CN102159542A - 新化合物vii - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症的药物中的用途。

Description

新化合物VII
发明领域
本申请涉及新的氨基甲酸酯衍生物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备对抗与体重增加相关的病症、II型糖尿病和异常脂肪血症的药物中的用途。
背景技术
在工业化社会中，肥胖症的患病率日益增加。典型地，头等治疗是给患者提供饮食和生活方式的建议，例如降低其饮食的脂肪含量，增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要进行药物治疗，以便将采用上述饮食和生活方式变化所获得的有利效果保持下去。
瘦蛋白是在脂肪细胞中合成的激素，据信其在下丘脑中起作用，以减少食物摄取和降低体重(参见，例如Bryson，J.M.(2000)Diabetes，Obesity and Metabolism 2：83-89)。
已表明，在肥胖的人中，脑脊液中的瘦蛋白与循环瘦蛋白的比率降低(Koistinen等人，(1998)Eur.J.Clin.Invest.28：894-897)。这说明，在肥胖状态下，瘦蛋白运输到脑中的能力缺乏。实际上，在肥胖症的动物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，已表明瘦蛋白运输的缺陷导致脑部瘦蛋白含量的降低(Kastin，A.J.(1999)Peptides 20：1449-1453；Banks，W.A.等人，(2002)Brain Res.950：130-136)。在涉及饮食诱导的肥胖啮齿类(据信更密切地类似于人肥胖症的啮齿类模型，参见例如Van Heek等人(1997)J.Clin.Invest.99：385-390)的研究中，外围(peripherally)给予过量瘦蛋白在降低食物摄取和体重方面显示无效，而直接注射到脑中的瘦蛋白有效降低食物摄取和体重。还表明，在具有过量循环瘦蛋白的肥胖人中，信号系统对瘦蛋白受体的连续刺激变得不敏感(Mantzoros，C.S.(1999)Ann.Intern.Med.130：671-680)。
Amgen用重组甲硫氨酰基(methionyl)人瘦蛋白进行了临床试验。这些试验的结果是混合性的，因为即使在高血浆浓度瘦蛋白的存在下，体重减轻也是可变的，并且试验的患者组中的平均体重减轻相对较小(Obesity Strategic Perspective，Datamonitor，2001)。
自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，文献中已报道了查找活性片段的一些尝试。一个实例是Samson等人(1996)Endocrinol.137：5182-5185，其描述了N端的活性片段(22至56)。当注射ICV时，这种序列显示减少食物摄取，而在C端取得的序列显示没有任何效果。瘦蛋白片段还公开在国际专利申请WO 97/46585中。
着眼于该序列的C端部分的其它报告报道了通过116-130片段可能刺激黄体生成素产生(Gonzalez等人，(1999)Neuroendocrinology 70：213-220)和在GHRH给药(片段126-140)之后对GH产生的效果(Hanew(2003)Eur.J.Endocrin.149：407-412)。
最近将瘦蛋白与相炎症联系。据报道，在细菌感染期间和在炎症中，循环瘦蛋白水平升高(参见Otero，M等人(2005)FEBS Lett.579：295-301和其中的参考文献)。通过增强促炎细胞因子TNF和IL-6从炎性细胞中的释放，瘦蛋白还可以起到提高炎症的作用(Zarkesh-Esfahani，H.等人(2001)J.Immunol.167：4593-4599)。这些药剂进而通过降低胰岛素受体信号(signalling)的功效，可以有助于肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon，C.J.等人(2003)Endocrinol.44：2195-2200)。据信连续的轻度炎症与肥胖症有关(存在和不存在胰岛素抵抗以及II型糖尿病)(Browning等人(2004)Metabolism 53：899-903，Inflammatory markers elevated in blood of obese women；Mangge等人(2004)Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112：378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein；Maachi等人(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28：993-997，Systemic low grade inflammation in obese people)。瘦蛋白通过促进脂质摄取到巨噬细胞中和内皮功能障碍(因此促进动脉粥样硬化斑块的形成)，还牵涉动脉粥样化形成过程(参见Lyon，C.J.等人(2003)Endocrinol.144：2195-2200)。
还表明瘦蛋白促进新血管的形成(血管发生)，这是牵涉脂肪组织生长的过程(Bouloumie A等人(1998)Circ.Res.83：1059-1066)。血管发生还牵涉糖尿病性视网膜病(Suganami，E.等人(2004)Diabetes.53：2443-2448)。
据信血管发生还与供养异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平与许多癌症(尤其人的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌)有关(Somasundar P.等人(2004)J.Surg.Res.116：337-349)。
瘦蛋白受体激动剂也可以用于制备促进创伤愈合(wound healing)的药物(Gorden，P.and Gavrilova，O.(2003)Current Opinion in Pharmacology 3：655-659)。
另外，已表明，增加脑中的瘦蛋白信号可能提供了治疗抑郁病症的途径(Lu，Xin-Yun等人(2006)PNAS 103：1593-1598)。
发明内容
已惊人地发现，式(I)化合物有效降低啮齿类的体重和食物摄取。尽管不希望受到理论的束缚，但提出，式I化合物调节瘦蛋白受体信号途径。
在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动剂类似性质的化合物可有用于治疗与瘦蛋白信号有关的病症，以及与体重增加有关的病症，例如肥胖症。本发明人假设小分子CNS穿透性(CNS penetrant)瘦蛋白模拟物能够绕过限制性摄取系统而进入脑中。此外，假定这种情形反映了(mirrors)人的肥胖病症，本发明人相信，具有相对长的作用持续时间的CNS穿透性类瘦蛋白(leptinoid)将有效治疗肥胖状态和伴随其的并发症，尤其(但不限于)糖尿病。
在其它实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗剂类似性质的化合物可有用于治疗炎症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。
1.在第一个方面，本公开涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋光异构体或N-氧化物：
Figure BPA00001309889500031
其中：
A是C5-8-环烷基；
X是N或C(H)；
Y是O、N(R3)或CH2；
R1选自氢、C1-6-烷基、C1-6-酰基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基和C1-6-烷氧基)、苯基和苄基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基)；
每个R2独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6-烷氧基)；
每个R3独立地选自H和C1-4-烷基；
每个R4独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6-烷氧基)、苯基和苄基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基)；
a是0、1或2；
b是1或2；和
c和d各自独立地是0、1、2或3；
条件是，所述化合物不选自：
·1-(3-氯-2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-[(环己基氨基)羰基]-4-哌啶甲胺；
·N-环己基-N′-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲基]脲；
·N-环己基-N，N′-二甲基-N′-(4-哌啶基甲基)脲；
·环己基氨基甲酸4-哌啶基甲酯；
·环己基氨基甲酸2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙酯；
·环己基(甲基)氨基甲酸4-哌啶基甲酯；
·环己基氨基甲酸2-(4-哌啶基)乙酯；
·N-环戊基-N，N′-二甲基-N′-[2-(4-哌啶基)乙基]脲；
·N′-环己基-N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)脲；
·N-环己基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(3-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(2-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(2，3-二甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N′-[2-(1-哌嗪基)乙基]脲；
·(2-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
·N-环己基-1-哌嗪丁酰胺；
·N-环己基-3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙酰胺；
·3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-甲基环己基)丙酰胺；
·4-(4-氯苯基)-N-环己基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(2-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(3-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(4-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N′-(1-甲基环己基)-脲；
·N-环己基-4-(4-氟苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环戊基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环庚基-1-哌嗪丙酰胺；和
·N-环己基-N′-(4-哌啶基甲基)脲。
在本公开的优选实施方案中，X是C(H)。
在另一个优选实施方案中，Y是O。
R1优选是氢、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基-C1-2-烷基、氰基-C1-2-烷基或苄基，更优选是甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基或苄基。
A优选是环戊烷或双环[2.2.1]庚烷环。
a优选是1，b优选是1，c优选是0，d优选是0或1。
根据本公开的具体优选的化合物是选自以下的那些化合物：
·环戊基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·(1-苯基环戊基)氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯；
·环戊基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；
·环戊基氨基甲酸(1-苄基哌啶-4-基)甲酯；
·环戊基氨基甲酸[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲酯；和
·双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯。
本公开的另一个方面是式(I)化合物，其用于治疗。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防本文所描述的任何病症或状况。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文所描述的任何病症或状况。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗或预防通过经由瘦蛋白受体的选择性作用(selective action)而预防、治疗或改善的病症。
在一些实施方案中，式(I)化合物可用于治疗或预防与体重增加有关的病症(尤其代谢性病症)。与体重增加有关的病症包括在肥胖或超重对象中具有增加的发病率的疾病、病症或其它症状。实例包括脂肪代谢障碍(lipodystrophy)、HIV脂肪代谢障碍、糖尿病(II型)、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性(hepatic steatosis)、饮食过度(hyperphagia)、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症、黄斑变性。在一些实施方案中，本发明化合物也可以用于制备保持对象体重减轻的药物。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体激动剂模拟物的式(I)化合物也可以用于促进创伤愈合。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体激动剂模拟物的式(I)化合物也可以用于治疗或预防引起循环瘦蛋白浓度降低和随后的免疫和生殖系统的机能障碍的病症。此类病症和机能障碍的例子包括严重的体重减轻(severe weight loss)、痛经、闭经、女性不育、免疫缺陷和与低的睾酮水平有关的病症。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体激动剂模拟物的式(I)化合物也可以用于治疗或预防由于瘦蛋白缺乏或瘦蛋白或瘦蛋白受体突变所导致的病症。
在一些其它实施方案中，作为瘦蛋白受体拮抗剂模拟物的式(I)化合物可以用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的低水平炎症、降低与肥胖症有关的其它并发症(包括动脉粥样硬化)、和用于校正代谢综合征和糖尿病中所见到的胰岛素抵抗。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体拮抗剂模拟物的式(I)化合物可以用于治疗或预防由以下疾病所引起的或与以下疾病有关的炎症：癌症(例如白血病、淋巴瘤、癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌和前列腺转移(prostate metastases)等)；自身免疫疾病(例如器官移植排斥、红斑狼疮、移植物对宿主排斥、同种异体移植排斥、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病(包括导致糖尿病的胰岛破坏以及糖尿病的炎性后果)；自身免疫损害(包括多发性硬化、格林-巴利综合征(Guillain-Barre Syndrome)、重症肌无力(myasthenia gravis))；与差的组织灌注和炎症有关的心血管病症(例如粥样斑、动脉粥样硬化、中风、缺血性再灌注损伤、跛行、脊髓损伤、充血性心力衰竭、血管炎、失血性休克、蛛网膜下出血之后的血管痉挛、脑血管意外之后的血管痉挛、胸膜炎、心包炎、糖尿病的心血管并发症)；缺血性再灌注损伤、缺血和相关的炎症、血管成形术之后的再狭窄和炎性动脉瘤；癫痫、神经变性(包括阿尔海默氏病)、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎)、纤维化(例如肺、皮肤和肝脏的纤维化)、多发性硬化、脓毒症、脓毒性休克、脑炎、感染性关节炎、赫克斯海默氏反应(Jarisch-Herxheimer reaction)、带状疱疹、中毒性休克、脑型疟、莱姆(Lyme′s)病、内毒素性休克、格兰氏阴性休克、失血性休克、肝炎(组织损害或病毒感染所引起)、深静脉血栓形成、痛风；与呼吸困难相关的病症(例如慢性阻塞性肺病、妨碍和阻碍气道(impeded and obstructed airways)、支气管收缩、肺部血管收缩、妨碍呼吸、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺部肉瘤病、囊性纤维化、肺动脉高压、肺部血管收缩、肺气肿、支气管过敏和/或炎症、哮喘、草枯热、鼻炎、春季结膜炎和成人呼吸窘迫综合征)；与皮肤炎症相关的病症(包括牛皮癣、湿疹、溃疡、接触性皮炎)；与肠炎相关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和pyresis、肠易激综合征、炎性肠病)；HIV(尤其HIV感染)、脑型疟、细菌性脑膜炎、骨质疏松症及其它骨吸收疾病、骨关节炎、子宫内膜异位造成的不育、感染造成的发热和肌痛、和由过度的抗炎症细胞(包括嗜中性粒细胞、嗜伊红细胞、巨噬细胞和T细胞)活性介导的其它病症。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体拮抗剂模拟物的式(I)化合物可以用于治疗或预防I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
在一些实施方案中，作为瘦蛋白受体拮抗剂模拟物的式(I)化合物可以用于抑制血管发生。抑制血管发生的化合物可以用于治疗或预防肥胖症或与肥胖症有关的并发症。抑制血管发生的化合物可以用于治疗或预防与炎性糖尿病性视网膜病有关的并发症或肿瘤生长(尤其乳腺癌、前列腺癌或胃肠癌)。
在其它方面，本公开涉及治疗或预防本文所描述的任何病症或症状的方法，该方法包括给予对象(subject)(例如需要其的对象，例如哺乳动物)有效量的式I化合物。
本文描述的方法包括其中将对象鉴定为需要特定说明的治疗的那些方法。可按对象或卫生保健专业人员的判断来鉴定需要此类治疗的对象，所述判断可以是主观判断(例如意见)或客观判断(例如通过试验或诊断方法来测量)。
在其它方面中，本文方法包括那些进一步包括监控患者对所治疗给药的响应的方法。此类监控可以包括对象组织、流体、样品、细胞、蛋白、化学标志、遗传物质等(作为治疗方案的标志或指标)的定期取样。在其它方法中，通过评价此类治疗的适用性的相关标志或指标，对对象进行预筛选，或鉴定为需要此类治疗的对象。
在一个实施方案中，本发明提供监控治疗进展的方法。该方法包括以下步骤：在遭受本文所描述病症或症状或对本文所描述病症或症状敏感的对象中，测定诊断标志(标志(Marker))(例如，通过本文化合物调节的本文所描述的任何靶标或细胞类型)的水平，或进行诊断性测量(例如筛选、分析)，其中已经给予患者足以治疗其疾病或症状的治疗量的本文化合物。可以将该方法中测定的标志水平与任何健康的正常对照中的或其它患病(afflicted)患者中的已知的标志水平进行比较，以确立该对象的疾病状态。在优选实施方案中，在比测定第一水平更晚的时间点测定对象中的第二标志水平，并对该两个水平进行比较，以监控病程或治疗功效。在某些优选实施方案中，在按照本发明的治疗开始之前测定患者中标志的预治疗水平；然后可以将这种标志的预治疗水平与治疗开始之后的患者的标志水平进行比较，以测定治疗功效。
在某些方法实施方案中，至少测定一次患者中的标志水平或标志活性。标志水平的比较(例如与预先或随后从相同患者、另一个患者或正常对象所获得的标志水平的另一种测定的比较)可有用于测定按照本公开的治疗是否具有所需效果，并因此允许在适当时调节剂量水平。可使用本领域已知的或本文所描述的任何合适的取样/表达分析方法来进行标志水平的测定。优选地，首先从对象中取出组织或流体样品。合适样品的例子包括血液、尿、组织、口或颊细胞和含有根的毛发样品。本领域技术人员已知其它合适的样品。可使用本领域已知的任何适用技术来进行样品中的蛋白水平和/或mRNA水平(例如标志水平)的测定，所述技术包括但不限于酶免疫分析法、ELISA、放射性标记/分析技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等。
在一些实施方案中，如果式(I)化合物能够穿透(penetrate)中枢神经系统，则可能是有优势的。在其它实施方案中，如果式(I)化合物不能穿透CNS，则可能是有优势的。通常，预期如果作为瘦蛋白受体激动剂模拟物的化合物可以穿透CNS，则这些化合物尤其有用于治疗或预防肥胖症、胰岛素抵抗或糖尿病(尤其葡萄糖耐受不良)。本领域普通技术人员可容易地确定化合物是否可以穿透CNS。可以使用的合适方法描述在生物学方法章节中。
可以按任何合适的方式来测量瘦蛋白受体响应。这可通过测量瘦蛋白受体信号在体外进行。例如，可以测量响应于瘦蛋白或本发明化合物与瘦蛋白受体的结合的Akt、STAT3、STAT5、MAPK、shp2或瘦蛋白受体的磷酸化。可以例如通过蛋白质印迹或通过ELISA来测定Akt、STAT3、STAT5、MAPK、shp2或瘦蛋白受体的磷酸化程度。或者，可以使用STAT报道分子(STAT reporter)分析，例如STAT驱动的荧光素酶表达。表达瘦蛋白受体的细胞系可以用于此类分析。可以通过测定给予瘦蛋白或式(I)化合物之后食物摄取和体重的减少来测定体内瘦蛋白受体响应。
下面的生物学方法描述了可用于测定式(I)化合物是否是瘦蛋白受体激动剂模拟物或瘦蛋白受体拮抗剂模拟物的分析和方法。
式(I)化合物可以与或不与其它治疗剂一起给药。例如，当希望降低炎症时，化合物可以与消炎药(例如疾病调修抗风湿药物(disease modifying anti-rheumatic drugs)，例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和细胞因子钝化药剂、类固醇、NSAIDs、大麻素、速激肽调节剂或缓激肽调节剂)一起给药。当希望提供抗肿瘤效果时，化合物可以与细胞毒药剂(例如甲氨蝶呤、环磷酰胺)或另一种抗肿瘤药物一起给药。
对于体外或体内应用，例如受体置换研究或受体成像，可对式(I)化合物进行放射性标记(例如用氚或放射性碘进行标记)。
定义
以下定义应贯穿说明书和随附权利要求书中应用。
除非另有说明或表示，术语“C1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-6-烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、以及直链和支链的戊基和己基。对于“C1- 6-烷基”范围内的部分，考虑其所有的子组(subgroups)，例如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。
除非另有说明或表示，术语“C1-6-酰基”表示通过其碳原子与氢原子连接的羰基基团(即甲酰基团)，或与直链或支链C1-5-烷基连接的羰基基团，其中烷基如以上所定义。所述C1-6-酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基和正戊酰基。对于“C1-6-酰基”范围内的部分，考虑其所有的子组，例如C1-5-酰基、C1-4-酰基、C1-3-酰基、C1-2-酰基、C2-6-酰基、C2-5-酰基、C2-4-酰基、C2-3-酰基、C3-6-酰基、C4-5-酰基等。如果C1-6-酰基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C1-6-烷氧基的取代基取代，则所述取代基不能与羰基碳原子连接。
除非另有说明或表示，术语“C1-6-烷氧基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述C1-6-烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链和支链戊氧基和己氧基。对于“C1-6-烷氧基”范围内的部分，考虑其所有的子组，例如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
除非另有说明或表示，术语“C5-8-环烷基”表示具有5至8个碳原子的单环或双环饱和烃环系统。双环系统可以是稠合或桥连接的。在桥连接的环烷基环系统中，单环的两个非相邻碳原子通过具有1至3个另外碳原子的亚烷基桥来连接。所述C5-8-环烷基的例子包括环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。对于“C5-8-环烷基”范围内的部分，考虑其所有的子组，例如C5-7-环烷基、C5-6-环烷基、C6-8-环烷基、C6- 7-环烷基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羟基”指-OH基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氰基”指-CN基团。
任选的”或“任选地”表示随后描述的事件(event)或情况可能出现但不必需出现，并且本说明书包括出现所述事件或情况的实例和不出现所述事件或情况的实例。
术语“哺乳动物”包括有机体，其包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔子、山羊和马、猴子、狗、猫，优选人。对象(subject)可以是人类对象或非人动物，尤其是驯养动物，例如狗。
“药学上可接受的”表示有用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒性，既不是生物学上不合需要的也不是其他方面不合需要的，并且包括有用于兽医用途以及人类药学用途。
本文使用的“治疗”包括预防指定的(named)病症或症状，或一旦病症已经确立，就改善或消除该病症。
“有效量”指给所治疗的对象带来治疗效果(例如治疗、控制、改善、预防、延迟疾病、病症或状况或其症状的发作或降低发展疾病、病症或状况或其症状的风险)的化合物的量。治疗效果可以是客观效果(即，可通过一些试验或标记来测量)或主观效果(即，对象给出效果的迹象或感觉到效果)。
“前药”指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为式(I)的生物活性化合物的化合物。当给予需要其的对象时，前药可以是无活性的，但可体内转化为活性的式(I)化合物。通常前药迅速在体内转化，得到母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放方面的优点(参见Silverman，R.B.，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第2版，Elsevier Academic Press(2004)，pp.498-549)。前药可通过按以下方式修饰式(I)化合物中所存在的官能团(例如羟基、氨基或巯基)来制备：使修饰物(modifications)在常规操作下或体内裂解为母体化合物。前药的例子包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物，或氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。
贯穿说明书和随附权利要求书中，给定的化学式或名称也应包括其所有的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物和前药形式。另外，给定的化学式或名称应包括其所有的互变异构形式和立体异构形式。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体可以以其纯形式存在，或作为两种对映体的外消旋(等量)混合物或不等量混合物存在。非对映体可以以它们的纯形式存在，或作为非对映体的混合物存在。非对映体也包括几何异构体，其可以以其纯的顺式或反式形式存在，或作为那些形式的混合物存在。
式(I)化合物可以直接(as such)使用，或适当时，作为其药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下述药理学上可接受的加成盐意在包括本化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。通过用适当的酸处理碱形式，可将具有碱性性质的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸、苯甲酸、抗环血酸等。示例性的碱加成盐形式是钠、钾、钙盐，和与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、苄星和氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸))形成的盐。本文使用的术语加成盐也包括本化合物和其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物，醇盐等。
组合物
对于临床使用，将式(I)化合物配制成用于各种给药模式的药物制剂。应理解，本化合物可以与生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起给予。可以通过任何合适途径(优选通过口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部(包括口含和舌下)给药、舌下给药、透皮给药、鞘内给药、透粘膜或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药)给予本药物组合物。
其它制剂可以方便地存在于单位剂型(例如片剂和持续释放胶囊)和脂质体中，并且可以通过药学领域众所周知的方法来制备。通常通过将活性物质或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备药物制剂。赋形剂的例子是水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。此类制剂也可以含有其它药理学活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、湿润剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量为制剂的0.1-95重量％，用于胃肠外使用的制剂中，优选为0.2-20重量％，用于口服给药的制剂中，更优选为1-50重量％。
可通过已知方法(例如造粒、压制、微囊包封、喷雾包衣等)来进一步制备制剂。可通过常规方法将制剂制备成片剂、胶囊、颗粒、散剂、糖浆、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型。可通过将活性物质溶解或悬浮在水或其它合适赋形剂中来制备液体制剂。可按常规方式将片剂和颗粒包衣。为了长时间保持治疗有效的血浆浓度，可以将化合物并入(incorporated into)缓释制剂中。
具体化合物的剂量水平和给药频率将根据各种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的效力；该化合物的代谢稳定性和作用(时间)长度；患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食；给药模式和时间；排泄速率；药物联合；所治疗病症的严重性；和进行治疗的患者。日剂量可以例如为每千克体重约0.001mg至约100mg，以单或多剂量形式给予，例如每次约0.01mg至约25mg。通常，口服给予此类剂量，但也可以选择胃肠外给药。
本发明化合物的制备
可通过常规方法或与常规方法类似的方法制备以上式(I)化合物。中心氨基甲酸酯连接基(urethane linker)的形成是制备式(I)化合物的关键合成步骤。众多活化试剂可用于形成氨基甲酸酯连接基，例如光气，以形成醇的氯甲酸酯；或碳酰二咪唑(CDI)，以形成咪唑羧酸酯。通常，使用二-(4-硝基苯基)碳酸酯或氯甲酸对硝基苯酯作为活化剂，或通过醇与异氰酸酯中间体的缩合来合成并入式(I)化合物中的氨基甲酸酯连接基。根据本发明实施例的中间体和化合物的制备尤其可通过以下方案1和2来说明。在本文方案中，结构中变量的定义与本文所描述的式中相应位置的那些变量的定义相当。
方案1
其中R是R1或保护基；和
A、X、R1-R4和a-d如式(I)中所定义。
仅仅用几个步骤就可以容易地制备式(I)化合物。在一种可能的路线中，使式(II)的醇与适当的式(III)的异氰酸酯衍生物在合适溶剂(例如THF或甲苯)中缩合，得到式(I*)化合物，其是式(I)化合物或其合适保护的衍生物。如果需要，用一个或多个另外步骤，可以随后将式(I*)化合物转化成所需的式(I)化合物。
方案2
Figure BPA00001309889500141
其中R是R1或保护基；和
A、X、R1-R4和a-d如式(I)中所定义。
或者，可以在碱(例如NMM)的存在下，在合适溶剂(例如DCM)中，用二-(4-硝基苯基)碳酸酯或氯甲酸对硝基苯酯将式(II)的醇活化，得到相应的式(IV)的碳酸酯。然后在碱(例如DIPEA)和任选的活化剂(例如DMAP)的存在下，在合适溶剂(例如DMF)中，用式(V)的适当胺处理碳酸酯中间体(IV)，得到式(I**)化合物，其是式(I)化合物或其合适保护的衍生物。如果需要，可以随后将式(I**)化合物转化成所需的式(I)化合物。
用于制备式(I)化合物的必需原料可以商购，或可以通过本领域已知的方法来制备。
可以实施以下在实验章节中所述的方法，得到游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。药学上可接受的酸加成盐可通过以下方式获得：按照从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，将游离碱溶解在合适有机溶剂中，并用酸处理溶液。形成加成盐的酸的例子如上所述。
式(I)化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因此它们可以旋光异构体的形式(例如作为纯对映体或作为对映体的混合物(外消旋体)或作为含有非对映体的混合物)获得。分离旋光异构体的混合物来获得纯对映体的方法在本领域是众所周知的，并且可以例如通过与光学活性(手性)酸的盐的分级结晶或在手性柱上进行色谱分离来实现。
本文所描述的合成路线中使用的化学品可以包括例如溶剂、反应物、催化剂、以及保护基团和脱保护基团的试剂。保护基的例子是叔丁氧羰基(Boc)、苄基和三苯甲基(三苯基甲基)。上述方法也可以在本文具体描述的步骤之前或之后另外包括步骤以添加或除去合适的保护基，以便最终允许合成化合物。另外，可以用交替的顺序或次序进行各种合成步骤，以便得到所需化合物。有用于合成合适化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)在本领域是已知的，并且包括例如描述于以下文献中的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)和其后续版本。
使用以下缩写：
aq：水溶液(aqueous)
Boc：叔丁氧羰基
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
ES+：电喷雾
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
HIV：人免疫缺陷病毒
HPLC：高效液相色谱
ICV：侧脑室内
LCMS：液相色谱质谱
M：摩尔浓度(molar)
[MH]+：质子化的分子离子
NEt3：三乙胺
NMM：N-甲基吗啉
RP：反相
sat.：饱和的
tert：叔
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
在以下实施例中，参考附图，描述本公开的实施方案，其中：
图1是分别说明小鼠在黑暗和明亮(light)阶段期间的体重增加和体重减轻的示意图。该图说明，相对于经24小时的相当小的体重变化，夜间体量大量增加。
图2显示了实施例3在黑暗阶段开始和明亮阶段开始(begining)之间(pm-am)对小鼠体重的影响。
图3显示了实施例7在黑暗阶段开始和明亮阶段开始之间(pm-am)对小鼠体重的影响。
图4显示了瘦蛋白在JEG-3细胞中引起[3H]-胸苷结合(incorportion)的浓度依赖性提高。
在本文变量的任何定义中对一系列化学基团的列举包括所述变量作为任何单一基团或所列举基团的组合的定义。本文对实施方案的列举包括所述实施方案作为任何单一实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。
通过以下非限制性实施例来进一步说明本公开。应理解，以下具体实施例仅仅是说明性的，并非以任何方式来限制本公开的其余部分。没有进一步详细细节(elaboration)，据信，本领域技术人员可以基于本文说明书，以最充分的程度利用本公开。通过引用将本文引用的所有参考文献和出版物以其整体并入本文。
实施例和中间体化合物
实验方法
所有试剂为商品级，并且除非另有说明，未经进一步纯化直接使用(used as received)。商购的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应中。除非另有说明，在所有其它情况下使用试剂级溶剂。在Waters ZQ质谱仪(与Agilent 1100 HPLC系统连接)上进行分析LCMS。在Agilent 1100系统上进行分析HPLC。在Agilent MSD-TOF(与Agilent 1100 HPLC系统连接)上获得高分辨质谱(HRMS)。在分析期间，通过两个质量对标准进行核查，并且在必要时，进行自动校正。以正离子电喷雾模式获得光谱。获得的质量范围是m/z 100-1100。使用质量峰的特性检测。在配备Strata SI-1二氧化硅吉珈管(gigatubes)的Flash Master个人系统上进行正相色谱。在配备MerckLiChoprep
Figure BPA00001309889500171
RP-18(40-63μm)460x26mm柱(30mL/min，0％至100％的甲醇/水的梯度)的Gilson系统上进行反相色谱。在配备Phenomenex Hydro RP150x20mm(20mL/min，0％至100％的乙腈/水的梯度)的Gilson系统上进行制备HPLC。使用ACD 6.0来自动命名化合物。
用以下系统获得分析HPLC和LCMS数据：
系统A：Phenomenex Synergi Hydro RP(30x4.6mm，4μm)，梯度5-100％CH3CN/水(+0.1％HCO2H)，1.5mL/min，梯度时间1.75min，200-300nm，30℃；或
系统B：Phenomenex Synergi Hydro RP(150x4.6mm，4μm)，梯度5-100％CH3CN(+0.085％TFA)/水(+0.1％TFA)，1.5mL/min，梯度时间7min，200-300nm，30℃；或
系统C：Phenomenex Synergi Hydro RP(150x4.6mm，4μm)，梯度5-100％CH3CN/水(+0.1％HCO2H)，1.0mL/min，梯度时间8min，30℃；
中间体1
4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001309889500172
向4-哌啶甲醇(10.0g，86.8mmol)和DIPEA(15mL，86.6mmol)的DCM(200mL)溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(18.95g，86.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。用2M HCl水溶液(150mL)和1M Na2CO3水溶液(150mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.1g，87％)，为白色固体。
分析LCMS：(系统A，RT＝1.80min)，ES+：216.3[MH]+。
中间体2
(1-甲基哌啶-4-基)甲醇
Figure BPA00001309889500181
在氩气下，将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.94g，9.0mmol)的THF(15mL)溶液滴加到1M LiAlH4的THF(13.5mL，13.5mmol)溶液中。在室温下搅拌反应混合物17小时，冷却至0℃，并通过滴加THF和水的混合物(1∶1比率，1.5mL)来猝灭。加入4M NaOH水溶液(0.6mL)和水(2.0mL)，并在室温下搅拌混合物2小时。通过过滤除去白色固体。通过使用Isolute HM-N柱纯化滤液(用EtOAc(200mL)洗脱)。真空浓缩洗脱液，得到(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(1.02g，88％)，为黄色油。
分析LCMS：(系统A，RT＝0.32min)，ES+：130.3[MH]+。
中间体3
(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇
Figure BPA00001309889500182
在0℃下，向哌啶-4-基-甲醇(3.13g，27.2mmol)、DMAP(50mg)和NEt3(7.0mL，50.6mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入甲氧基-乙酰氯(5.0mL，54.8mmol)(0.5mL等分试样形式)。搅拌反应混合物2小时，而后用DCM(70mL)稀释。用1M HCl水溶液(100mL)、1M Na2CO3水溶液(100mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到2-甲氧基乙酸(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯(6.5g，92％)，为黄色油。
在氩气下，将2-甲氧基乙酸(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲酯(6.5g，25.1mmol)的THF(10mL)溶液滴加到1M LiAlH4的THF(55.0mL，55.0mmol)搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物2天，冷却至0℃，并通过滴加水(2.0mL)来猝灭。加入0.2M NaOH水溶液(2.0mL)和水(5.0mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。通过过滤除去白色固体。真空浓缩滤液，通过使用Isolute HM-N柱纯化(用EtOAc洗脱)。真空干燥洗脱液，得到(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇(3.65mg，84％)，为黄色油。
分析LCMS：(系统A，RT＝0.35min)，ES+：174.2[MH]+。
实施例1
环戊基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐
Figure BPA00001309889500191
将(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(中间体2；4.67g，35.7mmol)溶于无水THF(40mL)中，并加入异氰酸环戊酯(3.62mL，32.1mmol)。在室温下搅拌16小时之后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于热的EtOAc(5mL)中，冷却至0℃，过滤，真空浓缩滤液。通过正相色谱纯化60％部分的粗产物(用0％至10％的MeOH/DCM进行梯度洗脱，流动相中含有1％NH3水溶液)。将残余物溶于乙腈(20mL)中，加入2M HCl的Et2O(3mL，6mmol)溶液，并真空浓缩溶液。将残余物溶于2M HCl水溶液(25mL)中，用EtOAc(3x25mL)洗涤，过滤，真空干燥，得到环戊基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐(1.32g，25％)，为吸湿性白色固体。
分析LCMS：纯度99.1％(系统C，RT＝4.84min)，ES+：241.3[MH]+；HRMS：C13H24N2O2的计算值：240.1838，实测值：240.1843。
实施例2
(1-苯基环戊基)氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯甲酸盐
Figure BPA00001309889500192
将(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(中间体2；0.430g，2.0mmol)和1-苯基环戊基异氰酸酯(0.445g，2.0mmol；按照Kaiser，C.和Weinstock J.，Org.Synth.Coll.，第7卷，433描述的程序制备)溶于无水甲苯(5mL)中，并在回流下加热2小时，而后真空除去挥发物。将残余物溶于MeOH(3mL)中，真空浓缩，而后通过反相色谱纯化(用MeOH/水进行梯度洗脱，各溶剂中含有1％甲酸，0％至100％)，得到(1-苯基环戊基)氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯甲酸盐(110mg，15％)，为透明油。
分析LCMS：纯度98.9％(系统C，RT＝5.93min)，ES+：317.1[MH]+；HRMS：C19H28N2O2的计算值：316.2151，实测值：316.2158。
实施例3
双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐
向二-4-硝基苯基碳酸酯(7.06g，23.2mmol)的DCM(100mL)溶液中先后加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(中间体2；2.50g，19.3mmol)的DCM(50mL)溶液和NMM(1.70mL，15.5mmol)。将反应混合物搅拌90小时，真空浓缩，并将残余物溶于EtOAc(80mL)中，而后用1M Na2CO3水溶液洗涤，以除去对硝基苯酚。干燥(MgSO4)有机层，真空蒸发，得到(1-甲基哌啶-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(4.18g，73％)，为黄色固体。
分析LCMS：(系统A，RT＝1.59min)，ES+：295.1[MH]+。
向(1-甲基哌啶-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(587mg，2.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入DIPEA(0.696mL，2.0mmol)、DMAP(10mg，催化量(catalytic))和外(exo)-2-氨基降冰片烷(0.356mL，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，而后真空浓缩。将残余物溶于1MHCl水溶液(25mL)中，并用DCM(25mL)和EtOAc(2x25mL)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、真空浓缩，通过反相色谱纯化(用MeOH/水梯度洗脱，各溶剂中含有1％甲酸，0％至100％)。将获得的无色油溶于MeOH(5mL)中，加入2M HCl的Et2O(0.5mL，1.0mmol)溶液，真空浓缩，得到双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐(152mg，25％)，为白色固体。
分析LCMS：纯度99.4％(系统C，RT＝5.10min)，ES+：267.4[MH]+；HRMS：C15H26N2O2的计算值：266.1994，实测值：266.2002。
实施例4
环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯盐酸盐
Figure BPA00001309889500202
向4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体1；380mg，1.76mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入异氰酸环戊酯(0.220mL，1.95mmol)，并搅拌度过周末。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)中，并用TFA(2mL)处理。搅拌5小时之后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于1M Na2CO3(50mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相真空干燥，通过正相色谱纯化残余物(用DCM/EtOH/NH3水溶液混合物进行梯度洗脱，比率为100∶8∶1至25∶8∶1)。将产物溶于DCM(5mL)中，用2MHCl的Et2O(1mL，2mmol)溶液处理，真空干燥，得到环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯盐酸盐(98mg，21％)，为白色粉末。
分析LCMS：纯度100％(系统C，RT＝4.18min)，ES+：226.9[MH]+；HRMS：C12H22N2O2的计算值：226.1681，实测值：226.1681。
实施例5
环戊基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐
Figure BPA00001309889500211
将环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯(非HCl盐形式的实施例4；323mg，1.43mmol)溶于DCM(5mL)中，并先后用DIPEA(0.300mL，1.72mmol)和(2-溴甲基)甲醚(0.135mL，1.44mmol)处理。48小时之后，将反应混合物倒在1M Na2CO3水溶液(50mL)上，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过正相色谱纯化残余物(用0％至30％的MeOH/EtOAc进行梯度洗脱)，得到无色油。将其溶于Et2O(5mL)中，用2M HCl的Et2O(0.5mL)溶液处理，真空浓缩，得到环戊基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐(77mg，17％)，为浅黄色玻璃体(glass)。
分析LCMS：纯度100％(系统C，RT＝4.98min)，ES+：285.3[MH]+；HRMS：C15H28N2O3的计算值：284.2100，实测值：284.2105。
实施例6
环戊基氨基甲酸(1-苄基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐
将环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯(非HCl盐形式的实施例4；445mg，1.97mmol)溶于DCM(5mL)中，用苄基溴(0.24mL，2.0mmol)和DIPEA(0.35mL，2.0mmol)处理，并搅拌48小时。将反应混合物倒在1MNa2CO3水溶液(25mL)上，并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到白色固体(438mg)，先后通过反相色谱和制备HPLC将其纯化。将残余物溶于Et2O(5mL)中，用2M HCl的Et2O(0.5mL，1mmol)溶液处理，真空浓缩，得到环戊基氨基甲酸(1-苄基哌啶-4-基)甲酯盐酸盐(157mg，23％)，为白色固体。
分析HPLC：纯度100％(系统B，RT＝4.80min)；分析LCMS：纯度98.7％(系统C，RT＝5.67min)，ES+：317.2[MH]+；HRMS：C19H28N2O2的计算值：316.2151，实测值：316.2163。
实施例7
环戊基氨基甲酸[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐
Figure BPA00001309889500221
将环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯(非HCl盐形式的实施例4；458mg，2.0mmol)溶于THF(10mL)中，用DIPEA(0.350mL，2.0mmol)和碘乙腈(0.146mL，2.0mmol)处理，并搅拌9天。将反应混合物倒在1M Na2CO3水溶液(100mL)上，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残余物溶于Et2O(10mL)中，用2M HCl的Et2O(1.5mL，3mmol)溶液处理，真空浓缩，得到白色固体。从EtOAc/MeOH中重结晶，得到环戊基氨基甲酸[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐(201mg，33％)，为白色固体。
分析LCMS：纯度100％(系统C，RT＝6.30min)，ES+：266.4[MH]+。HRMS：C14H23N3O2的计算值：265.1790，实测值：265.1789。
实施例8
双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐
Figure BPA00001309889500222
在0℃下，向(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇(中间体3；3.65g，21.1mmol)和NMM(2.5mL，22.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入对硝基苯基氯甲酸酯(4.42g，21.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，而后用饱和NaHCO3水溶液(5x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物从EtOAc和庚烷中重结晶，得到(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(2.69g)，为橙色固体。真空浓缩母液，从EtOAc中重结晶，得到第二批产物(crop)(0.96g，总产率51％)。
分析LCMS：纯度100％(系统C，RT＝1.59min)，ES+：339.2[MH]+。
向(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(470mg，1.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入DIPEA(0.488mL，2.8mmol)、DMAP(10mg，催化量)和外-2-氨基降冰片烷(0.248mL，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，而后真空浓缩。将残余物溶于1M HCl水溶液(10mL)中，并用EtOAc(3x10mL)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将获得的无色油通过反相色谱纯化(用MeOH/水进行梯度洗脱，各溶剂中含有1％甲酸)。将获得的无色油溶于MeOH(5mL)中，加入2M HCl的Et2O(0.3mL，0.6mmol)溶液，真空浓缩溶液，得到双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯盐酸盐(315mg，65％)，为白色固体。
分析LCMS：纯度100％(系统C，RT＝4.60min)，ES+：311.1[MH]+；HRMS：C17H30N2O3的计算值：310.2256，实测质量：310.2264。
生物学试验
测量雄性C57bl/6小鼠的过夜体重变化
本模型研究在pm-am时期期间化合物对体重增加的影响，以便使有效窗口(effective window)最大化。通常，在黑暗阶段期间，小鼠体量增加大约1g，而后在明亮阶段期间丧失这种体重增加的大部分，如图1中所示。在任何24小时时期内的体重差异非常小，可是在黑暗阶段的开始(begining)与明亮阶段的开始之间(pm-am)的体重差异最大。
测量黑暗阶段的体重变化是重要的。如果在两个连续日剂量给予小鼠活性化合物，并且在第一次剂量给药(first dose)之后48小时记录体重变化，则没有观察到显著的效果。然而，如果仅仅考虑黑暗阶段的体重变化，则看到显著且强健(robust)的效果。这是因为小鼠在明亮阶段期间出现反弹，以补偿黑暗阶段内体重增加的缺乏。活性非常持久的化合物也可以减少这种反弹，并且经48小时降低体重。
C57bl\6雄性小鼠在连续日内的体重变化：
在黑暗阶段的开始和明亮阶段的开始之间(pm-am)的体重差异大于在2个连续日的pm和pm之间测量的体重差异。因此，为了使效果窗口(effect window)最大化，研究了化合物对pm-am差异的影响。
将C57 b1/6小鼠分组(每笼5只)，并驯化5天。紧邻黑暗阶段之前，腹腔内(ip)给予单一剂量(60mg/kg)。化合物是水溶性的或溶于至多3％的cremophor中(在这种情况下，赋形剂也含有cremophor)。对pH进行调节，最小5.5至最大8，这取决于化合物的性质。
如图2-3中所示，式(I)化合物有用于降低小鼠体重。
非重组系统中的瘦蛋白分析
虽然在重组系统(例如ObRb-转染的HEK293细胞)中得到充分表征(其中瘦蛋白引起STAT3磷酸化的非常明显增加)，但这些系统常常不能提供对试验化合物针对(towards)瘦蛋白受体的活性的精确测量。似乎受体的超表达(以及不同药物作用于由瘦蛋白与其受体的结合所引发的信号途径的不同部分的可能性)在大部分情况下导致缺乏试验药物的活性。
非重组系统中的瘦蛋白受体表达常常是波动的，必须加以小心，以鉴定其中在实验中保持信号稳定性的系统。使用此类系统，可以通过评价瘦蛋白受体拮抗剂模拟物对瘦蛋白的作用来鉴定它们(见下文)。
瘦蛋白主要在脂肪细胞中产生，但在人中，编码瘦蛋白的mRNA也存在于胎盘中。在这里，瘦蛋白可能在微脉管系统(microvasculature)中发挥重要的增殖作用。在天然细胞系中评价使用这种假设的可能性。
JEG-3规程(protocol)
在JEG-3细胞(绒毛膜癌细胞系)中，瘦蛋白能够刺激高达3倍的增殖(Biol.Reprod.(2007)76：203-10)。在JEG-3细胞中，瘦蛋白还引起[3H]-胸苷结合(incorporation)的浓度依赖性增加(图4，最大效果在100nM处(EC50＝2.1nM))。细胞所结合(incorporated by the cells)的放射性是其增殖活性的指标，并且用液体闪烁β计数器按每分钟计数(CPM)来测量。
这种发现可应用于试验化合物是否能够重现瘦蛋白对细胞增殖的效果(瘦蛋白受体激动剂模拟物)(即，给定的化合物导致细胞所结合的[3H]-胸苷增加)，或是否能够通过防止瘦蛋白介导的[3H]-胸苷结合的增加来抑制瘦蛋白的效果(拮抗效果)。
这种方法具有使用非重组系统的优点，并且具有合理的可重现性和强健性(robustness)。
脑穿透的测定
对试验物种(啮齿类)推注给予(given a bolus dose of)待调查底物，通常经由静脉内(IV)或口服(PO)途径给予。在适当的时间点，采取血样，并提取所得的血浆，分析底物浓度，适当时分析代谢物浓度。在类似的时间点，将来自另一组的动物杀死，将脑分离，并使脑表面清洁。然后将脑样品均质化，提取并分析底物浓度，适当时分析代谢物浓度。或者，将微量透析探针植入到试验物种的一个或多个脑区域中，在适当时间点收集样品，用于随后的分析。这种方法具有仅仅测定胞外底物浓度的优点。然后比较血浆和脑浓度，并计算比率(通过比较单独时间点处的平均浓度，或通过计算浓度时间图的曲线下面积(AUC))。

Claims (23)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、旋光异构体或N-氧化物：
Figure FPA00001309889400011
其中：
A是C5-8-环烷基；
X是N或C(H)；
Y是O、N(R3)或CH2；
R1选自氢、C1-6-烷基、C1-6-酰基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基和C1-6-烷氧基)、苯基和苄基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基)；
每个R2独立地选自卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6-烷氧基)；
每个R3独立地选自H和C1-4-烷基；
每个R4独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和C1-6-烷氧基)、苯基和苄基(两者任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基)；
a是0、1或2；
b是1或2；和
c和d各自独立地是0、1、2或3；
条件是，所述化合物不选自：
·1-(3-氯-2，2-二甲基-1-氧代丙基)-N-[(环己基氨基)羰基]-4-哌啶甲胺；
·N-环己基-N′-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲基]脲；
·N-环己基-N，N′-二甲基-N′-(4-哌啶基甲基)脲；
·环己基氨基甲酸4-哌啶基甲酯；
·环己基氨基甲酸2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙酯；
·环己基(甲基)氨基甲酸4-哌啶基甲酯；
·环己基氨基甲酸2-(4-哌啶基)乙酯；
·N-环戊基-N，N′-二甲基-N′-[2-(4-哌啶基)乙基]脲；
·N′-环己基-N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)脲；
·N-环己基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(3-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(2-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-(2，3-二甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N′-[2-(1-哌嗪基)乙基]脲；
·(2-苯基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
·N-环己基-1-哌嗪丁酰胺；
·N-环己基-3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙酰胺；
·3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(4-甲基环己基)丙酰胺；
·4-(4-氯苯基)-N-环己基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(2-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(3-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(4-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N′-(1-甲基环己基)-脲；
·N-环己基-4-(4-氟苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·4-(2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基环己基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环己基-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环戊基-1-哌嗪丙酰胺；
·N-环庚基-1-哌嗪丙酰胺；和
·N-环己基-N′-(4-哌啶基甲基)脲。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是O。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是C(H)。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中a是1。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中b是1。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
·环戊基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·(1-苯基环戊基)氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
·环戊基氨基甲酸哌啶-4-基甲酯；
·环戊基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；
·环戊基氨基甲酸(1-苄基哌啶-4-基)甲酯；
·环戊基氨基甲酸[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲酯；和
·双环[2.2.1]庚-2-基氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯。
7.药物制剂，其含有与药学上可接受的稀释剂或载体组合的作为活性成分的权利要求1至6中任一项的化合物。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症或黄斑变性。
肝脂肪变性、
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合。
12.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
13.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其用于抑制血管发生。
14.权利要求1至6中任一项所述化合物在制备用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症或黄斑变性。
16.权利要求1至6中任一项所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合。
17.权利要求1至6中任一项所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害。
18.权利要求1至6中任一项所述化合物在制备用于抑制血管发生的药物中的用途。
19.治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病的方法，其包括给予需要此类治疗的哺乳动物，包括人，有效量的权利要求1至6中任一项所述化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中所述病症或疾病是肥胖症、II型糖尿病、脂肪代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂肪血症、肝脂肪变性、饮食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加有关的皮肤病症或黄斑变性。
21.治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷、或用于治疗创伤愈合的方法，其包括给予需要此类治疗的哺乳动物，包括人，有效量的权利要求1至6中任一项所述化合物。
22.治疗或预防炎症性病症或疾病、与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的低水平炎症、动脉粥样硬化、I型或II型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病，自主神经病、或由缺血或动脉粥样硬化所引起的血管损害的方法，该方法包括给予需要此类治疗的哺乳动物，包括人，有效量的权利要求1至6中任一项所述化合物。
23.抑制血管发生的方法，其包括给予需要此类治疗的哺乳动物，包括人，有效量的权利要求1至6中任一项所述化合物。
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