JP7179751B2 - B型肝炎コアタンパク質モジュレーターを作製する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2017年3月13日に出願された米国仮出願第62/470,560号に対する優先権および利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が参照により組み込まれている。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん(肝細胞癌)のリスクを高め得る。世界的に、約20億人がHBVに感染しており、約3億6千万人が慢性的に感染しており、毎年、HBV感染症による死亡者は50万人を超える。HBVは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、HBV陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
本開示は、例えば、B型肝炎コアタンパク質モジュレーターを調製する方法、例えば、二量体、多量体として、およびHBVコアのタンパク質シェルとして見出されているタンパク質である、B型肝炎ウイルスのCpに対するアロステリックエフェクター特性を有することができる化合物を調製する方法を提供する。例えば、B型肝炎などのウイルス感染を処置するのに有用となり得る化合物を調製する方法が、本明細書において提供される。
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本発明をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で企図される通り、用語「1つの(a)」および「1つの(an)」は、文脈によって別段明示されない限り、単数および複数の言及を含む。
一実施形態では、式Iによって表される化合物:
R1は、C1~6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより必要に応じて置換されている)、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールは、R11からそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
R11は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよび-S(O)w-C1~6アルキル(式中、wは、0、1または2である)からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロゲン、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい)
を調製する方法であって、
式IIの化合物:
式IIIの化合物を酸化して、式IVの化合物:
式IVの化合物を環化して、式Vのチアゾール化合物:
式Vの化合物を加水分解して、式VIの化合物:
式VIの化合物を式VIIの三環式化合物:
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロゲン、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい)
とカップリングさせて、式Iの化合物を得る工程
を含む方法が本明細書において提供される。
Aは、S、NおよびOからなる群からそれぞれ独立して選択される、1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Rfから選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
Rfは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN-、RaRbN-カルボニル-、RaRbN-SO2-、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル-S(O)w-(式中、wは、0、1または2である)、C1~6アルキルカルボニル-N(Ra)-およびC1~6アルコキシカルボニル-N(Ra)-からなる群から出現毎に独立して選択され、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル-S(O)w-、C1~6アルキルカルボニル-N(Ra)-、C1~6アルコキシカルボニル-N(Ra)-は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~6アルコキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
RaおよびRbは、水素およびC1~3アルキルからなる群から出現毎に独立して選択され、C1~3アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、C1~3アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよいか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、4~6員の複素環式環を形成していてもよい)
を調製する方法であって、
式IXの化合物:
式XIの化合物を必要に応じて酸化して、式XIIの化合物:
を得る工程、
式XIIの化合物を還元して、式XIIIの化合物:
を得る工程、
式XIIIの化合物を加水分解して、式XIVの化合物:
式XIVの化合物を環化して、式VIIの三環式化合物:
式VIIの化合物をアミド化して、式VIIIの化合物を得る工程
を含む方法が本明細書において提供される。
表題化合物を、以下の通り、Org.Lett. 2008年、10巻、2935~2938頁の補足情報項に記載されている手順に準拠して調製した。1,3-ジアミノプロパン-2-オール(1kg、1.11mol)およびトリエチルアミン(3.38kg;3.33mol)の無水アセトニトリル(13.3L)溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(7kg、4.66mol)の無水アセトニトリル(15L)溶液を滴下して加えた。2時間後、この反応混合物を室温まで温め、14時間、撹拌した。揮発性物質を除去して、残留物を酢酸エチル(20L)に溶解し、水性飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで逐次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させてろ過し、濃縮すると固体が得られた。この固体を石油エーテル(2L)に懸濁し、ろ過して乾燥すると、2kgの表題化合物が得られた。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHZ): δ 9.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.77 (bs, 1H), 3.76 (m, 4H); LCMS-CPI m/z: 283.1 [M+H+].
10℃のビストリフルオロアセトアミドプロパン-2-オール(2kg、7.09mol)の撹拌したアセトン(20L)溶液に、温度を10~35℃に維持しながら、ジョーンズ試薬(三酸化クロム(1.347kg、13.47mol)の予め冷却した水(2.695L)溶液に、硫酸(1.247L)を滴下添加することにより新しく調製した)を3時間かけて加えた。この反応混合物をさらに3時間、撹拌し、室温まで温めて、一晩、撹拌した。この反応混合物をろ過して、クロムの塩をアセトン(10L)により洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、石油エーテルで洗浄して乾燥すると、1.49kgの表題化合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHZ): δ 9.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.25 (md, J = 5.4 Hz, 4H); LCMS-CPI m/z: 281.1 [M+H+].
20Lの丸底フラスコに、1,3-ビストリフルオロアセトアミドプロパン-2-オン(800g;2.86mol)のトルエン溶液を投入し、Dean-Stark装置を取り付けた。この溶液を10時間、加熱して還流し、室温まで冷却した。五硫化二リン(1.9kg;8.57mol)を加え、この反応混合物を12時間、加熱して還流した。この反応混合物を、室温まで冷却して、ろ過した。フィルターケーキをトルエン(4L)により洗浄し、合わせたろ液を濃縮すると、800gの表題化合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHZ): δ 8.32 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS-CPI m/z: 295.1 [M+H+].
2Lのオートクレーブ中で、2,2,2-トリフルオロ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)エタンチオアミド(600g、2.04mol)に、水性メチルアミン(40%、1.58L、20.4mol)を加え、80℃で14時間、加熱した。このオートクレーブを室温まで冷却し、2時間、開放状態にした。この反応混合物をジクロロメタン(4×300ml)により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると油状残留物が得られた。この残留物を高真空下、80℃で蒸留すると、160gの表題化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
2-クロロ酢酸エチル2-1(5g、40.98mmol)およびギ酸エチル(3.03g、40.98mmol)の撹拌したジイソプロピルエーテル(100mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、10分間、0℃でカリウムtert-ブトキシド(5.49g、45.08mmol)を小分けにして加え、室温まで温め、24時間、撹拌した。この反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物のpHを5N HClを使用して、約6に調整した。得られた固体をろ過して、ジエチルエーテル(200mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物2-2(6g)が淡褐色シロップ状物として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC-MS:21.49%+75.58%;149.0(M+-1);(カラム;X-Select C-18(50×3.0mm、3.5μm);RT 0.56分、0.77分、5Mm 水性NH4OAc:ACN0.8mL/分)。
化合物2-2(1g)の撹拌したエタノール(25mL)の溶液に、アルゴン雰囲気下、プロパンチオアミド(594mg、6.67mmol)、乾燥硫酸マグネシウム(4g)を室温で加え、24時間、加熱して還流した。この反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去し、EtOAc(2×100mL)により希釈した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、6%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物2-3(330mg、27%)が褐色シロップ状物として得られた。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
水素化アルミニウムリチウム(205mg、5.40mmol)の撹拌した乾燥THF(15mL)中懸濁液に、不活性雰囲気下、0℃で化合物2-3(500mg、2.70mmol)を加え、室温まで温め、16時間、撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を0℃に冷却して、20%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチして、セライトに通してろ過し、EtOAc(3×100mL)により洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物2-4(310mg、80%)が淡黄色固体として得られた。TLC:50%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物2-4(300mg、2.09mmol)の撹拌したCH2Cl2(15mL)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で、トリエチルアミン(0.6mL、4.20mmol)、DMAP(25.6mg、0.21mmol)および塩化メタンスルホニル(0.19mL、2.51mmol)を加え、室温まで温め、2時間、撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を水(50mL)により希釈し、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物2-5(500mg、粗製)が淡黄色シロップ状物として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);LC-MS:30.71%;162.0(M++1);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.14分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFAで1.2mL/分)。
化合物2-5(500mg、2.26mmol)の撹拌したDMF(20mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でアジ化ナトリウム(294mg、4.52mmol)を加え、80℃で16時間、加熱した。反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(50mL)により希釈して、EtOAc(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、15%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物2-6(250mg、71%)が淡黄色シロップ状物として得られた。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物2-6(250mg、1.48mmol)の撹拌したTHF:H2O(5:1、12mL)中の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(780mg、2.97mmol)を加え、2時間、撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去すると、粗製物が得られた。トルエン(2×5mL)を使用して得られた固体をさらに乾燥すると、粗製アミンが得られた。CH2Cl2(5mL)に粗生成物を溶解し、不活性雰囲気下、0℃で1,4-ジオキサン中の4N HCl(4mL)を加え、30分間、撹拌した。揮発性物質を真空で除去して粗製物を得、これをEtOAc(2mL)、ジエチルエーテル(2mL)およびペンタン(5mL)により磨砕すると、化合物2-7(180mg、68%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(300g、1.0当量)およびチオサリチル酸メチル(278.7g、1.1当量)の撹拌したDMF(1.8L)溶液に、0~5℃で、Cs2CO3(589g、1.2当量)を数回に分けて加えた。この反応混合物を0~5℃で30分間、撹拌し、2時間かけて室温まで温めて、室温で2時間、撹拌した。この反応混合物を10~15℃まで冷却して水(26V)により希釈し、30分間、撹拌した。この固体をろ過により採集し、水(20V)およびn-ヘプタン(10V)で洗浄して、減圧下、50℃未満で乾燥した。乾燥固体を90~95℃でn-ヘプタン(10V)に懸濁してスラリーを形成し、35~40℃に冷却した。この固体をろ過により採集し、n-ヘプタン(5V)で洗浄し、減圧下で8時間、乾燥すると、表題化合物3-3が得られた。収率:(92.96%)、純度:99.01%。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LCMS-ESI m/z: 348 [M+H+].
酸化方法A:
4-((2-(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)-3-ニトロ安息香酸メチル(2.3Kg、1.0当量)の撹拌したAcOH(23L、10V)溶液に、85℃で30%水性H2O2(25L、10V)を加えた。この反応混合物を85℃で10時間、撹拌し、30%水性H2O2(23L、10V)の第2の分量を加え、90℃で10時間、撹拌した。30%水性H2O2(11.5L、5V)の第3の分量を加え、4時間、撹拌した。この反応混合物を約15℃に冷却し、この固体をろ過により採集して、水(23L、10V)により洗浄し、50℃未満で、減圧下で10時間、乾燥すると、2.14kgの表題化合物が得られた。HPLC分析により、一酸化スルホキシドを0.46%含む、98.55%純度であることが示された。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 8.51 (s, 1H), 8.39-8.41 (dd, J = 1.5, 8.5 HZ, 1H), 8.16-8.18 (dd, J = 2.0, 7.5 HZ, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 HZ, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); LCMS-ESI m/z: 397 [M+NH4 +], m/z: 402 [M+Na+].
4-((2-(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)-3-ニトロ安息香酸メチル(300.0g、1.0当量)の撹拌したCH2Cl2:アセトン:H2O(1.5L:1.5L:3.0L)溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム(461.0g、2.5当量)および塩化ルテニウム(III)(60mg、0.0003当量)を加えた。5時間後、アセトンおよびCH2Cl2を50℃未満の真空蒸留により除去した。反応混合物を水(1.5L、5V)により希釈し、室温で2~3時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、フィルターケーキを水(3.0L、10V)により洗浄し、50~55℃で真空下、12~16時間、乾燥すると、315gの表題化合物が得られた。HPLC分析により、99.9%の純度であることが示された。生成物の構造は、1H NMRおよびMSによって、方法Aによって得られたものと同一であることを確認した。
4-((2-(メトキシカルボニル)フェニル)スルホニル)-3-ニトロ安息香酸メチル(100.0g、1.0当量)の撹拌したEtOAc(2.5L、25V)溶液に、室温で10%Pd/C(50%ウエット、26.0g、26重量%)を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中、10kg/cm2のH2下で22時間、撹拌した。この反応混合物をセライトによりろ過し、フィルターケーキを20%MeOH/EtOAc(100V)で洗浄した。合わせたろ液を約2Vまで濃縮し、n-ヘプタン(5V)により希釈して濃縮した。n-ヘプタン(5V)の第2の分量を加え、この反応混合物を室温で2~3時間、撹拌した。この固体をろ過により採集し、50℃未満で減圧下、10時間、乾燥すると、表題化合物3-5が80.0g(87%)得られた。HPLC分析により、97.75%の純度であることが示された。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 8.14 (d, J = 7.5 HZ, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 HZ, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.21 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); LCMS-ESI m/z: 350 [M+H+], m/z: 372 [M+Na+].
3-アミノ-4-((2-(メトキシカルボニル)フェニル)スルホニル)安息香酸メチル(1.5Kg、1.0当量)の撹拌したTHF(20V)溶液に、室温でLiOH.H2O(10当量)の水(10V)溶液を加えた。45℃で12時間、撹拌した後、THFを蒸留により除去した。反応混合物を、水(5V)により希釈し、EtOAc(2×6V)により抽出した。この水層を10℃まで冷却し、5N HCl(8V)でpH2へと酸性にして、10~15℃で2時間、撹拌した。水層をろ過して、フィルターケーキを水(2×20V)およびヘプタン(2×5V)により洗浄し、50℃未満で、減圧下、26時間、乾燥すると、1.30kgの表題化合物(65.02%)および11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボン酸5,5-ジオキシド(34.70%)の混合物が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。3-アミノ-4-((2-カルボキシフェニル)スルホニル)安息香酸の特徴付け:1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 13.6 (bs 2H), 8.07 (d, J = 7.5 HZ, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 HZ, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.15 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.39 (bs, 2H); LCMS-ESI m/z: 322 [M+H+], m/z: 344 [M+Na+].
工程5の粗生成物の混合物(60.0g、1.0当量)のTHF(15V)中の撹拌溶液に、15~20℃でCDI(3.0当量)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、18時間、撹拌した。この反応混合物を水(15V)により希釈し、THFを減圧下で除去した。この反応混合物を水(2V)およびEtOAc(5V)によりさらに希釈し、15~20分間、撹拌した。粗製懸濁液をろ過して、フィルターケーキをとっておいた。ろ液の有機層および水層を分離し、水層を15~20℃で、5N HCl(6V)でpH2へと酸性にして沈殿物を得た。水層をろ過して、フィルターケーキを水(5V)により洗浄し、減圧下で2時間、乾燥した。2つのフィルターケーキを一緒にして、0℃で10%水性NaOH(6V)中、1~2時間、撹拌すると、透明な溶液が得られた。この溶液を、5~10℃で、5N HCl(5~6V)によりpH2へと酸性にすると、沈殿物が得られた。この沈殿物をろ過して、フィルターケーキを水(10V)により洗浄し、50~55℃で減圧下、24時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
4-((2-(メトキシカルボニル)フェニル)スルホニル)-3-ニトロ安息香酸メチル(100.0g、1.0当量)の撹拌したTHF(0.5L、5V)溶液に、室温で10%Pd-C(50%ウエット、10.0g、10重量%)を加えた。この反応混合物をオートクレーブ中、10kg/cm2の圧力のH2下で20時間、撹拌した。HPLC分析により、この反応の完了、および98.62%の生成物純度であることが示された。この反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキを熱THF(10V)で洗浄し、合わせたろ液を次の工程に直接、使用した。
11-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシドの合成:
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチル(4.5g、22.61mmol)の撹拌したDMF(100mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温で2-フルオロ-6-メルカプト安息香酸メチル(4.6g、粗製)、炭酸セシウム(11g、33.91mmol)を加え、60~65℃まで加熱して、2時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(600mL)により希釈し、1時間、撹拌した。析出した固体をろ過して、10%EtOAc/ヘキサン(2×20mL)で磨砕し、真空で乾燥すると、化合物25(7g、85%)が黄色固体として得られた。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
オートクレーブ中で、2-((2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)-6-フルオロ安息香酸メチル(7.09g、19.17mmol)の撹拌したMeOH(200mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温で10%Pd/C(3.5g)を加え、80psiの水素下で、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、40%MeOH/CH2Cl2(3×500mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると粗生成物が得られ、これを20%EtOAc/ヘキサン(200mL)により磨砕して真空で乾燥すると、2-((2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)-6-フルオロ安息香酸メチル(5g、78%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-((2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)チオ)-6-フルオロ安息香酸メチル(5g、14.92mmol)の撹拌したTHF:H2O(5:1、90mL)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(3.13g、74.62mmol)を加え、16時間、撹拌して、5時間、80℃まで加熱した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を水(200mL)で希釈し、2N HClで、pH約4へと酸性にした。析出した固体をろ過して真空で乾燥すると、2-((2-アミノ-4-カルボキシフェニル)チオ)-6-フルオロ安息香酸(4g、87%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
2-((2-アミノ-4-カルボキシフェニル)チオ)-6-フルオロ安息香酸(4g、13.02mmol)の撹拌したTHF(100mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でCDI(10.56g、65.1mmol)を加え、26時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を氷冷水(80mL)で希釈し、2N HClで、pH約4へと酸性にした。析出した固体をろ過して真空で乾燥すると、1-フルオロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボン酸(3.3g、88%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:15%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
1-フルオロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボン酸の試料を、実施例3に詳述した類似の酸化条件(方法Aおよび方法B)下で処理し、表題化合物が得られた。
11-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド(6-2)を経由する11-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド:
三環式チオエーテルカルボン酸6-1を、実施例3および実施例6に記載されている手順に準拠して得た。
実施例4に記載されている実験手順に従い、三環式コア酸3-7を6-1に置き換えて、アミド6-2を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LCMS: m/z: 435.9 [M+H+].
対応するスルホン化合物への化合物6-2中のスルフィド官能基の変換を、実施例3の方法Aまたは方法Bで詳述した酸化条件を使用することにより達成した。
1,3-ジクロロ-2-ニトロベンゼン7-1(5g、26.04mmol)の撹拌した濃硫酸(150mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でN-ブロモスクシンイミド(4.6g、26.04mmol)を小分けにして加え、60℃まで加熱して、16時間、撹拌した。この反応物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、2%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物128(4.9g、70%)が得られた。TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
鋼製ボンベ中で、化合物7-2(7.5g、27.77mmol)の撹拌したMeOH:CH3CN(4:1、100mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でトリエチルアミン(12mL、83.33mmol)、dppf(1.53g、2.76mmol)、Pd(OAc)2(500mg、2.27mmol)を加え、COガス雰囲気(150psi)下、100℃まで加熱し、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物を、15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物7-3(5g、82%)が得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.5);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
化合物7-3(5g、22.72mmol)の撹拌した氷酢酸(25mL)溶液に、0℃で30%H2O2(25mL)を加え、室温まで温めて、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(100mL)およびEtOAc(200mL)により希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物7-4(4.1g、73%)が褐色固体として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
化合物7-4(4.1g、16.40mmol)の撹拌したDMF(100mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で2-メルカプト安息香酸メチル(2.75g、16.40mmol)、炭酸セシウム(16g、49.23mmol)を加え、室温まで温めて、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(500mL)により希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物7-5(1g、16%)が白色固体として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
化合物7-5(1g、2.62mmol)の撹拌した酢酸(10mL)溶液に、室温で鉄粉(734mg、13.12mmol)を加え、60℃まで加熱し、4時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去し、残留物をEtOAc(200mL)により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物7-6(700mg、76%)が褐色シロップ状物として得られた。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.7)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.97 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.26 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.73 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); LC-MS: 90.61%; 351.8 (M++1);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.82分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物7-6(700mg、1.99mmol)の撹拌したTHF:H2O(1:1、20mL)中の溶液に、室温で10分間で水酸化リチウム一水和物(837mg、19.94mmol)を小分けにして加え、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のpHを1N HClで約2に調整し、EtOAc(2×50mL)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物7-7(500mg、78%)が白色固体として得られた。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.29 (br s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H); LC-MS: 94.65%; 323.9 (M++1);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 1.98分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物7-7(500mg、1.42mmol)の撹拌したTHF(10mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でCDI(2.30g、14.20mmol)を加え、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のpHを1N HClを使用して、約2に調整した。析出した固体をろ過して、ヘキサン(20mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物7-8(300mg、69%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62 ( br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H); LC-MS: 93.51%; 305.9 (M++1);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.02分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物7-8(290mg、0.95mmol)の撹拌した1,2ジクロロエタン:CH3CN:H2O(1:1:2、20mL)中の溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム(622mg、2.85mmol)、塩化ルテニウム(10.70mg、0.047mmol)を加え、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。完了後、揮発性物質を真空で除去し、残留物をEtOAc(2×75mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、10%MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物7-9(230mg、72%)が褐色固体として得られた。TLC:40%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H); LC-MS: 99.61%; 335.9 (M-1)+;(カラム;Kinetex EVO C-18(50×3.0mm、2.6um);RT 1.15分。2.5mM水性NH4OOCH+5%ACN:ACN+5%2.5mM水性NH4OOCH、0.8mL/分)。
1-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンゼン8-1(5g、32.25mmol)に、0℃でアルゴン雰囲気下、濃硫酸:トリフルオロ酢酸(1:2、45mL)を加えた。これにN-ブロモスクシンイミド(8.61g、48.37mmol)を15分間で小分けにして加え、室温まで温めて、5時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(200mL)に注ぎ入れ、析出した固体をろ過して、水(100mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、粗製物が得られた。この粗製物を、1~2%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物8-2(5.1g、68%)が得られた。TLC:5%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.8);TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3)1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 22.35 (m, 3H);
化合物8-2(5.1g、21.79mmol)の撹拌したDMF(80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸セシウム(10.62g、32.67mmol)、2-メルカプト安息香酸メチル1(4.03g、23.97mmol)を加え、2時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水(100mL)により希釈し、析出した固体をろ過してヘキサン(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、真空で乾燥すると、化合物8-3(7.0g、84%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.3);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09-7.85 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS: 98.98%; 383.2 (M+2)+;(カラム;X-select CSH C-18(50×3.0mm、2.5um);RT 4.99分。2.5mM水性NH4OAc:ACN、0.8mL/分)。
化合物8-3(7g、18.32mmol)の撹拌した酢酸(100mL)溶液に、室温で鉄粉(10.2g、182.7mmol)を加え、80℃まで加熱し、16時間、撹拌した。この反応をTLCおよびLC-MSによりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)により希釈し、水(2×100mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物8-4(5.8g、90%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:10%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC-MS:98.31%;353.9(M++2);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 3.06分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物8-4(4.8g、13.63mmol)の撹拌したTHF:H2O(3:1、120mL)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(1.72g、40.95mmol)を加え、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、2N HClで、pH約4~5へと酸性にした。得られた固体をろ過して、(50mL)で洗浄し、真空で乾燥すると、化合物8-5(4g、87%)がオフホワイトの固体として得られた。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC-MS:98.82%;339.9(M++2);(カラム;Ascentis Express C18(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.67分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物8-5(4.7g、13.90mmol)の撹拌したTHF(100mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でCDI(13.50g、83.32mmol)を加え、24時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のpHを2N HClを使用して、約2に調整した。析出した固体をろ過して、水(50mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、化合物8-6(3g、68%)が白色固体として得られた。TLC:30%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.4)1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 2.41 (s, 3H);
鋼製ボンベ中で、化合物8-6(1.5g、4.68mmol)の撹拌したMeOH(30mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温でdppf(259mg、0.46mmol)、酢酸ナトリウム(1.15g、14.02mmol)、Pd(OAc)2(105mg、0.46mmol)を加え、COガス雰囲気(150psi)下、100℃まで加熱し、24時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトによりろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を、10~20%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、化合物8-7(1.1g、79%)が得られた。TLC:20%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);LC-MS:98.18%;299.9(M+1)+;(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.38分。0.025%水性TFA+5% ACN:ACN+5% 0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
1,2ジクロロエタン:CH3CN:H2O(1:1:2、40mL)中の化合物8-7(1.1g、3.67mmol)に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.35g、11.03mmol)、塩化ルテニウム(38mg、0.18mmol)を加え、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。完了後、この反応混合物を氷冷水(50mL)により希釈して、EtOAc(2×75mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮すると、化合物8-8(1g、83%)が白色固体として得られた。TLC:40%EtOAc/ヘキサン(Rf:0.2);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC-MS: 98.10%; 332.0 (M+1)+;(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT 2.16分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
化合物8-8(1.07g、3.23mmol)の撹拌したTHF:H2O(3:1、18mL)中の溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(407mg、9.69mmol)を加え、室温まで温めて、16時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を真空で除去した。残留物のpHを、2N HClで約2へと酸性にした。析出した固体をろ過して、水(50mL)、ヘキサン(20mL)により洗浄し、真空で乾燥すると、8-9(950mg、93%)が白色固体として得られた。TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.63 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LC-MS: 98.67%; 317.9 (M+1)+;(カラム;Ascentis Express C18、(50×3.0mm、2.7μm);RT 1.81分。0.025%水性TFA+5%ACN:ACN+5%0.025%水性TFA、1.2mL/分)。
9-メチル-11-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(9-2):
N-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-11-オキソ-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド5,5-ジオキシド(10):
11-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)-10,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-8-カルボキサミド5-オキシド(11-3):
11-1(実施例3、5、7、8に記載されている手順に従うことによって同様に得た)(2.5g、9.21mmol)の撹拌したCH2Cl2(50mL)溶液に、不活性雰囲気下、室温で、m-クロロ過安息香酸(1.59g、9.21mmol)を加え、48時間、撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を、揮発性物質を真空で除去し、粗製物を得た。この粗製物を10%MeOH/CH2Cl2(2×5mL)、イソプロパノール(10mL)により磨砕すると、化合物11-2(2.3g、87%)が白色固体として得られた。TLC:10%MeOH/CH2Cl2+0.05mL CH3COOH(Rf:0.4);1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H);
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本発明の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iによって表される化合物:
[式中、wは、0、1または2であり、
R 1 は、C 1~6 アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより必要に応じて置換されている)、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールは、R 11 からそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
R 11 は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシおよび-S(O) w -C 1~6 アルキル(式中、wは、0、1または2である)からなる群から選択され、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、水素、ハロゲン、C 1~6 アルキルおよびC 1~6 アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C 1~6 アルキルおよびC 1~6 アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC 1~6 アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい]
を調製する方法であって、
式IIの化合物:
をアミド化して、式IIIの化合物:
を得る工程、
前記式IIIの化合物を酸化して、式IVの化合物:
を得る工程、
前記式IVの化合物を環化して、式Vのチアゾール化合物:
を得る工程、
前記式Vの化合物を加水分解して、式VIの化合物:
を得る工程、および
前記式VIの化合物を式VIIの三環式化合物:
[式中、wは、0、1または2であり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、水素、ハロゲン、C 1~6 アルキルおよびC 1~6 アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C 1~6 アルキルおよびC 1~6 アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC 1~6 アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい]
とカップリングさせて、前記式Iの化合物を得る工程
を含む方法。
(項目2)
前記式IIの化合物をアミド化する工程が、前記式IIの化合物にアミン塩基およびアシル化剤を接触させる工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記アシル化剤が、酸無水物または酸塩化物である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記アシル化剤がトリフルオロ酢酸無水物である、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記式IIIの化合物を酸化する工程が、前記式IIIの化合物にクロムをベースとする酸化試薬を接触させる工程を含む、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記クロムをベースとする酸化試薬が、ジョーンズ試薬である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記式IVの化合物を環化する工程が、前記式IVの化合物にチオ化試薬を接触させる工程を含む、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記チオ化試薬が、五硫化二リンである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記式Vの化合物を加水分解する工程が、前記式Vの化合物に水性アミン塩基を接触させる工程を含む、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記水性アミン塩基が、水性メチルアミンである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記式VIの化合物を前記式VIIの化合物とカップリングさせる工程が、カップリング剤の存在下で行われる、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール/エチル-(N’,N’-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩である、項目12に記載の方法。
(項目14)
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 が、水素、フッ化物、塩化物、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
R 1 がトリフルオロメチルである、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記式VIの化合物が、
である、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記式Iの化合物が、
である、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
式VIIIによって表される化合物:
[式中、wは、0、1または2であり、
Aは、S、NおよびOからなる群からそれぞれ独立して選択される、1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5~6員の単環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、R f から選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
R f は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、R a R b N-、R a R b N-カルボニル-、R a R b N-SO 2 -、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 アルキル-S(O) w -(式中、wは、0、1または2である)、C 1~6 アルキルカルボニル-N(R a )-およびC 1~6 アルコキシカルボニル-N(R a )-からなる群から出現毎に独立して選択され、C 1~6 アルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 アルキル-S(O) w -、C 1~6 アルキルカルボニル-N(R a )-、C 1~6 アルコキシカルボニル-N(R a )-は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC 1~6 アルコキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
R a およびR b は、水素およびC 1~3 アルキルからなる群から出現毎に独立して選択され、C 1~3 アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、C 1~3 アルコキシから選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよいか、またはR a およびR b は、それらが結合している窒素と一緒になって、4~6員の複素環式環を形成していてもよい]
を調製する方法であって、
式IXの化合物:
を式Xの化合物:
とカップリングさせて、式XIの化合物:
を得る工程、
前記式XIの化合物を必要に応じて酸化して、式XIIの化合物:
[式中、wは、1または2である]
を得る工程、
前記式XIIの化合物を還元して、式XIIIの化合物:
[式中、wは、1または2である]
を得る工程、
前記式XIIIの化合物を加水分解して、式XIVの化合物:
を得る工程、
前記式XIVの化合物を環化して、式VIIの三環式化合物:
を得る工程、および
前記式VIIの化合物をアミド化して、前記式VIIIの化合物を得る工程
を含む方法。
(項目19)
前記式IXの化合物を前記式Xの化合物とカップリングさせる工程が、塩基の存在下で行われる、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記塩基が炭酸セシウムである、項目18または19に記載の方法。
(項目21)
前記式XIの化合物を酸化する工程が、前記式XIの化合物に過酸化水素水を接触させる工程を含む、項目18~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記式XIの化合物を酸化する工程が、前記式XIの化合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム(III)触媒を接触させる工程を含む、項目18~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記式XIIの化合物を還元する工程が、水素ガス下で、前記式XIIの化合物にPd/Cを接触させる工程を含む、項目18~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記式XIIIの化合物を加水分解する工程が、前記式XIIIの化合物に水性塩基を接触させる工程を含む、項目18~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記水性塩基が水性水酸化リチウムである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記式XIVの化合物を環化する工程が、前記式XIVの化合物にカルボジイミダゾールを接触させる工程を含む、項目18~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記式VIIの化合物をアミド化する工程が、前記式VIIの化合物に、カップリング剤の存在下で、A-CH 2 -NH 2 により表される一級アミンを接触させる工程を含む、項目18~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール/エチル-(N’,N’-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記一級アミンが、
[式中、R f は、1個または複数のフッ素原子により必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルである]によって表される、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
前記一級アミンが、
である、項目27~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記式VIIの化合物が、
である、項目18~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記式VIIIの化合物が、
である、項目18~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
項目1~32のいずれか一項に記載の方法によって調製される、
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Claims (15)
- 式Iによって表される化合物:
[式中、wは、0、1または2であり、
R1は、C1~6アルキル(1個、2個または3個のハロゲンにより必要に応じて置換されている)、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニルおよび4~6員の単環式ヘテロアリールは、R11からそれぞれ独立して選択される1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよく、
R11は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシおよび-S(O)w-C1~6アルキル(式中、wは、0、1または2である)からなる群から選択され、
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロゲン、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい]
を調製する方法であって、
式IIの化合物:
をアミド化して、式IIIの化合物:
を得る工程、
前記式IIIの化合物を酸化して、式IVの化合物:
を得る工程、
前記式IVの化合物を環化して、式Vのチアゾール化合物:
を得る工程であって、ここで、前記式IVの化合物を環化する工程が、前記式IVの化合物にチオ化試薬を接触させる工程を含み、そしてここで、前記チオ化試薬が、五硫化二リンである工程、
前記式Vの化合物を加水分解して、式VIの化合物:
を得る工程、および
前記式VIの化合物を式VIIの三環式化合物:
[式中、wは、0、1または2であり、
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロゲン、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~6アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つ、3つまたはそれより多い置換基により必要に応じて置換されていてもよい]
とカップリングさせて、前記式Iの化合物を得る工程
を含む方法。 - 前記式IIの化合物をアミド化する工程が、前記式IIの化合物にアミン塩基およびアシル化剤を接触させる工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アシル化剤が、酸無水物または酸塩化物である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アシル化剤がトリフルオロ酢酸無水物である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を酸化する工程が、前記式IIIの化合物にクロムをベースとする酸化試薬を接触させる工程を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クロムをベースとする酸化試薬が、ジョーンズ試薬である、請求項6に記載の方法。
- 前記式Vの化合物を加水分解する工程が、前記式Vの化合物に水性アミン塩基を接触させる工程を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性アミン塩基が、水性メチルアミンである、請求項8に記載の方法。
- 前記式VIの化合物を前記式VIIの化合物とカップリングさせる工程が、カップリング剤の存在下で行われる、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール/エチル-(N’,N’-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩である、請求項10に記載の方法。
- R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、水素、フッ化物、塩化物、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- R1がトリフルオロメチルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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