC抑制的机制，所述试剂是由细胞内面抑制还是由细胞外面抑制，并且确定与PSAC相互作用的化学计量。所有的记录在5kHz(8-极Bessel)低通滤过，并且在100kHz数字化。所有点的柱状图和其它分析使用标识书写代码(home-written code)进行。
使用基于SYBR Green I的荧光测定，对于在96孔形式中的寄生虫核酸，评估所鉴定的PSAC拮抗剂的寄生虫杀伤。将同时期的寄生虫培养物以0.2-0.5％寄生虫血和5％血细胞比容接种在RPMI 1640中，所述RPMI 1640补充有25mM HEPES，2-10％血清，50mg/L次黄嘌呤，和处于选定浓度的PSAC拮抗剂。将培养物在37℃在5％O2，5％CO2中保持3天。然后，将所述板进行冻融，之后以供应商推荐终浓度的两倍加入SYBR Green I，在暗处温育30分钟，并且测量荧光(在485/528nm激发/发射)。对于每一拮抗剂浓度，在由20μM氯喹(一种已知的抗疟药)杀伤的培养物减去背景荧光后，计算一式三份测定的平均值。
表1显示按照本发明的实施方案的本发明化合物的生长抑制数据和PSAC抑制数据。
表1
  化合物编号  体外生长抑制IC50(μM)  PSAC抑制IC50(μM)
  11   3.00   0.08
  10   3.01   0.82
  9   6.90   1.85
  2   1.00   0.13
  5   1.33   0.72
  3   0.67   0.07
  13   3.85   0.60
  22   21.46   55.00
  19   2.74   2.99
  18   2.14   0.26
  16   4.98   2.17
  23   36.73   55.00
  20   21.59   58.00
  17   39.01   8.22
  15   6.00
  21   10.00
  24   9.00   0.09
  25   4.00   0.03
  26   6.90   0.03
  32   3.00   0.03
  33   ＞20   0.08
  34   15.00   0.17
图1和2显示对于按照本发明实施方案的化合物，寄生虫生长抑制与PSAC抑制相关。
第二种类型的靶向验证研究包括通过组合两种不同种类的PSAC拮抗剂的生长抑制。这些拮抗剂种类是在两次独立的高通量筛选中鉴定的。这两种筛选在用于产生PSAC-介导的渗透性溶解的渗透性溶质方面不同，并且是基于通过基本的PSAC调查研究所鉴定的抑制剂亲和性不同。尽管通过PSAC的山梨醇摄取由200μM呋塞米(图3A)有效抑制，苯基三甲基铵(PhTMA+)的摄取需要显著更高浓度的呋塞米和其它已知的拮抗剂(图3B)。包括渗透溶质混合物的转运、温度效应、和电生理学相关的生物物理学研究表明，这一观察反映两种不同的通路溶质可以通过PSAC摄取。此处，这些通路称为通道成分“A”和“B”。因此，设计这两种高通量筛选来鉴定每种成分的特异性抑制剂。
图3C是化合物18(成分B拮抗剂)和化合物24(成分A拮抗剂)的组合的寄生虫杀伤的等效线图。符号表示产生50％寄生虫杀伤的化合物混合物。实线表示叠加杀伤的线。数据点均在实线以下，表明这种组合的协同性寄生虫杀伤。
表2显示使用两种成分A拮抗剂(水平分割线以上)，两种成分B拮抗剂(垂直分割线右侧)的组合，或使用关于每种成分的拮抗剂(左象限底部)的混合物的体外寄生虫生长抑制研究的结果。叠加的和协同性寄生虫杀伤分别用“Ad”和“S”表示。
表2
Figure BPA00001331786000261
尽管来自两次筛选的拮抗剂在单独使用时均以低微摩尔浓度杀死寄生虫，但是当成分A拮抗剂与成分B拮抗剂组合时存在显著的协同性杀伤(图3C)。已经评估了多种拮抗剂组合变化。除了使用一些不同的化学品构架之外，这些实验揭示了几乎所有的抑制两种通道成分的组合产生协同性寄生虫杀伤。相反，使用相同通道成分的两种拮抗剂的组合仅产生叠加的寄生虫杀伤(表2)。这些发现为PSAC作为药物靶标提供了独立的验证，并且支持我们通过经由通道的两种通路转运的生物物理模型。
本文引用的所有的参考文献，包括出版物，专利申请，和专利，通过引用以如同每一参考文献单独且特别表示通过引用结合的相同程度结合于此，并且在本文中完全阐述。
术语“一个”(“a”和“an”)和“这个”(“the”)以及相似指示词在描述本发明的上下文中(特别是在后附权利要求中)的使用应该解释为涵盖单数和复数，除非另外在本文中指明或者明显与上下文相抵触。术语“包括”，“具有”，“包含”，和“含有”应该被解释为开放的术语(即，意指“包括，但不限于”)，除非另外指明。本文中数值范围的引用仅意欲作为单独引用落入该范围的每个独立值的简洁应用，除非本文中另外指明，并且每个独立值结合在本说明书中，如同其在本文中独立地引用那样。本文所述的所有应用可以以任何适当的顺序进行，除非本文另外指明或者明显与上下文相抵触。本文提供的任何和全部实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意欲更好地举例说明本发明，并且不产生对本发明范围的限制，除非另外要求。在本说明书中没有任何语言应该被解释为指示对实施本发明是重要的任何未要求的元件。
本文记述了本发明的优选的实施方案，包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当阅读前述说明书后，对于本领域的普通技术人员，这些优选实施方案的变化可以变得显而易见。本发明人预计熟练的技术人员适当使用所有变化，并且本发明人意欲本发明以与本文具体描述不同的方式实施。因此，本发明包括在后附权利要求中引用的主题由现行法律所允许的所有改进和等价物。此外，本发明包括上述元件以其所有可能的变化的任意组合，除非本文另外指明，或者明显与上下文相抵触。

Claims (99)

1.预防疟疾或者治疗感染疟疾的动物的方法，所述方法包括向所述动物施用下述：
(i)有效量的式I化合物：
Figure FPA00001331785900011
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在所述芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure FPA00001331785900012
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
Figure FPA00001331785900013
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐
(ii)有效量的式IV的化合物：
Figure FPA00001331785900021
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；
(iii)有效量的式V化合物：
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐
或者
(iv)有效量的式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
2.权利要求1的方法，其中式I中的R3是氢。
3.权利要求1或2的方法，其中式I中的R4-R7是氢。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中式I中的R1是氢或烷基，R2是式II的基团，其中n＝1-6。
5.权利要求4的方法，其中n＝2-4。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中R1和R2连同它们所连接的N一起形成式III的杂环。
7.权利要求1-3中任一项或6的方法，其中式III中的X是N。
8.权利要求7的方法，其中在式III中，Y是任选地被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
9.权利要求7或8的方法，其中在式III中，Y是苯基，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
10.权利要求9的方法，其中Y是苯基或被选自由甲基、氯、氟和甲氧基组成的组的一个或多个取代基取代的苯基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中式I的化合物为：
Figure FPA00001331785900041
12.权利要求1-3中任一项或6的方法，其中式III中的X是CH。
13.权利要求12的方法，其中Y是芳烷基或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
14.权利要求12或13的方法，Y是苯甲基或哌啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中式I的化合物为：
16.权利要求1-3中任一项的方法，其中式I中的R1是氢，R2是芳烷基，在所述芳基上任选地被选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，和甲酰基。
17.权利要求16的方法，其中R2是芳烷基。
18.权利要求16或17的方法，其中R2是苯基烷基。
19.权利要求18的方法，其中所述苯基烷基是苯基丁基。
20.权利要求16-19任一项的方法，其中式I的化合物是：
Figure FPA00001331785900052
21.权利要求5的方法，其中式II的化合物为：
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中，在式IV的化合物中，P是一个键或(CH2O)s，Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
23.权利要求22的方法，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以的稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
24.权利要求23的方法，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中Q是芳基，任选地被烷氧基取代，或Q是饱和或不饱和的杂环基。
26.权利要求25的方法，其中所述芳基是苯基或萘基。
27.权利要求25或26的方法，其中式IV的化合物为：
Figure FPA00001331785900061
Figure FPA00001331785900071
28.权利要求22-24中任一项的方法，其中Q是杂芳香族基团。
29.权利要求28的方法，其中Q是吡啶基。
30.权利要求29的方法，其中式IV的化合物是：
Figure FPA00001331785900072
31.权利要求1-21中任一项的方法，其中P是烷基，Q不存在。
32.权利要求31的方法，其中式IV的化合物是：
Figure FPA00001331785900073
33.权利要求1-32中任一项的方法，其中，在式V的化合物中，R13是烷基或烷氧基，R14和R15是氢。
34.权利要求33的方法，其中R13是甲基或甲氧基。
35.权利要求33或34的方法，其中R11是烷基，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
36.权利要求35的方法，其中R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
37.权利要求36的方法，其中式V的化合物为：
Figure FPA00001331785900081
38.权利要求33或34的方法，其中R11是氢，R12是环烷基或芳基，其任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
39.权利要求38的方法，其中式V的化合物为：
Figure FPA00001331785900082
40.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I和IV的化合物，或其药用盐的组合。
41.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I和V的化合物，或其药用盐的组合。
42.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式IV和V的化合物，或其药用盐的组合。
43.权利要求1-39中任一项的方法，其中施用有效量的式I，IV，和V的化合物，或其药用盐的组合。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中所述动物是人。
45.权利要求1-44中任一项的方法，其中选自由下列各项组成的组的化合物：
Figure FPA00001331785900091
或其药用盐与
或其药用盐组合施用。
46.权利要求1-44中任一项的方法，其中选自由下列各项组成的组的化合物：
Figure FPA00001331785900093
或其药用盐与
Figure FPA00001331785900101
或其药用盐组合施用。
47.权利要求1-44中任一项的方法，其中
Figure FPA00001331785900102
或其药用盐与
Figure FPA00001331785900103
或其药用盐组合施用。
48.权利要求1-44中任一项的方法，其中
Figure FPA00001331785900104
或其药用盐与
或其药用盐组合施用。
49.权利要求1-44中任一项的方法，其包括进一步施用下式的化合物：
Figure FPA00001331785900111
或其药用盐。
50.一种药物组合物，所述药物组合物包括药用载体和下述：
(i)式I化合物：
Figure FPA00001331785900113
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure FPA00001331785900114
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐；
(ii)式IV的化合物：
Figure FPA00001331785900121
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键(bond)，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐
(iii)式V化合物：
Figure FPA00001331785900131
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐
或者
(iv)式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
51.下列化合物在制备用于预防疟疾或治疗感染疟疾的动物的药物中的应用：
(i)式I化合物：
Figure FPA00001331785900132
其中R1是氢或烷基，R2是芳烷基，任选地在芳基上用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或R2是式(II)的基团：
Figure FPA00001331785900133
其中n＝0-6；
或R1和R2连同它们所连接的N形成式III的杂环：
Figure FPA00001331785900141
其中X是N或CH；并且
Y是芳基、烷基芳基、二烷基芳基、芳烷基、烷氧基芳基、或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
R3-R10是氢或烷基；或其药用盐；
(ii)式IV化合物：
其中
Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以是稠合或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
Ra是氢，烷基，或烷氧基；
P是一个键，烷基，烷氧基，(CH2)r，或(CH2O)s，其中r和s独立地为1-6；
Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；和
当P是烷基或烷氧基时，Q不存在；或其药用盐；
(iii)式V的化合物：
Figure FPA00001331785900151
其中R11和R12独立地为氢，烷基，环烷基，或芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；
R13-R15独立地选自由下列各项组成的组：烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基；或其药用盐；
或者
(iv)式I，IV，和V的化合物或它们的药用盐的任意组合。
52.权利要求51的应用，其中式I中的R3是氢。
53.权利要求51或52的应用，其中式I中的R4-R7是氢。
54.权利要求51-53中任一项的应用，其中式I中的R1是氢或烷基，R2是式II的基团，其中n＝1-6。
55.权利要求54的应用，其中n＝2-4。
56.权利要求51-53中任一项的应用，其中R1和R2连同它们所连接的N一起形成式III的杂环。
57.权利要求51-53中任一项或56的应用，其中式III中的X是N。
58.权利要求57的应用，其中在式III中，Y是任选地被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
59.权利要求57或58的应用，其中在式III中，Y是苯基，所述苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，烷氧基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
60.权利要求59的应用，其中Y是苯基或被选自由甲基、氯、氟和甲氧基组成的组的一个或多个取代基取代的苯基。
61.权利要求51-60中任一项的应用，其中式I的化合物为：
Figure FPA00001331785900161
Figure FPA00001331785900171
62.权利要求51-53中任一项或56的应用，其中式III中的X是CH。
63.权利要求62的应用，其中Y是芳烷基或杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
64.权利要求62或63的应用，Y是苯甲基或哌啶基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
65.权利要求62-64中任一项的应用，其中式I的化合物为：
Figure FPA00001331785900172
66.权利要求51-53中任一项的应用，其中式I中的R1是氢，R2是芳烷基，在所述芳基上任选地被选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，和甲酰基。
67.权利要求66的应用，其中R2是芳烷基。
68.权利要求66或67的应用，其中R2是苯基烷基。
69.权利要求68的应用，其中所述苯基烷基是苯基丁基。
70.权利要求66-69任一项的应用，其中式I的化合物是：
Figure FPA00001331785900181
71.权利要求55的应用，其中式II的化合物为：
Figure FPA00001331785900182
72.权利要求51-71中任一项的应用，其中，在式IV的化合物中，P是一个键或(CH2O)s，Q是杂环基，芳基，或杂环基芳基，其每一个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
73.权利要求72的应用，其中Z是具有一个或多个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个或多个4-7元环时，所述环可以稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
74.权利要求73的应用，其中Z是具有一个或两个4-7元环的基团，其中至少一个环具有至少一个选自由O，S，和N组成的组的杂原子；并且当存在两个4-7元环时，所述环可以稠合的或非稠合的；其中所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，烷氧基，硝基，氰基，氨基，烷基，氨基烷基，烷基氨基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
75.权利要求72-74中任一项的应用，其中Q是芳基，任选地被烷氧基取代，或Q是饱和或不饱和的杂环基。
76.权利要求75的应用，其中所述芳基是苯基或萘基。
77.权利要求75或76的应用，其中式IV的化合物为：
78.权利要求72-74中任一项的应用，其中Q是杂芳香族基团。
79.权利要求78的应用，其中Q是吡啶基。
80.权利要求79的应用，其中式IV的化合物是：
Figure FPA00001331785900201
81.权利要求51-71中任一项的应用，其中P是烷基，Q不存在。
82.权利要求81的应用，其中式IV的化合物是：
Figure FPA00001331785900202
83.权利要求51-82中任一项的应用，其中，在式V的化合物中，R13是烷基或烷氧基，R14和R15是氢。
84.权利要求83的应用，其中R13是甲基或甲氧基。
85.权利要求83或84的应用，其中R11是烷基，R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，和甲酰基。
86.权利要求85的应用，其中R12是烷基，环烷基，或芳基，其中所述芳基任选地用一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
87.权利要求86的应用，其中式V的化合物为：
Figure FPA00001331785900203
Figure FPA00001331785900211
88.权利要求83或84的应用，其中R11是氢，R12是环烷基或芳基，其任选地被一个或多个烷基和/或烷氧基取代基取代。
89.权利要求88的应用，其中式V的化合物为：
Figure FPA00001331785900212
90.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I和IV的化合物或其药用盐的组合。
91.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I和V的化合物或其药用盐的组合。
92.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式IV和V的化合物或其药用盐的组合。
93.权利要求51-89中任一项的应用，其中所述药物包括式I，IV，和V的化合物或其药用盐的组合。
94.权利要求51-93中任一项的应用，其中所述动物是人。
95.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括选自由下列各项组成的组的化合物：
Figure FPA00001331785900213
或其药用盐，其与
Figure FPA00001331785900222
或其药用盐组合使用。
96.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括选自由下列各项组成的组的化合物：
或其药用盐，其与
Figure FPA00001331785900224
或其药用盐组合使用。
97.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括
Figure FPA00001331785900225
或其药用盐，其与
Figure FPA00001331785900231
或其药用盐组合使用。
98.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物包括
Figure FPA00001331785900232
或其药用盐，其与
Figure FPA00001331785900233
或其药用盐组合使用。
99.权利要求51-94中任一项的应用，其中所述药物还包括下式的化合物：
Figure FPA00001331785900234
Figure FPA00001331785900235
或其药用盐。
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