CN102146074A - 吡咯衍生物的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种结构如式Ⅰ所示化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途。本发明制备的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，该化合物在体外生化水平和细胞水平均对酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶具有显著抑制效果。本发明具有式I结构的化合物可应用于制备治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类吡咯衍生物及制备方法，以及该化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂中的应用。
背景技术
以下仅作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技术。
哺乳动物细胞具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白质磷酸化是跨膜或细胞内信号转导的主要作用机制，具有调控细胞循环的功能，而磷酸化又受到蛋白激酶(PKs)和蛋白磷酸酶的控制。蛋白激酶是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有个非常保守的催化核心和多样的调控模式。蛋白激酶的作用是将ATP的γ磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类，其中主要的两类是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)和蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。真核生物中，细胞表面的受体和细胞核内的转录系统之间存在物理的分隔和距离，细胞外信号通过受体影响某些蛋白激酶的级联系统的作用，经多步蛋白质的磷酸化，最后改变转录因子的活性，使基因转录激活或阻滞。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。
酪氨酸激酶家族以跨膜受体(受体酪氨酸激酶，RTKs)或胞质形式(非受体酪氨酸激酶，CTKs)广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。对酪氨酸激酶更为详细的讨论，参见Manning G，Science，2002，298：1912，其全文包括任何绘图作为一整体提出，通过引用结合到本文中。受体酪氨酸激酶是一类具有胞质区域的跨膜蛋白，胞外区是配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是蛋白酪氨酸激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点，其内在催化活性在与配体结合时被激活。这类受体主要有c-Met(肝细胞生长因子)，EGFR(表皮生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)等。最重要的下游信号级联反应是由RTKs活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用。非受体PTKs的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体发生物理性作用，进而参与细胞外信号响应(Grosios k，et al，Drugs Fut，2003，28：679)。
在许多细胞内的信号蛋白(例如Shc、Grb2、Src、Cbl、磷脂酶Cg和3’-磷酸肌醇激酶[PI-3kinase]等)中，这些被磷酸化的酪氨酸残基作为对接位点存在于磷酸酪氨酸的结合区域中。在细胞膜中这些被活化的复合物促使了最初的信号级联反应，这对下游信号以及生物效应具有关键的作用。如果，受体缺乏催化活性，可以与非受体PTKs相偶联，通过非共价联合与一个受体亚基的胞质区域形成“二元受体”。最重要的下游信号级联是由RTKs活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用，例如胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶信号转导系统，活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。
非受体酪氨酸激酶(CTKs)的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(例如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体)发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。
在正常细胞中，活化的RTKs迅速内化并离开细胞表面，发生改性从而抑制酶活性。这确保信号级联反应的活化是短暂的，并且细胞可以及时恢复至非刺激状态。但是，许多结构的改变，如单个氨基酸取代以及大段氨基酸的缺失，或抑制信号以及自控制机制的失调，会导致激酶及其催化区域持续处于活化状态。许多疾病与这种突变导致的PTKs持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3等，都存在突变或过度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病征的预测具有重要参考价值(Madhusudan S，et al，Clin Biochem，2004，37：618)。由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拈抗剂进行治疗。
不管是潜在的基因改变还是异常受体的存在都会有各自的疾病表型(例如癌症)，而且与细胞周期以及胞内胞外信号传递有关，例如旁分泌和自主分泌传递。生长因子(例如c-Met、EGF、VEGF、PDGF)受体和生长因子的过度表达常导致肿瘤细胞的增殖以及肿瘤血管生成和转移。
Met是酪氨酸激酶家族中的一个重要成员，属于受体酪氨酸激酶(RTK)，Met最初被认为是致瘤融合蛋白(TPR-MET)，现今证明是肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF；又称离散因子：Scatter Factor，SF)唯一的高亲和性受体。
HGF与Met特异性结合后，通过诱导Met蛋白发生构象改变，激活受体胞内区域的蛋白酪氨酸激酶(PTK)结构域。Met的激活可导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，再经级联式磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核，引起一系列生物效应，尤可产生一种独特的“侵袭性生长(invasive growth)”程序。在体内，这种“侵袭性生长”程序与细胞增殖存活、细胞迁移、诱导细胞极化、血管形成、损伤修复、组织重建等生物学效应相关。
在肿瘤发生和发展中，尤其针对具有侵袭和转移潜能的肿瘤，HGF-Met信号通路起了至关重要的作用。肿瘤细胞可以通过释放IL-1、FGF-2、和PDGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF。有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达Met和HGF。Met的过表达可见于人胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等。
在发生转移的肿瘤中，HGF/Met信号通路可能影响：1)肿瘤细胞间的黏附，促进肿瘤细胞的迁移；2)促进细胞外基质降解，从而促进肿瘤的转移；3)诱导血管发生生成；4)促进有丝分裂，通过多个信号通路促进细胞增殖。因此，以HGF/Met信号通路为靶标，可以相对容易的实现对多条通路的同时干扰，一旦在肿瘤细胞中异常活化并过度表达的HGF-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会发生细胞形态改变，引起增值减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。
PKs的突变、信号蛋白的串扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷(Leonard WJ，Nat Rev Immunol，2001，1：200；Leonard WJ，Int J Hematol，2001，73：271)。Bruton蛋白酪氨酸激酶(BTK orBPK、ATK)属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症(Cheng G，et al，Proc Natl Acad SciUSA，1994，91：8152；Maas A，et al，J Immunol，1999，162：6526)。PTK在中枢神经系统中也具有重要的生理作用，其失常也会导致相应疾病的发生，例如在AD中神经元斑与神经调节蛋白-1(neuregulin-1)和ErbB4的免疫反应性相关(FergusonSS，Trends Neurosci，2003，26：119；Chaudhury AR，et al，J Neuropathol Exp Neurol，2003，62：42)。胰岛素样生长因子(IGFs)及其调节蛋白是由心血管系统分泌而来，这些因子调节异常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑肌细胞，炎性细胞及动脉内皮细胞(Bayes-genis A，et al，Circ Res，2000，86：125；Bayes-genis A，et al，Artherio Thromb and Vascu Biol，2001，21：335；Che WY，et al，Circ Res，2002，90：1222)。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子(De Bandt M，et al，J Immunol，2003，1712：4853)。Jak2是胞浆非受体酪氨酸激酶，而JAK2基因突变至少引起三种疾病(Spivak JL，Blood，2002，100：4272；Thiele J，et al，Acta Haematol，2004，111：155)——真性红细胞增多症(PV)、特发性骨髓纤维化(IMF)、原发性血小板增多症(ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纤维细胞生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒症——骨软骨发育不良(Shiang R，et al，Cell，1994，78：335)。
此外，许多疾病与缺乏PTK信号相关，例如非胰岛素依赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状(Hunter T，Cell，2000，100：111)。针对其它一些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更为有效。
随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有PTK结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的PTK可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。
由于酪氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族。与非受体PTKs一样，STKs在细胞内占据主导地位，尽管仅具有几种STK型受体激酶。STKs是最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对PTK事件的下行反应。同时STK可参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有丝分裂。此外STKs已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌(Cance et al，Int.J.Cancer，1993，55，571)等。
总之，PTKs和STKs全部都明显与宿主的病理状况包括癌症有关。与PKs有关的其它病理状况还包括(但不局限于)牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。
吡啶酮衍生物具有广泛的生物活性，在医药、农药等领域具有重要的应用。近年来，许多吡啶酮类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，4-芳基-2-酰胺吡咯类化合物(US20070149594、US7354939)、4-杂芳基-2-酰胺吡咯类化合物(WO2005016920、WO2005113541)、3-芳基-2-酰胺吡咯类化合物(WO2004018455)、2-芳基-3-酰胺吡咯类化合物(WO2009133170)、吡咯2-硫醚类化合物(PCT W0202524)、4-吡啶基-稠环吡咯类化合物(WO0157042)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。但4-芳基酰基-2-酰胺基吡咯或4-芳基酰基-2-酰胺基吡咯类化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。
发明内容
本发明提供一类化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途。该化合物在体外生化水平和细胞水平均对酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶具有显著抑制效果(P＜0.05)，并能显著抑制癌细胞增殖(P＜0.05)。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了结构如式I所示的化合物或其药学上可接受的等价物，
式I
其中：
X选自C或N；
Y为O、NR7、NR7CH2、S、SO、SO2、CR8R9；
m为0-2；n为0-4；p为0-5；
R1、R2独立选自是氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR10、-NR11R12、-CO2R13、-C(O)NR14R15、-NR16C(O)R17、-NR18CO2R19、-CO(CH2)rR20、-CONH(CH2)rR21、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4、R7独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立选自氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环烷基；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
r为0-2。
进一步，式(I)的相关基团优选为：
X为C；Y为O；
R1选自氢、卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、三卤烷基或环烷基；
R2选自氨基、酰胺基或氰基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4选自氢、烷基或环烷基；
R22、R23和R24独立选自氢、烷基、芳基或杂芳基；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
更进一步上，式(I)的相关基团优选为：X为C；Y为O；R1为卤素；R2为氨基；R3为卤素；R4为C1-4烷基；R5为C1-4烷基；R6为卤素；m为1；n为0-2；p为1。
式(I)的相关基团最优选为：X为C；Y为O；R1为氯；R2为氨基；R3为氟；R4为乙基；R5为甲基；R6为氟；m为1；n为0-2；p为1。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂脂环基、-OR10，-NR11R12和-C(O)NR14R15，其中R10、R11、R12、R14和R15定义同上。
“烯基”是指含有直链或支链的并且包含至少一个双键的烃基团。烯基基团优选含有2-8个碳原子。
“炔基”是指含有直链或支链的并且包含至少一个三键的烃基团。炔基基团优选含有2-8个碳原子。
“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、芳巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR11R12，其中R11和R12定义同上。
“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R16S(O)-、R16S(O)2-、-C(O)OR13、R16C(O)O-和-NR11R12组成的组，R16和R13定义同上。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、吡咯并吡啶、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、炔基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R16S(O)-、R16S(O)2-、-C(O)OR16、R16C(O)O-和-NR11R12，其中R11、R12和R16定义同上。优选的杂芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、烷氧基、炔基、氨基、苄氧基、芳基。
“杂脂环基”表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R16S(O)-、R16S(O)2-、-C(O)OR16、R16C(O)O-和-NR11R12，其中R11、R12和R16定义同上。优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂环基”表示3到8个环原子的饱和环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。杂环基的环可以可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自低级烷基(可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自羧基或酯基)、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)R(其中R是烷基)和-(CH2)nY，其中Y是杂脂环基和R10，其中n是0至2的整数，R10定义同上。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选地，杂环基团可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、被羟基、羧基或酯基取代的低级烷基、被杂脂环基取代的低级烷基、羟基、单或二烷基胺基和杂脂环基，其中杂脂环基非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基等。
“羟基”表示-OH基团；“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物；“苄氧基”表示-O-苄基。代表性实例包括但不限于无取代苄基、取代苄基等及其衍生物；“巯基”表示-SH基团。
“酰基”表示-C(O)-R’基团，其中R’是选自以下基团：氢、未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基，可选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR11R12基团的取代基取代的芳基，其中R11和R12定义同上，可选地被一个或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR8R9基团的取代基取代的杂芳基(通过环碳原子键合)，以及可选地被一个或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR8R9基团的取代基取代的杂脂环基(通过环碳原子键合)，代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等；“硫代酰基”表示-C(S)-R’基团，其中R’定义同上；“酯基”表示-C(O)O-R’基团，其中R’定义同上，但是R’不能是氢；“乙酰基”表示-C(O)CH3基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘；“三卤甲基”表示-CX3基团，其中X是如上所定义的卤素；“氰基”表示-CN基团；“S-磺酰氨基”表示-S(O)2NR11R12基团，其中R11和R12定义同上；“N-磺酰氨基”表示-NR11S(O)2R12基团，其中R11和R12定义同上；“O-氨基甲酰基”表示-OC(O)NR11R12基团，其中R11和R12定义同上；“N-氨基甲酰基”表示R11OC(O)NR12-基团，其中R11和R2定义同上；“O-硫代氨基甲酰基”表示-OC(S)NR17R18基团，其中R17和R18定义同上；“N-硫代氨基甲酰基”表示R11OC(S)NR12-基团，其中R11和R2定义同上；“氨基”表示-NH2基团；“C-酰氨基”表示-C(O)NR11R12基团，其中R11和R2定义同上；“N-酰氨基”表示R11C(O)NR12-基团，其中R11和R12定义同上；“硝基”表示-NO2基团；“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等；“卤代烷氧基”表示烷氧基，优选如上所定义的-O-烷基，其中烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选三卤甲氧基，例如-OCF3；“芳烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所定义的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物；“杂芳烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被杂芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物；“单烷基胺基”表示基团-NHR，其中R是如上所定义的烷基或未取代的环烷基，例如甲胺基、(1-甲基乙基)胺基、环己胺基等；“二烷基胺基”表示基团-NRR，其中每个R独立地是如上所定义的烷基或未取代的环烷基，例如二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基环己基胺基等。
“药学上可接受的等价物”包括，但不限于，药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药。许多药学上可接受的等价物具有与本发明化合物相同或相似的的体外或体内活性。
“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合需要之处。能够与酸形成的所述盐包括且不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
“前药”指的是本发明化合物的衍生物，其在表现其药理学效用之前经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂(如增强水溶解性)，和/或减少副作用(如毒性)的物质配制而成。
作为优选，本发明提供的结构如式I所示的化合物，具体为：
化合物1：N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-4-(4-氟苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物2：N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-4-(4-氟苯甲酰)-3，5-二甲基氢-吡咯-2-甲酰胺
化合物3：N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物4：N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯甲酰)-4，5-二甲基氢-吡咯-2-甲酰胺
本发明还提供了一种式(II)化合物的制备方法，其特征为：
(a)式(III)化合物与式(IV)化合物，在合适溶剂中，-5～35℃下反应1～4h，得到式(V)化合物；
(b)式(V)化合物在合适溶剂中，与二乙酰氧碘苯混合，-5～35℃下反应1～4h，得到式(II)化合物；
其中X为C；Y为O；
R1选自氢、卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、三卤烷基或环烷基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4、选自氢、烷基或环烷基；
R22、R23和R24独立选自氢、烷基、芳基或杂芳基；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
式(II)化合物的制备方法，该方法进一步的优选条件为：
(a)溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或四氢呋喃、二甲基甲酰胺的混合物；
(b)溶剂选自中乙腈、乙酸乙酯、水三种的混合溶剂；
其中X为C；Y为O；
R1为卤素；R3为卤素；R4为C1-4烷基；R5为C1-4烷基；R6为卤素；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及其制备方法、该化合物的中间体及其制备方法，及其该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：制备N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-4-(4-氟苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1)
将S1(0.5g，3.59mmol)和无水三氯化铝(1.44g，10.8mmol)混合，氮气交换保护三次，加入1，2-二氯乙烷20ml，搅拌，室温条件下滴加对氟苯甲酰氯(0.56g，3.59mmol)，40℃条件下，反应6h，将反应液倒入冰1N稀盐酸中，搅拌淬灭，分液，再用50ml二氯甲烷萃取水层，合并有机层，1N稀盐酸、饱和食盐水分别洗有机层，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，硅胶制样分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)收集相应组分，得到0.6g白色片状固体S2，产率64％。
称取S2(0.2g，0.77mmol)，溶于10ml DMF中，在冰浴条件下缓慢加入NaH(0.030g，0.77mmol)，搅拌反应10min后，滴加溴乙烷(0.10g，0.92mmol)，搅拌撤除冰浴自然升温到室温反应，反应4h后，将反应液滴加到冰水中淬灭，搅拌乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水30ml*2洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，上样分离，得到0.15g淡黄色油状液体S3，产率67％。
称取S3(0.50g，1.73mmol)溶于3N氢氧化钠溶液/乙醇混合溶剂(10ml)中，加热回流反应3h，冷却到室温，20ml乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用3N盐酸溶液调节pH到3-4，有大量固体析出，乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干得到0.40g淡黄色固体S4，产率89％。
将S4(150mg，0.29mmol)油泵抽干，在冰浴条件下，加入重蒸的草酰氯(5ml)，室温条件下搅拌反应，固体逐步溶解，反应约2h后，蒸除草酰氯，过程保持完全无水。4-(4-氨基-2-氟苯)-3-氯-2-酰胺吡啶(150mg，0.53mmol)溶于绝对无水THF(10ml)和DMF(3ml)中，冷却到0℃，加入催化量的吡啶，制得的酰氯用无水二氯甲烷分散，缓慢滴加到体系中，室温条件下反应2h，反应液用冰水淬灭，加入30ml乙酸乙酯萃取，再分别用1N的盐酸和饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，制样分离(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)得到150mg淡黄色固体S5，产率46％。
称取S5(65mg，0.12mmol)，加入乙腈/乙酸乙酯/水＝2/2/1的混合溶剂10ml中，搅拌加入二乙酰氧碘苯(100mg，0.31mmol)，室温反应2h，反应液倒入到水中淬灭，乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，上样分离，得到42mg淡黄色固体1，产率68％。
对制得的产物进行检验，结果如下：
1H-NMR(500M，DMSO-d6)δ10.30(b，1H)，7.91-7.94(m，3H)，7.82-7.89(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.41-7.59(m，1H)，7.32-7.38(m，3H)，6.41(b，2H)，5.93-5.95(m，1H)，4.42-4.45(q，2H)，1.33-1.38(t，3H)。
MS(ESI)：495.1[M-H]+。
HPLC：purity＝90.6％(254nm)。
实施例2：制备N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-4-(4-氟苯甲酰)-3，5-二甲基氢-吡咯-2-甲酰胺(2)
将S6(3.0g，17.9mmol)和无水三氯化铝(7.8g，58.5mmol)混合，氮气交换保护三次，加入1，2-二氯乙烷100ml，搅拌，室温条件下滴加对氟苯甲酰氯(3.31g，20.9mmol)，50℃条件下反应6h，将反应液倒入冰1N稀盐酸中，搅拌淬灭，分液，再用100ml*2二氯甲烷萃取水层，合并有机层，1N稀盐酸、饱和食盐水分别洗有机层，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，硅胶制样分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)收集相应组分，得到2.0g白色片状固体S7，产率40％。
称取S7(1.5g，5.2mmol)，溶于20mlDMF中，在冰浴条件下缓慢加入NaH(0.53g，36.8mmol)，搅拌反应10min后，滴加溴乙烷(0.87g，7.98mmol)，搅拌撤除冰浴自然升温到室温反应，反应4h后，将反应液滴加到冰水中淬灭，搅拌乙酸乙酯50ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水50ml*2洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，上样分离，得到1.2g淡黄色油状液体S8，产率73％。
称取S8(1.0g，3.15mmol)溶于3N氢氧化钠溶液/乙醇混合溶剂(20ml)中，加热回流反应3h，冷却到室温，40ml乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用3N盐酸溶液调节pH到3-4，有大量固体析出，乙酸乙酯40ml*2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干得到0.76g淡黄色固体S9，产率83％。
将S9(200mg，0.29mmol)油泵抽干，在冰浴条件下，加入重蒸的草酰氯(10ml)，室温条件下搅拌反应，固体逐步溶解，反应约2h后，蒸除草酰氯，过程保持完全无水。4-(4-氨基-2-氟苯)-3-氯-2-酰胺吡啶(200mg，0.71mmol)溶于绝对无水THF(10ml)和DMF(3ml)中，冷却到0℃，加入催化量的吡啶，制得的酰氯用无水二氯甲烷分散，缓慢滴加到体系中，室温条件下反应2h，反应液用冰水淬灭，加入50ml乙酸乙酯萃取，再分别用1N的盐酸和饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，制样分离(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)得到90mg淡黄色固体S10，产率25％。
称取S10(90mg，0.16mmol)，加入乙腈/乙酸乙酯/水＝2/2/1的混合溶剂20ml中，搅拌加入二乙酰氧碘苯(200mg，0.62mmol)，室温反应2h，反应液倒入到水中淬灭，乙酸乙酯40ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，上样分离，得到50mg淡黄色固体2，产率58％。
对制得的产物进行检验，结果如下：
1H-NMR(500M，DMSO-d6)δ11.14(b，1H)，7.74-7.77(m，4H)，7.48-7.50(m，1H)，7.33-7.35(m，3H)，6.38(b，2H)，5.94(m，1H)，4.43(q，2H)，2.20(s，3H)，1.97(s，3H)，1.23(t，3H)ppm。
实施例3：制备N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲酰胺(3)
将化合物S11(90mg，0.34mmol)溶于5ml的无水二氯甲烷，滴加催化量的DMF，于0℃缓慢滴加草酰氯(131.2mg，1.03mmol)，然后升至室温反应1.5h，结束后减压除去溶剂及大部分草酰氯，然后再加适量无水二氯甲烷溶解再次减压浓缩以便能除去残留的草酰氯；最后用2ml无水二氯甲烷溶解，于0℃缓慢滴加至4-(4-氨基-2-氟苯)-3-氯-2-酰胺吡啶(114.9mg，0.41mmol)、吡啶(80.7mg，1.0mmol)的THF(4ml)和DMF(1ml)的混合溶液中，在室温下搅拌2h，结束后反应液用冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相分别用1N稀盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，用硅胶柱进行分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc＝5/1-1/1)得50mg化合物S12，产率27.6％。
将化合物S12(50mg，0.09mmol)置于50ml单口烧瓶中，然后依次加入5ml乙酸乙酯、5ml乙腈、2.5ml水，于0℃缓慢加入二乙酰氧碘苯(39.8mg，0.12mmol)，然后缓慢升至室温搅拌反应1h，反应液直接用乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠及食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc＝5/1-1/1)得35mg化合物3，产率73.9％。
对制得的产物进行检验，结果如下：
1H-NMR(300M，DMSO-d6)δ10.71(b，1H)，7.76(m，4H)，7.25(m，5H)，6.48(d，1H)，6.40(s，1H)，4.22(q，2H)，1.37(t，3H)ppm。
MS(ESI)：497.1[M+H]+，495.1[M-H]+。
HPLC：purity＝95.77％(254nm)。
实施例4：制备N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯甲酰)-4，5-二甲基氢-吡咯-2-甲酰胺(4)
将S13(13.8g，106mmol)溶于40ml醋酸中，在冰浴条件下将NaNO2的水溶液(8.16g/13.6ml)缓慢滴加到其中，混合完毕后，在0℃搅拌反应2h，得到16.9g S14的溶液待用。
将2-丁酮(5g，69.3mmol)和S15(4.2g，56.7mmol)的混和物，溶于20ml乙醚中，称取金属钠(1.58g，68.7mmol)，在冰浴条件下缓缓加入起中，保持剧烈搅拌和干燥条件，加入完毕后冰浴下反应30min，自然升温到室温，反应12h，有白色固体析出，过滤，少量乙醚洗涤，抽干，得到4.6g白色粉末固体S16，产率54％。
称取Zn粉(18g，277mmol)，加入到反应瓶中，用少量水润湿，将S14溶于水中，和S16的溶液混合，滴加到锌粉中，保持温度在80℃反应2h，反应结束后，冷却到室温，过滤，水层用乙酸乙酯100ml*2萃取，合并有机层，蒸干得到黄色粉末固体，用95％乙醇重结晶，得到淡黄色目标产物S17，产率50％。
将S17(0.12g，0.72mmol)和无水三氯化铝(0.32g，2.4mmol)混合，氮气交换保护三次，加入1，2-二氯乙烷10ml，搅拌，室温条件下滴加对氟苯甲酰氯(0.11g，0.69mmol)，50℃条件下反应6h，将反应液倒入冰1N稀盐酸中，搅拌淬灭，分液，再用100ml*2二氯甲烷萃取水层，合并有机层，1N稀盐酸、饱和食盐水分别洗有机层，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，硅胶制样分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)收集相应组分，得到0.081g白色片状固体S18，产率40％。
称取S18(0.42g，1.45mmol)，溶于20mlDMF中，在冰浴条件下缓慢加入NaH(0.33g，8.25mmol)，搅拌反应10min后，滴加溴乙烷(0.27g，2.48mmol)，搅拌撤除冰浴自然升温到室温反应，反应4h后，将反应液滴加到冰水中淬灭，搅拌乙酸乙酯30ml*2萃取，合并有机层，饱和食盐水30ml*2洗，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，上样分离，得到0.36g淡黄色油状液体S19，产率78％。
称取S19(0.36g，1.13mmol)溶于3N氢氧化钠溶液/乙醇混合溶剂(20ml)中，加热回流反应3h，冷却到室温，40ml乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用3N盐酸溶液调节pH到3-4，有大量固体析出，乙酸乙酯40ml*2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干得到0.25g淡黄色固体S20，产率80％。
S20(100mg，0.35mmol)与100ml梨形瓶中，抽真空换气，Ar保护，冰浴下加入20ml CH2Cl2和草酰氯0.2ml，搅拌10min后，转为室温搅拌，2h后脱去溶剂，真空干燥，残渣溶解于10ml CH2Cl2中得酰氯溶液；碱片段4-(4-氨基-2-氟苯)-3-氯-2-酰胺吡吡啶(100mg，0.35mmol)，吡啶(0.2ml)，DMF(2.5ml)，THF(20ml)混合得碱片段溶液；冰浴下，将酰氯溶液滴加至碱片段溶液中，滴加完毕继续搅拌2h。脱去溶剂直接柱层析得65mg淡黄色固体S21，产率34％。
S21(82.6mg，0.15mmol)溶解于5ml乙酸乙酯、5ml乙腈、2.5ml水中，搅拌10min后加入二乙酰氧碘苯(58mg，0.18mmol)，体系迅速变为桔红色，继续室温搅拌，体系呈黄色，反应3h后，加入EtOAc 30ml，水洗1*10ml，饱和NaHCO31*10ml，饱和食盐水1*10ml洗涤，Na2SO4干燥，脱去溶剂，柱层析得60mg淡黄色固体4，收率76％。
对制得的产物进行检验，结果如下：
1H-NMR(300M，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.78-7.86(m，4H)，7.14-7.29(m，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(d，J＝5.0Hz，1H)，5.27(b，2H)，4.54(q，2H)，2.31(s，1H)，2.09(s，1H)，1.45(t，5H)ppm。
MS(ESI)：525.1[M]+。
HPLC：purity＝77.84％(254nm)。
实施例5体外生化水平抑制蛋白激酶(PK)活性实验
材料与方法：c-Met、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β和c-Kit激酶，来源于Invitrogen；HTRF KinEASE；TK kit(Cisbio公司)；384孔板(Greiner公司)；ATP(sigma公司)，MgCl2(sigma)公司；PHERAstar FS多功能酶标仪(BMG公司)；低速离心机(StaiteXiangyi公司)；恒温箱(Binder公司)。
化合物溶解及保存：视溶解性用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到50×所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4×所需浓度；
1.33×Enzymatic buffer的配制：将5×Enzymatic buffer来源于HTRF kit)用去离子水稀释到1.33×，并且加入1.33×终浓度的相应成分：1.33mmol/LDTT和1.33mmol/L MgCl2；
激酶工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将Met稀释到2×所需终浓度0.2ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将substrate-biotin(来源于HTRFkit)和ATP(10mM)稀释为4×所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制：用HTRF detection buffer将16.67μmol/L的Streptavidin-XL665稀释到4×所需终浓度，然后与等体积的Antibody-Cryptate混合(均来源于HTRF kit)。
酶反应步骤：向低体积384微孔板的每个孔中加入4μLμl的激酶工作液，同时加入4μL的1.33×Enzymatic buffer作为阴性对照(Negative)；向孔加入2μl的化合物工作液，同时加入2μL的8％DMSO水溶液作为零化合物浓度对照(即阳性对照，Positive)；于25℃(或30℃)孵育5-10min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于25℃(或30℃)振荡反应15-60min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1h；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Optic module
Integration delay(lag time)50μs
Integration time 400μs
Number of flashes 200
对于每孔读出的原始数据，比值＝665nm/620nm；
抑制率的计算：
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPadPrism 5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：c-Met激酶活性半数抑制浓度(IC50nM)
本发明提供结构如式I所示化合物对c-Met激酶活性的半数抑制浓度(IC50)见表1：
表1化合物对c-Met激酶活性的半数抑制浓度(IC50)
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 活性强度 | ++ | ++ | ++ | +++ |
IC50＜1μM+++；1-5μM++；＞5μM+。
实施例6体外细胞水平抑制蛋白激酶(PK)活性实验
材料与方法：人胃腺癌细胞株MKN-45等均来源于中科院上海细胞库；1640培养基(GIBCO公司)；胎牛血清(GIBCO公司)；24孔细胞培养板(Costar公司)；96孔无色透明高亲和力酶标板(Costar公司)；HGF(R&D System公司)；细胞裂解液(碧云天公司)；c-Met capture antibody(R&D System公司)；Anti-phosphotyrosine antibody，clone 4G10(Upstate公司)；HRP labeledgoat-anti-mouse antibody(中杉金桥公司)；TMB(Pierce公司)；酶标检测仪(Tecan公司，Infinite M200)；多功能洗板机(Bio-Rad公司)
化合物配置：阳性药以及各受试化合物用DMSO配置成10mM的母液，-20℃保存。
Met抗体包被：将c-Met抗体稀释到2μg/mL，以每孔100μL的量加入酶标板中，4℃包被过夜(16-18h)。PBST(PBS/0.05％Tween20，pH 7.4)洗涤3次；每孔加封闭液(5％BSA/PBS)200μl，37℃封闭2h；PBST洗涤3次；抓取c-Met蛋白：24孔细胞培养板中接种80～90％融合度的MKN-45细胞，8-10h细胞贴壁后，更换无血清1640培养基，饥饿过夜；用无血清1640培养基梯度稀释的化合物；吸去24孔板中培养基，快速加入180μL/孔化合物浓度梯度稀释液，并将化合物作用的细胞在培养箱孵育1h；用无血清1640培养基将HGF配置成800ng/mL的溶液，在24孔板中每孔加20μl，轻微混匀后在37℃刺激5-8min；快速吸去24孔板中培养基上清，每孔加240μl RIPA裂解液；在封闭后的酶标板中每孔加100μl细胞裂解液，37℃100rpm振摇2h；PBST洗涤3次；
Phosphotyrosine的检测：一抗孵育：每孔加100μ鼠源Anti-phosphotyrosineantibody，Clone 4G10(0.5％BSA/PBS(W/V)1∶2000稀释)，37℃100rpm振摇1-1.5h；PBST洗涤3次；二抗孵育：每孔加100μl HRP goat anti mouse IgG(0.5％BSA/PBS(W/V)1∶3000倍稀释)，37℃100rpm振摇1h；PBST洗涤6次；TMB底物显色：每孔加100μL TMB substrate，室温暗室反映2-10min；待底物到适当的颜色后，每孔加入50μL2M H2SO4；酶标仪450nm吸收波长处测定吸光值。
实验设两个对照组，阴性对照组：加入10-5mol/L高浓度的SCR-1，不加HGF刺激；阳性对照组：不加任何药物，只加HGF刺激；
计算所有给药组和对照组的平均值，按以下公式计算抑制率：
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPadPrism 5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：本发明部分化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围(IC50)见表2：
表2化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围(IC50)
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 活性强度 | ++ | ++ | ++ | ++ |
IC50＜1μM+++；1-5μM++；＞5μM+。
实施例7本发明提供的化合物抑制肿瘤细胞增殖的测定方法(MTT法)试剂和仪器：
RPMI 1640培养基(RPMI 1640+12％小牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L)；
RPMI 1640培养基(RPMI 1640+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L)；
高糖DMEM培养基(DMEM+10％小牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L)；
高糖DMEM培养基(DMEM+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L)；
MC COYS 5-A培养基(DMEM+12％胎牛血清+HEPES 3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L)；
胰蛋白酶；MTT(美国Amresco公司产品)；酶标仪(TECAN infinite M200)
人胃腺癌细胞株(BGC)；人非小细胞肺癌(A549)；人白血病细胞株(K562)；人胰腺癌细胞株(PANC-1)；人小细胞肺癌(NCI-H446)；所列癌细胞株用含12％小牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养；
人胰腺癌细胞株(BXPC-3)；人膀胱癌细胞株(T24)；所列癌细胞株用12％胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养；
人肝癌细胞株(HEPG2)；人乳腺癌细胞株(MCF-7)；所列癌细胞株用12％小牛血清的高糖DMEM培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养；
人结肠腺癌细胞株(CACO-2)，用12％胎牛血清的高糖DMEM培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养；
人结肠癌细胞株(HT29)；人结肠癌细胞株(HCT116)；人卵巢癌细胞株(SK-OV-3)；所列癌细胞株用12％胎牛血清的MC COYS 5-A培养基，于37℃，5％CO2的培养箱中培养。
接种：取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含12％小牛血清的RPMI1640(或DMEM或5A)培养液配成细胞悬液，计数，并将细胞密度调整稀释至1.67×104/mL取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔(含肿瘤细胞3000/孔)。
培养：将培养板转入恒温CO2培养箱中，在37℃，5％CO2及饱和湿度条件下培养24小时。
初筛：待测化合物先用DMSO配制成0.1M浓度，再作3个稀释度，用于初筛，浓度依次为10-5mol/L、10-6mol/L和10-7mol/L。加入待测化合物，20μL/孔，培养72小时。每组设3个平行孔，并重复3次，测定96孔板每孔吸光值，记录结果计算细胞生长抑制率，取三次平均值。
染色：将MTT加入96孔板(贴壁细胞)中，20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO 100μL/孔，置平板摇床上震荡5分钟。将MTT加入96孔板中(悬浮细胞)，20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20％SDS 50μL/孔，置于培养箱中过夜。
测定：酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。
复筛：在初筛浓度为10-5mol/L时，3次细胞抑制率≥50％的化合物用于复筛，将0.1mol/L再作10个稀释度，浓度依次为10-5mol/L、0.5×10-5mol/L、10-6mol/L、0.8×10-6mol/L、0.6×10-6mol/L、0.4×10-6mol/L、0.2×10-6mol/L、10-7mol/L、0.8×10-7mol/L和0.4×10-7mol/L。加入受试化合物，20μL/孔，培养48小时。同样每组设3个平行孔，并重复3次，并按照初筛方法，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率。
细胞生长抑制率以及IC50的计算：
同时根据各浓度的生长抑制率，采用以化合物浓度的对数同Logit线性回归，求出抑制生长率为50％时的待测化合物浓度即IC50，取三次平均值。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.结构如式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的等价物，
其中：
X选自C或N；
Y为O、NR7、NR7CH2、S、SO、SO2或CR8R9；
m为0-2；n为0-4；p为0-5；
R1、R2独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR10、-NR11R12、-CO2R13、-C(O)NR14R15、-NR16C(O)R17、-NR18CO2R19、-CO(CH2)r R20、-CONH(CH2)r R21、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4、R7独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8和R9独立选自氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环烷基；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
r为0-2。
2.权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的等价物，其特征在于
其中，
X为C；
Y为O；
R1选自氢、卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、三卤烷基或环烷基；
R2选自氨基、酰胺基或氰基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4选自氢、烷基或环烷基；
R22、R23和R24独立选自氢、烷基、芳基或杂芳基；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
3.权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的等价物，其特征在于
其中，X为C；Y为O； R1为卤素；R2为氨基； R3为卤素；R4为C1-4烷基；R5为C1-4烷基；R6为卤素；m为1；n为0-2；p为1。
4.权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的等价物，其特征在于
其中，X为C；Y为O； R1为氯；R2为氨基； R3为氟；R4为乙基；R5为甲基；R6为氟；m为1；n为0-2；p为1。
5.权利要求1至4任一项所述的化合物，具体为：
N -（4 -（（2 -氨基- 3 -氯吡啶- 4 -基）氧基）- 3 -氟苯基）- 1 -乙基- 4 -（4 -氟苯甲酰）-1H -吡咯- 2 -甲酰胺
N -（4 -（（2 -氨基- 3 -氯吡啶- 4 -基）氧基）- 3 -氟苯基）- 1 -乙基- 4 -（4 -氟苯甲酰）-3,5-二甲基氢-吡咯- 2 -甲酰胺
N -（4 -（（2 -氨基- 3 -氯吡啶- 4 -基）氧基）- 3 -氟苯基）- 1 -乙基- 3 -（4 -氟苯甲酰）-1H -吡咯 -2 -甲酰胺
N-(4 –((2 -氨基-3-氯吡啶-4-基）氧基)-3-氟苯基)-1-乙基-3 –(4 -氟苯甲酰)-4, 5 -二甲基氢-吡咯-2-甲酰胺 。
6.一种式(II)化合物的制备方法，其特征为：
(a) 式(III)化合物与式(IV)化合物，在合适溶剂中，-5~35℃下反应1~4h，得到式(V)化合物；
(b) 式(V)化合物在合适溶剂中，与二乙酰氧碘苯混合，-5~35℃下反应1~4h，得到式(II)化合物；
其中X为C；Y为O；
R1选自氢、卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、三卤烷基或环烷基；
每个R3、R5、R6独立选自卤素、氰基、-NO2、-OR22、-NR23R24、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基或杂环烷基；
R4、选自氢、烷基或环烷基；
R22、R23和R24独立选自氢、烷基、芳基或杂芳基；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
7.权利要求6中所述的制备方法，其特征为：
(a) 溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或四氢呋喃、二甲基甲酰胺的混合物；
(b) 溶剂选自中乙腈、乙酸乙酯、水三种的混合溶剂；
其中X为C；Y为O；
R1为卤素； R3为卤素；R4为C1-4烷基；R5为C1-4烷基； R6为卤素；
m为0-2；n为0-2；p为0-2。
8.权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备用于治疗哺乳动物或人体中蛋白激酶相关疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌、糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
9.一种用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药用组合物，它包括权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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