CN102159221A - 抗感染制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于动物乳腺的乳头管或/和乳头池下部的制剂，其特征在于所述制剂在给药之前呈糊状，该制剂包括：一种能在乳头管或/和乳头池下部形成粘性块的油性物理阻隔材料，和至少一种与所述阻隔材料混合的杀菌性化合物。

Description

抗感染制剂及其使用方法
技术领域
本发明涉及一种抗感染制剂及其使用方法，更具体地，本发明涉及一种用于预防或处理乳腺感染的抗感染制剂及其使用方法。
背景技术
牛乳腺炎的高发病率是与奶牛有关的主要问题之一，尤其在干乳期或干乳期快结束时，奶牛特别容易患上乳腺炎。该问题也同样适用于其它哺乳动物，但本文主要是参考牛乳腺炎来进行讨论。
干乳期乳腺炎感染相关的主要病原体可能包括：金黄色葡萄球菌，乳房链球菌以及停乳链球菌。
曾经也使用过许多种治疗方法来抑制乳腺炎的发生，包括DCT(干奶牛治疗法)，乳头外封和内封。但是，如下文详述，现有的所有治疗产品都具有明显的缺点。
牛乳腺炎通常是通过乳内抗生素来进行防治。
以前曾使用过DCT来预防牛乳腺炎新疫情的爆发。这种方法是通过在于乳期开始阶段对所有奶牛的乳房注射长效抗生素的抗生素疗法，以在干乳期对其进行保护。
但是，该方法只对所用抗生素易敏感的特定病原菌种起效，并不能预防感染其它病原菌种。其另一个缺点就是抗生素的药效等级可能不会持久保持到整个干乳期结束。这样一来，当药效等级降低时，就可能会导致感染成几率增加，或者需要重新给药。
尽管在某些情况下该方法能奏效，但使用抗生素之举是极不可取的。如果给奶牛注射抗生素，抗生素残留物会被动物吸收并分泌到牛奶中。因此，注射抗生素后的一段时间里需要暂时停止对其挤奶。此种注射抗生素的方法也会导致乳腺炎致微生物对抗生素产生抗药性，增加其感染风险。
可以理解的是，停止对注射过的奶牛挤奶给奶农带来很大不便。为了克服这一问题，奶农要么通过单独的牛奶生产线确保将这些奶从存储罐里分离，要么就得依靠他们系统将注射过抗生素的奶牛分离开，另寻时间单独对它们进行挤奶。
这样既损失了牛奶，又浪费了注射抗生素后需要暂停产奶的大量时间，直接导致了奶牛经济损失。而且，消费者还需要确认所买牛奶或牛肉是来自没有经过抗生素处理的动物。
为了克服上述问题，开发了乳头外封和内封法，以提供一个物理阻隔层来预防微生物侵入乳头或乳腺。再者，这两种方法都有其明显的缺点。乳头外封法是在乳头管入口设置一层物理阻隔层。在挤完奶后或者是干乳期开始时，需要将乳头端部浸泡在丙烯酸，乳胶或聚合物性的密封液里。
一旦涂覆了该液，乳头外封层就会变干燥，生成一层丙烯酸、乳胶或聚合物性的膜，阻止病原菌进入乳头管。
但是，乳头外部的涂覆只能保证在干乳期对其进行密封，当干乳期快结束时，保护功能就显得不是很强，不能保证整个干乳期的安全。有资料显示，曾有人做过无数实验来验证乳头外封的药效持久性，结果表明，平均保护时间或称持久时间不超过六天。
因此，建议乳头外封最好用在干乳期的早期时候，以及产仔前约十天左右。
这样一来，在干乳期奶农就需要花更多的时间对奶牛进行多次检查和重复治疗。也增加了外封的次数，成本也随之增加。
干乳期预防牛乳腺炎的感染还有一个办法，就是乳头内封法。
乳头内封法就是在干乳期用浓稠的糊状药物注入奶牛乳房的每个乳腺。随后会形成一个物理阻隔层，呈糊状或经固化凝结在乳头管内，从而防止微生物侵入乳头管内。
目前可用的多种内封材料包括重金属盐，如掺有凝胶基的亚硝酸铋。该凝胶基可以是聚乙烯凝胶，它可在给药之后固化。该凝胶基也可以是一种赋形剂，如液体石蜡，如新西兰专利No.336153。跟乳头外封一样，如果单独使用内封，不含抗生素，因此不需要暂停挤奶。
单独使用乳头内封有一个明显的缺点，就是不能阻止或抑制已在乳头上或在乳头密封期间可能会侵入的微生物。有人对一种商标为TeatsealTM的内封药剂的效果进行了分析，发现尽管它可以很大程度上地降低感染主要病原体和环境链球菌病原体群的危险，但对由传染性病原体或革兰氏阳性病原体引起的感染却无明显效果。
虽然乳头内封治疗法仅用在干乳期后阶段，但仍有许多不稳定因素存在，还不能运用此方法成功对抗新型乳腺炎感染，因为还需要对通过该方法处理的乳腺和动物进行观察。
在某些情况下，例如在确定某动物已感染的时候，可用抗生素疗法同乳头内封法一起或者先于内封法进行治疗。
新西兰专利No.258199涉及一种在水悬液中包含邻氯青霉素抗生素的兽药组合物，该水悬液包括悬浊辅助剂，缓冲剂和表面活化剂。所述组合物还包括一种重金属盐和作为乳头物理密封层的凝胶基。该发明公开了两种独立且同时施用的组合物的用途。包含邻氯青霉素的所述乳内组合物在乳头密封之后施用。
新西兰专利No.258199公开的所述产品也具有很多明显缺点，其中最大的缺点就是，如同其它抗生素疗法，抗生素最终可能会被动物吸收。
然而当对受感染乳腺进行治疗时，抗生素又未必会被该部分吸收，但治疗的目的就是要让受感染了的部分获得抗生素。因此，尽管目的是不希望被吸收，但它还是会发生并且残留于其它组织内。例如，如下文所述：“在使用抗生素后的三十分钟内，它会穿越血乳间屏障，建立一个药剂库以在72小时的治疗时间内维持邻氯青霉素的药性等级。”因此该产品仍存在上述的与抗生素相关的问题。
为克服单独使用内封法的缺陷，以及避免暂停产奶，研发了含有细菌素的乳头密封法。诸如乳酸链球菌肽和乳链球菌素等的细菌素具有能抑制多数微生物的广谱性，因此使用细菌素带来多种预防牛乳腺炎的途径，既包括物理的，也包括化学的途径。
密封法的缺点就是已存在于乳头的微生物会被密封其内，不受到任何阻碍地感染乳腺。加之，该自然密封过程也可能受到影响，减缓或者其它方式的改变，这可能会对动物造成伤害。
因此，不难理解，如果能提供一种既能在干乳期阻止由病原微生物引起的新型感染，又可以避免乳头自然密封过程不受干扰的产品，那是最好不过的了。这也正是本发明的目的所在，以便解决上述问题或者至少为公众提供可用的选择。
本说明书中引用的所有包含专利或专利申请的内容都以引用的方式并入本文中，但这并不是说现有技术是由任何引用所构成。关于引用文献的论述中规定，原作者可维护自己的权利，申请人也有权对所引用文档的准确性和针对性提出质疑。所以，可以明了的是，尽管这里引用了很多现有技术的公开文档，但并不意味着，这些文档中的任意一个构成了新西兰或者其他任何国家的公知常识的一部分。
应该承认的是，在不同的司法管辖范围里，“包括”一词可理解为唯一包含或者包含但不仅为此之意，除另有说明。就本说明书的目的而言，“包括”一词是指包含但不仅为此之意，如，可以理解成不仅仅包括直接提到的所列组成部分，也包括其它未指定的组成部分或元素。同理，在涉及一种方法或过程中的一个或多个步骤时，用到的“包括”一词的过去式或动名词形式意思也一样。
本发明的其它方面和优点通过举例的方式在接下来的说明书中具体化。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种用于动物乳腺的乳头管或/和乳头池下部的制剂，其特征在于所述制剂在给药之前呈糊状，该制剂包括：一种能在乳头管或/和乳头池下部形成粘性块的油性物理阻隔材料，和至少一种与所述阻隔材料混合的杀菌性化合物。
根据本发明的另一方面，提供了在用于预防或改善乳腺炎的药物制造中涉及的上述制剂的使用方法。
根据本发明的又一方面，提供了在用于预防或改善乳腺的乳头池内感染的药物制造中涉及的上述制剂的使用方法。
“感染”一词或其符合语法的变化形式是指微生物侵入动物的体内。
“预防”一词或其符合语法的变化形式是指抑制，防止或阻止感染的发生。
“乳腺”一词或其符合语法的变化形式是指动物的整个乳房，包括分泌组织，结缔组织，腺体和乳头。
“乳头管”一词或其符合语法的变化形式是指通入储存牛奶的乳头池的管或孔。
“杀菌剂”一词或其符合语法的变化形式是指任何可以杀灭传染性生物或阻止其传播以阻止感染蔓延的制剂。杀菌剂一般涂覆于组织的外表面。
“抗生素”一词是指用于动物体内治疗感染的药物。
“凝胶化合物”一词或其符合语法的变化形式是指促进一种或多种其它化合物凝结或变稠的化合物。
“干乳期”一词或其符合语法的变化形式是指奶牛在泌乳期后因无奶可分泌而“干涸”引起的停止产奶的时期。懂技术的人就会明白，此周期是从初夏到盛夏，有的甚至直到来年春天奶牛产仔时。
“粘着的”一词或其符合语法的变化形式是指某物粘粘到其它物质并粘合于一起。
“临时的”一词或其符合语法的变化形式是指非持久或非永久的物理性阻隔。
优选的，该制剂在给药之前呈糊状。优选的，该糊状物是施用到乳头管内，例如通过管或注射器注入。一旦施用后，该制剂就固结在乳头管内以形成一层基本呈固体状并粘着的临时物理阻隔。
优选地，使用Brookfield LVT粘度计测量，在TF轴每分钟0.3转(0.3RPM)的Helipath升降支架上，20℃时，该糊状物具有从800000到3000000cps的粘度范围。
发明者发现该粘度范围非常合适，因为它可以帮助形成能有效密封乳头的固体，从而阻止微生物进入乳头关内而导致乳腺炎。
发明者还发现如果该糊状物的粘度小于800000cps，就容易松软流动，且不易形成此密封层。
同样地，如果该糊状物太稠(如粘度高于3,000,000)，在施用糊状物后，通常不能成型成乳头管的形状以形成一个塞子。而且，很难将高粘度的糊状物施用到乳头管内，需要借助于外力作用。
此外，上述粘度范围之所以很合适，是因为它能帮助优选为洗必太的活性物可规律地释放。如果该糊状物粘度不在上述范围内，所述活性物很可能会很快或者很慢地释放出所期望的剂量。
混有杀菌剂的所述粘度范围内的油性物在施药之后基本上可以在乳头管内形成粘性块。
优选地，该物理阻隔具有凝聚力，足以使其收缩以缓冲乳头管侧部或/和乳头池下部的运动。关键在于，可以增强所述制剂或/和物理阻隔与乳头管侧部或/和乳头池下部之间的密封性，以缩小密封层与乳头管或/和乳头池下部之间的通道。
如果单独使用上述所有制剂，都是以全物理的方式进行，并不会完全牢固地封堵整个乳头管。比如，动物运动时或因为所述制剂的刚性，在制剂与所述乳头管侧部之间就会形成间隔或通道。
在整个所述说明书中，该缺口都被称为通道，可理解为包括所述制剂和乳头管侧部之间的任何缺口，水膜或通道。
这样的通道都会致使微生物进入乳头管并转移进乳头池。进入乳头池的微生物就可能会引起包括乳腺炎等等新的感染。
上述乳头物理密封和制剂标明密封并不完整和持久，而且在制剂与乳头管侧部之间会出现缺口或通道。这就在一定程度上违背了密封的初衷且限制了其可行性和有效性。发明者认为，在施用的制剂与乳头管侧部之间可有一条狭窄并充满水分的通道或者膜，以阻止微生物从乳头外部转侵入乳头池，因此，本制剂需要有足够的弹性以增强管内或/和乳头池下部内的物理阻隔性能，由此来阻止微生物侵入乳头池内。
应该清楚的是，尽管发明者不怀疑使用该途径可以实施本发明，但数据显示，不使用该途径本发明也非常有效。例如，并非必须通过阻止微生物通过处于乳头管或/和乳头池下部内的密封层才会有效，但是一旦微生物进入乳头池，杀菌剂就可以起作用了。
本发明制剂可用于预防和/或改善乳腺炎。优选地，该制剂可以用于预防和/或改善产奶动物的乳腺炎，更优选地，该制剂可用于绵羊，山羊或牛，最好是奶牛。
优选地，本发明制剂基本上都用于干乳期初期、干乳稳定期或初产的小母牛第一次产仔之前。
优选地，该物理阻隔包括可为钡盐的钡基化合物。在一个优选的实施方案中，该钡盐可以是硫酸钡。该硫酸钡优点在于，它比上述所用化合物，如亚硝酸铋，更便宜更环保。
优选地，钡基化合物是微粒化的。
在一个优选的实施方案中，该硫酸钡是以约40％到85％w/w的浓度存在于所述制剂中。更优选地，该硫酸钡以约67％w/w的浓度存在于所述制剂中。
据估计，所述硫酸钡颗粒沉积到乳头管或/和乳头池下部，以物理阻隔的形式临时封堵乳头管或/和乳头池下部。
优选地，所述杀菌剂很大程度上不能被吸收进体内/细胞内或被乳头窦(乳房)所代谢。此特点的优点在于容易去除杀菌剂以避免污染奶源。此方法非常理想，因为所述杀菌剂只存留在局部区域并不会真正进入奶牛肌体内。
这与抗生素进入进入奶牛肌体内并使奶农不得不暂停挤奶形成直接对比，它会造成很大经济损失。再者，连续使用抗生素会使乳腺炎致病维生素产生抗药性，所以尽可能避免使用抗生素。说到底，乳头密封法只能用在干乳期间，然而在六月出奶期(南半球)，奶农又只有借助于抗生素了。因此，发明者认为关键要在这唯一可能的时期内使用一种不含抗生素的产品。从理论上说，杀菌剂在生理上是可接受的且具有广谱性。更优选地，所述杀菌剂至少可以是抑制与牛乳腺炎相关的主要和次要病原体。这就实现了杀菌剂能抑制各种微生物，通过使用针对性的抗生素来克服一些相关问题，以及抵挡单个或相关的细小微生物群。
优选地，所述杀菌剂可具有一个或多个一下特性：
a)在生理PH值或牛奶PH值时，所述化学物质具有抗菌活性，和/或
b)添加杀菌剂并不会改变所述制剂的物理特性，和/或
c)所述杀菌剂具有释放率，使得水性通道的浓度在至少2到4周内大于最低抑菌浓度，和/或
d)所述杀菌剂不易被奶牛肌体吸收，和/或
e)所述杀菌剂相当稳定，和/或
f)所述杀菌剂对奶牛肌体无刺激作用。
优选地，所述杀菌剂是chlorhexidine(双氯苯双胍己烷，即洗必太)。优选地，所述洗必太以基料，或其盐酸盐，或其生理上相当或能为制剂提供所需特性的其它盐的形式存在
使用洗必太的进一步优点在于，此种化合物在兽医用药上可被接受且有时在奶牛场日常事务中也有用到。比如，奶农们用洗必太或含有该化合物的制剂来为挤奶机清洁和消毒，以及在挤奶后用于冲洗乳头，这有助于预防微生物侵入在挤奶后一段时间内仍保持开放状态的乳头管内。因此，这些化合物都是众所周知且经过测试的。业内都知道在目前奶牛场日常事务中，是可以接受使用这些化合物的。它们既稳定，对动物又无毒无害。
使用洗必太的一个明显优点在于，根据本文和其已知的化学结构，可证实它不会通过乳头壁而被吸收进奶牛体内。
但是，并不是就仅限于使用洗必太，具有所需特性的其它杀菌剂同样可以用于本发明。优选为吸附功能较差的杀菌剂，包括如离子化的杀菌剂。例如，可用包含但不限于Cetrimide(溴棕三甲铵)和BZK(苯扎氯铵季铵化合物)。同样，也可用目前乳品加工业使用的povidoneiodine(聚乙烯吡酮磺)。
优选地，该杀菌剂一旦从制剂中释放或扩散就可渗透到物理阻隔与乳头管或/和乳头池下部之间的局部地区。
优选地，该杀菌剂应在这样的浓度条件下从所述制剂中释放：渗透到该制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部之间的局部地区，并足以防止渗入，杀灭或抑制乳头管或/和乳头池下部内的任何微生物。释放杀菌剂是指溶于制剂基体化合物的少量洗必太扩散到制剂表面，然后通过间隔形成水性通道。
所述水性通道内洗必太浓度与制剂表面附近的基体化合物上洗必太浓度保持平衡。
由于该杀菌剂不会被肌体吸收(或者说几乎不会被吸收)，导致该制剂中杀菌剂浓度与制剂和乳头管侧部或/和乳头池下部间的通道内的杀菌剂浓度保持平衡。
所述浓度平衡，制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部之间的狭小区域，以及由于吸附功能较差致使杀菌剂不会或几乎不会被该区域吸收，这些都表明在任何给定时刻都只需要从所述制剂中释放很少量的杀菌剂。这就增强了该制剂的稳定性和减少了所需化合物的量。例如，当将细菌素用于添加Tween 80(吐温-80)以促进细菌素从制剂释放时，就不是必须得使用该杀菌剂。如前所述，最不理想的情况就是它会导致制剂的稳定性和持久性下降。
假如在制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部间的狭小区域内从该制剂中释放出少量杀菌剂，将会导致该制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部间的杀菌剂浓度升高。
在一些实施方案中，该制剂可包括使用比洗必太更不易溶解的盐。这些盐可用于减缓洗必太从制剂的释放。
在另一个实施方案中，该制剂还可包括一种络合剂，因为该络合剂在制剂内有助于稳定杀菌剂。
在一个优选的实施方案中，由于粘稠的制剂中包含悬液，该杀菌剂可能被保留，至少部分地保留在制剂中。
洗必太的络合可减小其在基体化合物中的游离浓度，这将会缓减其释放速度，也可能会减小水性通道内的平衡浓度。
洗必太中离子显阳性，因此可以利用该有机离子在该油性物或制剂中形成离子对，以使更多的杀菌剂保留于乳头上。
发明者还估计，增加钡基物的浓度可以减慢洗必太的释放速率。
该制剂包括可以是凝胶和油组合的载体。在通过乳头管进行给药时，凝胶可增加油的粘度。
优选地，一种或多种凝胶化合物约以油份浓度的1％到12％w/w的范围存在。更优选地，一种或多种凝胶化合物约以油份浓度的5.5％到6.0％w/w的范围存在。
优选地，凝胶化合物为硬脂酸铝(aluminium stearate)。精通该技术的人员会意识到，其它任何适合的凝胶化合物也可与本发明一同使用。优选地，硬脂酸铝约以成品浓度的1.8％w/w存在。
在载体包含至少一种油性物的实施方案中，该油性物最好选用不易被动物代谢的物质。更优选地，该油性物是不被吸收的。更优选地，该油性物是一种赋形剂。
优选地，该油性物约以30％w/w的浓度存在。有利的是，浓度变化取决于所用的其它成分，也可以随制剂特性的需要而变化。因此，油性物浓度更优选地由如下计算公式确定：用100％减去将用到的其它成分。
优选地，油有形物可以是液体石蜡，但也不局限于此。因为了解技术的人都知道，可使用多种不同的油性物，例如，在某些情况下可用植物油或矿物油。
油性物和硫酸钡(barium sulphate)的比例与硫酸钡的粒度和形状间的关系非常重要，关系到本发明制剂能否起作用，们会影响制剂如何在乳头管或/和乳头池下部形成粘结块，以及影响制剂的应激性等。
有利的是，硫酸钡与至少一种油性物和一种凝胶剂一起可为本发明制剂实现优选的物理特性。
在一些更优选的实施方案中，该制剂可包括其它的添加剂以达到所需的粘稠度，物理性质或性能。例如，该制剂可包括一种增稠剂，如Aerosil 200(氧相二氧化硅200)，和/或防腐剂，如methylparaben(对羟基苯甲酸甲酯)(用作游离酸)和/或propylparaben(对羟基苯甲酸丙酯)(用作游离酸)。
本发明的申请人认为，该制剂的流动性非常重要，包括：诸如能在高剪切力下流动的特性，一旦施用该制剂，能流动且足以使扩散并在乳头管或/和乳头池下部形成合理的密封层；以及至少一些弹性特征，以允许该制剂能随乳头管或/和乳头池下部的运动而运动和弯曲。
本发明克服了上述制剂和与细菌素一起使用的制剂间效力不一致的问题。
本发明的另一个主要优点在于，该制剂提供了一种物理上稳定的产品。这点相当重要，因为在规定的时间段内它能确保物理阻隔产生效力。物理上稳定可理解为包含制剂最小化分散的特性。
相比上述探索，这是本发明的一个明显优点，如细菌素的使用。包含细菌素的产品物理上不稳定，导致药物在乳头管内缺乏持久性。这可能是由于该制剂是和低弹性的乳状细菌素一起使用的，导致很容易扩散开。事实上，实践证明了含细菌素的制剂在施药约八天后就会彻底分散或分解。再者，目前还没有发现有关乳链球菌素或细菌素的长期性研究或养殖场研究。
据预计，如果高浓度的(或局部高抗菌浓度)抗生素或细菌素和内用物理制剂一起使用，会有更多的问题和缺点显露出来。细菌素不会定格在制剂的局部区域内，并且所有的前期准备都旨在促使细菌素从制剂释放。申请人认为细菌素肽可被动物代谢或降解，且其产品可被动物肌体所吸收。
因此，当细菌素存在于制剂与乳头管侧部间当任何缺口或通道时，并非专门针对该区域，更不会局限于该区域。由于细菌素的释放相对于其它来说更为普通，在被代谢或降解之前只能在通道内持续非常短的时间。据报道，在施药八天之后，已不可能从制剂中回收细菌素。
针对且限于制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部之间的区域提供杀菌剂，本发明可克服现有制剂/化学制剂中的问题。其优点在于，可以在整个乳头管或/和乳头池下部提供稳定有效的物理或化学屏障，既阻止了微生物侵入乳头池，又可以杀灭已存在于乳头池的微生物。将杀菌剂局部化于该狭小区域可以减少杀菌剂的用量以提供有效的浓度。这也可以降低制剂的制作成本，并且由于该杀菌剂被局部化于浓度相对较高的一个区域内，大大减小了微生物对杀菌剂产生抗药性的可能性。
因此，相对于在干乳期预防牛乳腺炎的现有可用的制剂和方法，本发明具有更大的优点，其包括：
·以物理和化学的方式都可以进行处理；
·可专门针对某个区域，预防微生物通过制剂与乳头管侧部或/和乳头池下部间的通道或水性膜侵入乳头池，或对已侵入的微生物进行处理；
·使用了不被体细胞所吸收的杀菌剂，降低了所需浓度，确保了局部化和有针对性，以及可预防杀菌剂渗入奶源中；
·在干奶初期和干奶稳定期提供稳定有效的乳腺炎预防措施；
·减小了施药过程中微生物进一步侵入的可能性，因为一旦有少数微生物侵入，杀菌剂就会起作用；
·它可以杀灭下列所述微生物：
—存在于乳头管(裂纹中)或/和乳头池下部的，
—在注射时侵入的，以及
—干乳期繁殖的；
·申请人认为可以不对成品进行杀菌处理。
附图说明
本发明其它方面仅通过举例的方式在以下说明及参考下列附图进行描述：
图1表明了如何测量抑菌圈。
图2表明了由杀菌活性所指示的不同制剂基体(F16和F17)的药物(杀菌剂)释放率对照图，所述不同制剂基体F16-2和F17-2含有0.5％的CH HCl基，F16-4和F17-4含有0.5％的CHX基。
图2a是关于抑制金黄色葡萄球菌的制剂测试的示意图。
图2b是关于抑制化脓性链球菌的制剂测试的示意图。
图3表明了由杀菌活性所指示的制剂(F16和F17)的药物(杀菌剂)释放率对照图，F16-1和F16-2分别含有0.15％和0.5％的CHXHCl，F16-3和F16-4分别含有0.15％和0.5％的CHX基。
图3a是关于抑制金黄色葡萄球菌的制剂测试的示意图。
图3b是关于抑制化脓性链球菌的制剂测试的示意图。
图4是抑制CHX HCl盐(0.15％的F16/F17-1和0.5的F16/F17-2)和CHX基(0.15％的F16/F17-3和0.5的F16/F17-4)的金黄色葡萄球菌(左)和化脓性链球菌(右)的杀菌活性对照图。
图5通过F17-4和16-4对洗必太的渐进释放度进行描述。
图6通过F17-4和16-4对洗必太的释放率情况进行描述。
图7描述了金星挑战性试验后日常乳腺检查结果等级平均数。
图8描述了每组中乳腺炎的临床发病率。
图9描述了产后组平均体细胞数信息。
图10描述了各组临床检查平均等级。
最佳实施方式
下面通过实例对本发明进行描述。应该清楚的是，以下最佳实施方式是通过举例的方式实现。
例1：制剂与制作-无增稠剂
以下表格是对该制剂的实施方案的概述
表1-制剂概述
Figure BPA00001330270400081
如表1所述，制剂1和制剂2之间的关键不同在于所添加的洗必太(CHX)的量不同。
以下是生产上述制剂的制作工艺：
1、称取重质液体石蜡和硬脂酸铝(aluminium stearate)；
2、向液体石蜡中添加硬脂酸铝，然后搅拌至无结块的平滑悬浊液；
3、加热步骤2中所得的混合物，直至温度升高到150℃；
4、在150℃温度下保持1小时(杀菌)；
5、冷却步骤4中所得混合液至40℃以下，搅匀直至形成平滑的基体；
6、称取并添加洗必太，搅拌混合至均匀，确保洗必太均匀地分散于该基体中；
7、称取并添加barium sulphate(硫酸钡)到该凝胶基体中，搅拌混合；
8、一直搅拌至形成平滑的糊状物，必要时可以使其均匀化。
使用上述制剂的试验表明，洗必太有限释放发生在某段时间内。只需为所需区域提供少量杀菌剂浓度的洗必太，这也正是本发明所需要的。
例2：制剂与制作-包含增稠剂和防腐剂
表2描述了包含增稠剂和防腐剂的优选制剂。
表2 包含增稠剂和防腐剂的制剂
以下是生产上述制剂的制作工艺：
1、称取重质液体石蜡硫酸钡，硬脂酸铝，氧相二氧化硅200(Aerosol200)，对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)和对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)；
2、加热液体石蜡至80℃。保持该温度下，向液体石蜡中添加硫酸钡，硬脂酸铝，氧相二氧化硅200，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯并搅拌；继续搅拌至形成平滑悬浊液；
3、加热步骤2中所得的混合物，直至温度升高到150℃；
4、在有盖子的容器中保持此温度2小时，无需搅拌；
5、冷却步骤4中所得混合物至40℃左右，搅拌该凝胶使其平滑；
6、称取并添加洗必太(杀菌)到步骤5的凝胶中，搅拌至彻底混合，然后均匀化以确保该活性剂均匀地分散且凝胶至平滑状态，成品中无可见颗粒；
7、在步骤6完成后的第二天，测试其通针性。如果需要，进行粘度调整；
8、将该乳头密封剂装入针筒。
该制剂在例5和例7中描述的体内试验中进行测试。
例3：钡密封剂的细菌挑战性试验结果
本实验的目的在于，预测在可以形成抑制通过乳头管递增的细菌的化学阻隔层的制剂中杀菌剂最佳浓度。
另一个目的是对影响杀菌剂释放率的因素进具体研究，包括药物浓度，化学形式(盐或碱)和制剂。
较高浓度(大于100微克/毫升)的洗必太对大多数的细菌起杀菌作用。较低浓度(1-100微克/毫升)的洗必太用作抑菌剂(欧洲药品管理局)。
理论上，该制剂应含有一定量的洗必太，以使在对乳头管或/和乳头池下部施药之后具有可杀菌的浓度。应避免浓度过高，因为高浓度会导致组织发炎且增加制剂成本。
该试验中测试的制剂如下表3所示。这些制剂和制作方法在上述例1中也有描述。
表3：经测试的用于乳头钡密封的制剂
Figure BPA00001330270400101
注意：F16和F17分别含有6％和5.5％的硬脂酸铝(相对于石蜡油)。
所述六种乳头密封制剂的挑战性测试通过使用金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus(ATCC-6538)和化脓性链球菌Streptococcus pyogenes(ATCC-12344)而实施，因为这些生物都与乳腺炎有关，以提供具有真实挑战性的生物。在鉴别染色细胞毒性分析和直接接种测试中均用了胰蛋白酶大豆琼脂。
琼脂扩散试验
首先是进行琼脂扩散性试验。这里先从琼脂(Tryptic Soya Agar胰蛋白酶大豆琼脂)上切取13mm的盘状块并将0.5克样本分散到其中。通过测径器对所述盘状块周围观测到的菌落的抑菌圈直径进行测量。
抑菌圈直径的测量如图1所示。
测试结果显示，针对金黄色葡萄球菌的抑菌圈仅在测试样品F16-4(6.5毫米)和F17-4(5.4毫米)中可观测到。由此可见，这些测试样品杀菌效果更佳。
直接接种
在该实验中，使用了2克制剂于0.02毫升细菌悬液(5.8×105cfu/ml)的直接接种中，然后通过涡流30秒，将其混入到2.7毫升的胰酶大豆肉汤Tryptic Soya Broth(0.5％的lecithin卵磷脂、4％的Tween吐温20和0.1％的peptone蛋白胨)中。
该混合物分散于一盘上且在胰蛋白酶大豆琼脂(Tryptic Soya Agar)上进行培养(胰蛋白酶大豆琼脂为胰酶大豆肉汤体积的20到15)。
对于每种制剂，准备了六个样品，并且分别测量了在0，1，3，6，24和48小时后的细菌恢复等级。
表4和5，以及附图2，3，4中列出了直接接种的测试结果。
表4：通过金黄色葡萄球菌(ATCC-6538)的直接接种对微生物的抗菌性能的挑战性实验。其接种体水平大约是(5.8×105)cfu/ml.
Figure BPA00001330270400102
数据表示为减小数量级：数量级(接种体水平/恢复等级)，假定O＝1。
表5：通过化脓性链球菌Streptococcus pyogenes(ATCC-12344)的直接接种对微生物的抗菌性能的挑战性实验。其接种体水平大约是(6.6×105)cfu/ml.
  时间(小时)   F16-1   F16-2   F16-3   F16-4   F17-2   F17-4
  0   1   0.8   1.3   1.7   0.9   1.8
  1   2   3.1   2.4   2.8   2.9   3.7
  3   3.1   3.9   3.1   5.8   3.5   5.8
  6   3.8   4.1   3   5.8   3.4   5.8
  24   5.8   4.5   4.3   5.8   5.8   5.8
  48   3.4   5.8   5.8   5.8   5.8   5.8
数据表示为减小数量级：数量级(接种体水平/恢复等级)，假定O＝1。
这些结果显示，不同的制剂基体(F16和F17)具有不同的药物释放率，可参见图2。如上所述，同种药物在相同浓度条件下(见样品F17(F17-2和F17-4))释放度高于F16(F16-2和F16-4)。针对金黄色葡萄球菌(图1A)的挑战性试验结果可发现有差异。
这些结果也显示，超过48小时的减小数量级随洗必太碱(0.15％与0.5％，P＝0.056)的浓度增加而增加。但是，洗必太盐(金黄色葡萄球菌试验)的两含量水平间几乎无区别。
这些结果也显示了洗必太(碱和盐)的两种化学形态间的实际区别。如图4所示，含洗必太碱的制剂使得针对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌超过48小时的对数减少时间渐增。在两种制剂基体中的0.15-0.5％的洗必太碱被用作杀菌剂，因为在细菌接种3-24小时后并无细菌恢复(减少数量级5.8)。当接种三小时后，在无细菌恢复的情况下，F1-4表现出较强的杀菌活性。该碱性制剂较之对应的盐制剂具有较高的杀菌活性。只有含0.5％的洗必太碱的F16-4和F17-4才会产生针对细菌的抑菌圈。
相比之下，除了针对细菌含有较高药物浓度的F16-2和F17-2，含有洗必太盐的制剂表现出从0到24小时的减少数量级的增加，且在48小时候的减少呈数量级的减小，说明其仅具有抑菌作用，而非杀菌效果。这是由于洗必太盐的缓释作用以及局部药物浓度比较低而只能起到抑菌效果。
大多数情况下，化脓性链球菌都要比金黄色葡萄球菌对洗必太敏感。总之，该洗必太碱显现出优于相应HCl盐的特性，因为它更容易释放出来且容易达到所需杀菌浓度。制剂F17的活性成分比F16更快释放。
例4：通过高效液相色谱分析的体外释放研究
为测试制剂F17-4和F16-4的释放率，该方法实施如下：
1、在所述盖(直径2厘米)中放置两克制剂；
2、所述两克制剂形成一块平板(3.14cm2×3.4mm)
3、释放介质：10毫升水；
4、颠倒该容器并将其竖立放置于35℃的振荡水浴中；
5、通过离子配对高效液相色谱法和紫外检测器(254nm)对释放介质进行高效液相色谱分析。
这些测试结果如图5和6所示。如图所示，制剂(F17-4和F16-4)的突然释放发生在第一小时内，随后逐渐减弱。第一个24小时后的释放率是最小的。
例5：对乳腺炎防治评价的挑战性研究
该研究是一个挑战性研究，与通过辉瑞制药进行推广的现有乳头内部密封产品TeatsealTM相比，对针对本发明(ATS-钡，成分和制作见例2)实验性微生物挑战的生物相容性(惯常应激性和可接受性)和功效进行评估。
奶牛选择
在研究开始(经第6天抑制筛选试验确认)后的30天内，本试验所用动物均未接受任何抗生素制剂。根据调查者在第6天的调查发现，没有动物身体状况因患疾病或受伤，易怒或其它不适合纳入该研究的情况而有所衰弱。
在第6天，通过触诊法和放射性生物微球技术对其乳腺状况进行了检查，且没有发现任何腺体有明显的变化。只是部分动物在对其进行放射性生物微球技术检查时表现得略微急躁，但如果当天采集的样品体细胞数(SCC)可接受，也属于正常范畴。
包含体细胞检查(SCC)的群体测试在第12天进行。每毫升中体细胞数大于200000的奶牛将被剔除出去。更进一步的体细胞检查(SCC)在第6天进行，确保个数在每毫升300000个以下。
将没有乳腺炎临床症状或乳头异常、体细胞个数最低且四个腺体功能均正常的合格奶牛列入该研究中。
根据第6天检测的体细胞数上升情况，对动物进行分等级。每第7只动物(n＝6)列入未处理对照组，并将剩下的42只动物随机分配到处理组中，如下所示：用ATS-钡对第一组(n＝14)进行处理，用Teatseal(乳头密封)对第二组(n＝14)进行处理。
程序
表6列出了本调查期间的事件时间表。
表6-事件时间表
牛奶采样预处理
在停奶四天前或当天(第0天)，将单乳所出奶样品无菌地装入无菌P35塑料容器中。在采样前，用专门的乳头抹布(含70％乙醇，0.1％洗必太和0.16％溴棕三甲铵cetrimide)擦拭乳头，先从前乳头开始擦拭。当擦拭干净后，要注意避免被尾巴，脚和腿接触到。在采样前，让乳头晾置几十秒至干。在奶采集整个过程中，需要带上一次性乳胶手套，且每采集完一头牛需要更换。为减小交叉感染的几率，需要先从后奶头到前奶头这样的顺序进行采样。刚开始喷溅出来的奶不能采，并且把样品采集到有水密盖的杀菌塑料容器P35中，然后将其冷藏，以供随后的微生物检测。
药物涂敷
本实例中测试的ATS-钡制剂在例2中有描述。
在处理和从最远部分乳头开始采样之前，用上述方法擦拭乳头。
对每只被分配到第1，2，3组的动物，用其中一种测试制剂对其四个乳头进行处理，对照组为未处理的动物。表7列出了处理组，药物和被测动物数量。
表7-测试组概述
Figure BPA00001330270400131
在涂覆完后，用稀释碘喷液(艺康公司的Teatguard plus，含有23克/升的载碘化合物基乳头消毒剂)喷洒包括对照组奶牛的所有乳头。
挑战性试验
该实验按如下方法执行，之前由费尔南德斯描述过(梅西大学硕士论文-费尔南德斯C.(筹备中-2007))。
通过把每个乳头以完全浸入1-2秒的方式，将所有奶牛乳头暴露于挑战性培养基中，该培养基含有分别于干乳稳定期后两天和四天在新西兰进行过两次分离的金黄色葡萄球菌。该微生物悬液在第二天还含有1.031×108的挑战性培养液，在第四天还含有1.27×108的挑战性培养液。
施用金黄色葡萄球菌
为缓减放乳响应和减轻随后的乳头括约肌开阔，使用普通的挤奶棚中的独立设备进行挑战性试验。通过耳标对每头牛进行鉴别并检查是否患上乳腺炎。将牛的每个乳头都浸入微生物悬浮基液中1-2秒后释放。
为尽量减小交叉感染的几率，挑战性试验需从较远的乳头开始再到较近的。每头牛的四个乳头需要用一个单独容器进行。
挑战性试验后的临床评估
从第一次微生物挑战性试验开始直至最后观察的第34天，每天都需要有经验的技术人员对所有腺体进行检查，但用药后的第1天和3天可不用检查。
分别对所有腺体进行观察和触诊，看是否存在与乳腺炎相关的临床症状，如发热，肿胀，发红，肿大的淋巴结和腺体疼痛，如果需要，还可以检查其分泌物中是否存在凝块和片状物。
根据下列表8中所述的标准，可直接判断各个腺体是否感染乳腺炎。作乳腺炎症状临床评估的人员并不知道是否对各腺体进行了处理。
还进行了观察乳头是否受刺激的检查。在进行治疗前，对受感染腺体进行采样以作微生物培养。采样后，用青霉素类抗生素对受感染腺体进行产奶母牛临床性乳腺炎治疗。
乳房和乳头检测是通过以下表8中的参数进行判断：
表8-症状等级
Figure BPA00001330270400141
一旦达到等级3，就可确定为感染乳腺炎。检查期间，有经验的工作人员都会考虑到发生在干乳过程中的正常乳腺肿胀。
任何感染等级在3或者以上的腺体，都应确定为临床型乳腺炎，需要接受治疗。
治疗之前，对所有感染临床型乳腺炎的腺体进行采样，以采样预处理中描述的方式进行微生物培养。然后在兽医的监督下，对已感染腺体进行挤奶后，用乳内药物(勃林格殷格翰制药公司生产的Ubro yellow)对腺体进行处理，每日一次。如果一头牛的四个乳腺体都受感染了，需要用可注射药物(勃林格殷格翰制药公司生产的Mamyzin)，根据以下剂量率每日一次：第一天10克，然后连续两天5克，采取肌肉注射。接下来每日都要对腺体进行观察并视情况进行处理，但是随后的乳腺炎症不包括在统计剂量内。
产后研究结束程序
产后头十天，检查袋式过滤器中是否有微粒存在。产后头21天，会观察到少量的不明微粒。从观察情况看，无进一步说明。
产后的第0天和第4天，进行牛奶样品无菌采集，然后分析微生物。采样就按照上述采集程序进行。在微生物采样后的第0和4天，进行奶样品采集，采集量相当于一个乳区级的量，以进行体细胞数检测，并在第4天检测抑菌物质。对各乳区进行手工挤奶，并将样品装进P35样品瓶。
试验结果
试验项目和对照组显示，在所述挑战性试验后，可明显地阻止金黄色葡萄球菌诱导乳腺炎的继续发展。
对于处理组，使用了ATS-钡的感染率(干乳期感染金黄色葡萄球菌的阳性个数/腺体个数)为1/56，使用了Teatseal的为0/56。
对照组的感染率为11/24。
根据处理后第34天的乳头日常检查和产后体细胞数检查，测试物并无受刺激迹象。
使用ATS-钡后在第0和4天的平均体细胞数均比较低，甚至比阴性和阳性对照组还低。
图7显示了处理后(如，干乳期间)临床型乳腺炎检测结果。表9到14描述了根据所作评估的各项数据。表9是对产前微生物培养(临床案例)的个数和乳房检测结果(等级大于3)的概述。表10显示了在第2到34天对乳房检测结果大于3的奶牛进行的采样的微生物培养。表11是对包括预处理过的所有腺体的产后微生物培养结果的概述。表12是对包括预处理过的所有腺体的产后微生物培养结果的概述。表13表明了按组对乳腺的日常检测的平均结果。表14描述的是包括产仔前经处理过的腺体的平均体细胞数。
表9-产前微生物培养(临床案例)的个数和乳房检测结果(等级大于3)一览表
表10-第2到34天对乳房检测结果大于3的奶牛进行的采样的微生物培养
  奶牛数量   腺体   预处理细菌感染结果   组别   处理
  29   后右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  74   前左   金黄色葡萄球菌   4   对照
  160   前右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  160   前左   阴性   4   对照
  164   后右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  2   后右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  89   后左   金黄色葡萄球菌   4   对照
  2   后左   阴性   4   对照
  29   前左   金黄色葡萄球菌   4   对照
  29   前右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  89   后右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  89   前左   金黄色葡萄球菌   4   对照
  89   前右   金黄色葡萄球菌   4   对照
  124   后左   金黄色葡萄球菌   1   ATS-钡
  29   左边   无乳链球菌   4   对照
  152   左边   无乳链球菌   3   Teatseal
表11-包括预处理的所有腺体的产后微生物培养结果一览表
  第0天
  阴性   金黄色葡萄球菌   杆菌   葡萄球菌   受感染   棒状杆菌
  对照   17   1   2   0   4   0
  Teatseal   32   0   7   5   8   0
  ATS-钡   35   0   8   3   6   0
表12-包括预处理的所有腺体的产后微生物培养结果一览表
  第4天
  阴性   金黄色葡萄球菌   杆菌   葡萄球菌   受感染
  对照   16   1   2   1   4
  Teatseal   18   0   9   0   20
  ATS-钡   28   0   9   2   8
表13-按组对乳腺的日常检测的平均结果
  组/天   2   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13
  ATS-钡   0.00   0.16   0.32   0.20   0.14   0.13   0.16   0.14   0.11   0.20   0.18
  Teatseal   0.00   0.16   0.30   0.34   0.23   0.45   0.29   0.29   0.40   0.46   0.33
  对照   0.00   0.04   0.42   0.63   0.58   0.54   1.00   0.67   1.42   1.33   0.88
  组/天   14   15   16   17   18   19   20   21   22   23   24
  ATS-钡   0.07   0.11   0.04   0.11   0.04   0.04   0.02   0.04   0.04   0.07   0.02
  Teatseal   0.38   0.25   0.13   0.17   0.21   0.15   0.23   0.21   0.15   0.13   0.15
  对照   0.67   0.42   0.54   0.38   0.38   0.29   0.33   0.17   0.25   0.21   0.17
  组/天   25   26   27   28   29   30   31   32   33   34
  ATS-钡   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02   0.02
  Teatseal   0.17   0.13   0.15   0.15   0.12   0.15   0.13   0.08   0.13   0.12
  对照   0.38   0.21   0.29   0.21   0.10   0.17   0.17   0.13   0.04   0.08
表14-包括产仔前经处理过的腺体的平均体细胞数
  组别   处理用药   腺体数量  第0天平均数   腺体数量  第4天平均数
  1   ATS-钡   51  1085   52  234
  3   Teatseal   49  2657   52  310
  4   对照   24  4240   20  584
例6：ATS-钡和TeatsealTM间的功效研究
本研究是对正常饲养条件下的奶牛处理的评估。该研究包括在干乳稳定期用通过辉瑞制药进行推广的TeatsealTM或本发明制剂(ATS-钡)，然后将其放养。
方法
本实例中试验的ATS-钡制剂在例2中也有描述。
在处理和从最远部分乳头开始采样之前，用上述方法擦拭乳头。
本试验用品为市场销售的一般或商用生产设备生产的制剂。
针对动物特殊识别点将施药过程进行记录并列入原始数据中。
对于分配到第1，2，3组的每只动物，其所有乳头要用其中一种乳头密封产品进行密封。对照组是未经药物处理的动物。每组动物数量以及总数列在表15里。
表15-产后84天经处理后的每组及总共奶牛的数量
  组别   奶牛数量
  ATS-钡   107
  Teatseal   116
  对照   89
  总共   312
结果-临床型乳腺炎发病率
表16和图8中描述了产后30天每组及所有奶牛的临床型乳腺炎的发病率。施用了ATS-钡和Teatseal的两组，其临床型乳腺炎发病率无明显区别(p＝0.176)，但在ATS-钡和未处理对照组(p＝0.044)之间存在统计差异。该临床型乳腺炎的数据是基于产后早期的案例。在干乳期间，没有发现感染临床型乳腺炎案例的组。
表16-产后30天每组及所有奶牛的临床型乳腺炎的发病率
  组别   临床型乳腺炎   每组奶牛数量   百分比
  ATS-钡   8   107   7.5
  Teatseal   7   116   6
  对照   16   89   18
  总共   23   312   9.9
结果-体细胞数据
表17和图9中描述了产后三个时间点(第3、7和10天)每组的平均体细胞数。
表17-每组及总共的体细胞数原始数据
Figure BPA00001330270400181
体细胞受少数因素的影响，如泌乳阶段，奶牛年龄，上一年体细胞数，干乳期治疗情况，紧张感和最后的感染乳腺炎等。本研究中的奶牛受上一年的年龄和体细胞数影响，要尽量避免混淆这些因素。正如预期一样，三组奶牛产后体细胞指数呈现递减状态，其中ATS-钡和Teatseal两组情况相似，然而未处理奶牛(对照组)的平均体细胞数较高。
从第一次微生物挑战性试验开始直至最后观察的第34天，每天都需要有经验的技术人员对所有腺体进行检查，但用药后的第1天和3天可不用检查。分别对所有腺体进行观察和触诊，看是否存在与乳腺炎相关的临床症状，如发热，肿胀，发红，肿大的淋巴结和腺体疼痛，如果需要，还可以检查其分泌物中是否存在凝块和片状物，可直接判断各个腺体是否感染乳腺炎。在进行治疗前，对受感染腺体进行采样以作微生物培养。采样后，用青霉素类抗生素对受感染腺体进行产奶母牛临床性乳腺炎治疗。使用试验药物(钡和洗必太，以及铋和洗必太)或Teatseal对奶牛进行处理，其中在临床检测中，所述Teatseal等级要明显低于随后挑战性试验的阴性对照组(未处理)的奶牛。这表明，阳性洗必太产品能为奶牛干乳早期提供有效的密封，且无应激性记录。
其结果如图10所示。
针对乳头密封层，本发明进行了粘度测试。重要的是要确保能容易地将糊状物施用到乳头管内的粘度标准，而且要能在其中形成一个粘性块。
结果-ATS-钡膏粘度范围测定
在20℃的温度下，通过在主轴TF为0.3转(rpm)每分的Helipath升降支架上使用博利菲LVT粘度计来测量ATS-钡膏的粘度范围。在下表中，对ATS-钡和辉瑞制药的Teatseal进行了比较。ATS-钡膏的优选粘度范围为800000到3000000cps/0.3rpm。
Figure BPA00001330270400191
本发明各方面仅通过实例的形式进行了描述。应该明白的是，在不偏离附录的权利要求中所描述的本发明范围的情况下，可进行适当修改和补充。

Claims (16)

1.一种用于动物乳腺的乳头管或/和乳头池下部的制剂，其特征在于所述制剂在给药之前呈糊状，该制剂包括：一种能在乳头管或/和乳头池下部形成粘性块的油性物理阻隔材料，和至少一种与所述阻隔材料混合的杀菌性化合物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述物理阻隔材料包括钡。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述钡是以钡盐的形式存在。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述钡是以硫酸钡的形式存在。
5.根据权利要求3或4所述的制剂，其特征在于，所述钡是经微粒化了的。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制剂，其特征在于，所述杀菌剂以洗必太或其盐的形式存在。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制剂，其包括一种载体。
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述载体是油性物。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述油性物是石蜡油。
10.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述载体是凝胶化合物。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述凝胶化合物是硬脂酸铝。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的制剂在生产用于预防或改善乳腺炎的药物中的用途。
13.一种用于治疗或预防乳头池内乳腺感染的方法，其特征在于包括：向非人类的动物的乳腺内的乳头管/乳头池下部施用权利要求1-11中任意一项所述的制剂。
14.制剂基本上是根据“最佳方式”部分的表1-3描述的制剂。
15.制剂的应用基本上根据“最佳方式”部分的实例3-6描述的方式。
16.实施方法基本上根据“最佳方式”部分的实例1和2描述的方法。
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