CN102112160A - 血管再生基材 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种血管再生基材,该血管再生基材通过移植到血管的缺损部位,能够极为高效地再生出血管。本发明提供一种管状的血管再生基材,包括由生物可吸收材料构成的发泡体、强化上述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化材料和强化上述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化线,上述强化线和上述强化材料位于上述发泡体的中心或外表面,内表面为上述发泡体,上述强化线以螺旋状、环状或X状缠绕,并且,上述强化线由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过移植到血管的缺损部位,能够极为高效地再生出血管的血管再生基材。
背景技术
现在,临床中作为人工血管使用的是采用Gore-Tex等非吸收性高分子的材料。这样的人工血管能够发挥与血管极其相近的物性,对于短期的血管再建手术取得了一定的成果。然而,使用非吸收性高分子的人工血管存在这样的问题,由于异物半永久地残留在体内,而且也容易形成血栓,所以必须持续给予抗凝剂。另外,特别在给幼儿使用时,还存在尺寸随着成长而不相称,因而必须重新手术,或由于人工血管的钙化需要再次手术的问题。
对此,近年尝试了利用所谓再生医疗技术的组织再生方法。即,尝试通过将细胞容易侵入的人工血管移植到血管的缺损部分,以该人工血管为基点利用患者自身的细胞增殖机理再生出自身的组织。
为了将这样的再生医疗技术应用于血管再生手术,本申请发明的发明人开发了一种血管再生基材,该血管再生基材在由生物可吸收高分子构成的发泡体中,作为芯材组合入由生物可吸收高分子构成的强化材料(专利文献1)。在该血管再生基材中,发泡体是细胞能够牢固粘着的基点,并且,强化材料在移植后直至血管再生的期间,发挥着确保耐受血流的强度的作用,还发挥着耐受缝合的强化材料的作用。由于发泡体和强化材料均由生物可吸收高分子构成,在血管再生后,材料可被吸收,因此在后期不需要继续使用抗凝剂等。而且由于再生出的血管是自身组织,所以也可以期待其生长。实际上,该血管再生基材在临床上也被不断证实是非常有意义的。然而,为了临床上的实际应用,不言而喻,必须要以更高的血管再生效率和确定性作为目标。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2001-78750号公报
发明内容
发明要解决的课题
在移植人工血管时血管组织能否再生,与细胞向人工血管侵入的容易度、和直至血管组织再生的期间内不产生狭窄息息相关。为了让细胞容易侵入,人工血管的材料需要柔软且吸水性高。另一方面,在组织的再生过程中,由于增殖的细胞表现出向内腔方向的张力而产生狭窄,所以人工血管的管状需要具有难以坍塌的机械强度,即,在压缩管状体时表现出高压缩弹性模量,维持口径。这样,柔软且吸水性高与压缩弹性模量高呈此消彼长的关系,是一个难以两立的课题。而且,人工血管的压缩弹性模量长时间持续较高时,还有再生的血管容易变硬而发生“钙化”的问题。
本发明的目的在于提供一种血管再生基材,该血管再生基材兼具细胞容易侵入和难以坍塌、防止钙化的性质,通过移植到血管的缺损部位,能够极为高效地使血管再生。
解决课题的方法
本发明提供一种管状的血管再生基材,包括由生物可吸收材料构成的发泡体、强化上述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化材料和强化上述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化线,上述强化线和上述强化材料位于上述发泡体的中心或外表面,内表面为上述发泡体,上述强化线以螺旋状、环状或X状缠绕,并且,上述强化线由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成。
以下详细说明本发明。
本发明的血管再生基材包括由生物可吸收材料构成的发泡体(以下也简记作“发泡体”)、强化发泡体的由生物可吸收材料构成的强化材料(以下也简记作“强化材料”)、和强化发泡体的由生物可吸收材料构成的强化线(以下也简记作“强化线”)。
上述发泡体发挥着用于使侵入的细胞粘着并增殖,组织再生的基点的作用。
上述发泡体的孔径需要使细胞容易侵入且容易增殖,并且向血管的缺损部位移植时几乎没有血液漏出的程度,具体而言,优选下限为5μm,优选上限为100μm。若上述发泡体的孔径小于5μm,则细胞有时不能浸入到发泡体的孔内;若超过100μm,则有时在移植时会发生血液漏出。上述发泡体的孔径的更优选下限为10μm,更优选上限为50μm。
其中,上述发泡体的平均孔径,例如,可以根据水银压入法或图像分析法等公知的方法测定。
作为上述发泡体的厚度,没有特别限定,但优选下限为0.3mm,优选上限为1.5mm。若上述发泡体的厚度小于0.3mm,则往往在压缩管状体时的压缩弹性模量低,容易引起狭窄;若超过1.5mm,则会欠缺柔软性,吸水率低,细胞往往难以侵入。上述发泡体的厚度的更优选下限为0.4mm,更优选上限为1.2mm。
作为构成上述发泡体的生物可吸收材料,例如,可以列举聚乙交酯、聚丙交酯(D、L、DL体)、聚己内酯、乙交酯-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物和聚二氧杂环己酮、乙交酯-丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物等。其中,优选为丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物。这些生物可吸收材料可以单独使用,也可以两种以上并用。
上述发泡体可以实施亲水化处理,通过实施亲水化处理,可以使细胞的侵入更容易。
作为上述亲水化处理,没有特别限定,例如,可以列举等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理或紫外线照射处理等。其中,从不使血管再生基材的外观变化而飞跃性提高吸水率的观点出发,优选等离子体处理。
上述强化材料发挥着强化上述发泡体、从移植后到血管再生的期间内保持耐受血流、血管内压(血压)的强度的作用,以及提高与血管缝合时的挂线性、缝合性的作用。
作为上述强化材料,只要比上述发泡体的强度高,则没有特别的限定,例如,可以列举纤维状体、无纺布状体或膜状体等。其中,优选由生物可吸收材料构成的纤维编织成的纬编布、经编布、线绳、编织布等纤维状体。
作为构成上述强化材料的生物可吸收材料,例如,可以列举聚乙交酯、聚乳酸(D、L、DL体)、聚己内酯、乙交酯-丙交酯(D、L、DL体)共聚物、乙交酯-ε-己内酯共聚物、丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物和聚二氧杂环己酮、乙交酯-丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物等。这些生物可吸收材料可以单独使用,也可以两种以上并用。此外,构成上述强化材料的生物可吸收材料与构成上述发泡体材料的生物可吸收材料可以相同,也可以不同。
作为构成上述强化材料的纤维的粗细度,没有特别限定,但优选下限为15旦,优选上限为500旦。若构成上述强化材料的纤维的粗细度不到15旦,则在与机体血管吻合时往往不能吻合,若超过500旦,就不能制作出上述强化材料。上述强化材料的粗细度更优选下限为20旦,更优选上限为450旦。
上述强化线发挥着强化上述发泡体、从移植后到血管再生的期间保持着耐受来自血流、肺、其他周围的脏器的压迫、向内腔方向的张力的强度的作用。
上述强化线可以为单丝线,也可以为复丝线,但从具有较高弯曲弹性,能够承受压迫力的观点出发,优选单丝线。
作为上述强化线的粗细度,没有特别限定,优选下限为0.2mm,优选上限为0.7mm。若上述强化线的粗细度未达到0.2mm,则往往在压缩管状体时的压缩弹性模量降低,容易引起狭窄;若超过0.7mm,则往往缺乏柔软性而很难作为血管再生基材使用。上述强化线的粗细度的更优选下限为0.25mm,更优选上限为0.5mm。
构成上述强化线的生物可吸收材料为乙交酯-ε-己内酯共聚物。乙交酯-ε-己内酯共聚物为弹性模量630MPa左右的比较“硬”的树脂,而另一方面,强度半衰期为1~2周,具有在比较短的时间分解,强度迅速下降的性质。通过使用由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成的强化线,从移植时开始短暂时间内保持足够的强度,能够防止血管再生基材坍塌而导致狭窄,另一方面,在血管一定程度再生时,由于分解、吸收而失去强度,而且,由于材料不会残留,所以能够防止矿物质沉积,由此能够有效地防止“钙化”。
另外,乙交酯-ε-己内酯共聚物据认为对于上述发泡体的亲和性低且在较短时间内分解,是在移植后短时间内从上述发泡体上脱落的物质。通过使用由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成的强化线,从移植时开始短时间内保持足够的强度,能够防止血管再生基材坍塌而导致狭窄,另一方面,在血管一定程度再生时从发泡体上剥离。强化线剥离后的发泡体能够随着细胞的增殖而伸缩,因此不会妨碍血管的再生。这一点也认为是与有效防止“钙化”相关联的。
另外,虽然原因尚未解明,但在强化线上施加涂层等来提高对上述发泡体的亲和性反而会成为狭窄等的原因。因此,上述强化线优选不施加涂层等而只由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成。
作为构成上述强化线的乙交酯-ε-己内酯共聚物的组成比,优选乙交酯∶ε-己内酯的比例(摩尔比)为90∶10到45∶55。若乙交酯的比例超过90,则强化线变得硬且脆,而且分解速度过快,因此不适宜用于血管再生。另一方面,若ε-己内酯的比例超过55,则由于强化线变得过于柔软而使强化效果变小,而且分解速度变慢,因此成为引起“钙化”的原因。
上述发泡体和强化材料的位置关系为,上述强化材料位于作为本发明的血管再生基材的管状体的中心或外表面,且管状体的内表面为上述发泡体。通过这样的结构,上述强化材料能够充分发挥保持强度的作用,另外,可以从血管的内侧开始发生再生,进行早期的血管再生。
上述强化线在这样的上述发泡体和强化材料的复合物中呈螺旋状、环状或X状缠绕。通过以这样的状态配置强化线,所得到血管再生基材成为更加难以坍塌的材料。上述强化线可以位于发泡体的中心,也可以位于最外面。
当上述强化线以螺旋状或环状缠绕时,其绕组节距的优选下限为1mm,优选上限为10mm。若上述强化线的绕组节距不到1mm,则往往会成为“钙化”的原因或者血管再生延迟的原因;若超过10mm,则往往得不到充分的强化效果。上述强化线的绕组节距更优选的下限为2mm,更优选的上限为8mm。
作为本发明的血管再生基材的管状体的内径和长度与目标血管相符而进行选择即可。
本发明涉及的血管再生基材的厚度的优选下限为0.3mm,优选上限为1.5mm。若血管再生基材的厚度不到0.3mm,则不能得到可以耐受血流的足够强度,或缝合变得困难;若超过1.5mm,徒增吸收所用的时间,成为钙化的原因。
作为制造本发明的血管再生基材的方法,没有特别限定,但例如可以列举将预先制备好的上述强化材料放置于模具中,在该模具中流入形成上述发泡体的生物可吸收材料的溶液后冻结,之后进行冷冻干燥的方法(冷冻干燥法);将水溶性物质和形成上述发泡体的生物可吸收材料的混合溶液附着在预先制备好的上述强化材料上并干燥后,将该水溶性物质通过水洗而冲走的方法(溶出法)等。在冷冻干燥法中,根据冷冻温度和聚合物的浓度能够制备出具有各种孔径的发泡体。在溶出法中,通过调整水溶性物质的颗粒能够控制发泡体的孔径。
本发明的血管再生基材,由生物可吸收材料构成的发泡体通过由生物可吸收材料构成的强化材料对于向外侧方向的力进行了强化,且通过由生物可吸收材料构成的强化线对于向内侧方向的力进行强化,由此,上述发泡体成为细胞能够侵入并粘着的基点,且上述强化材料和强化线从移植后到血管再生的期间,发挥着维持耐受血流的强度的作用。另一方面,由于构成上述强化线的生物可吸收材料为乙交酯-ε-己内酯共聚物,所以分解快速,因此也不会成为“钙化”的原因。
本发明的血管再生基材通过移植到血管的缺损部位,能够极为高效地再生血管。
在移植时,可以将本发明的血管再生基材原样移植。即使在不接种细胞而原样移植本发明的血管再生基材的情况下,本发明的血管再生基材的上述发泡体也可以成为良好的基点,细胞容易地侵入而再生血管。
另外,在预先接种血管内皮细胞、骨髓细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞后进行移植的情况下,可以期待更短时间内的血管再生。
发明的效果
根据本发明,能够提供一种通过移植到血管的缺损部位而极高效率地再生血管的血管再生基材。
附图说明
图1是比较例1中得到的血管再生基材的移植部位的组织切片由西山法染色后的染色图像。
图2是移植实施例1的血管再生基材,术后13个月后处死试验动物时,移植部位的解剖图像。
图3是移植实施例1的血管再生基材,术后13个月后处死试验动物时,移植部位的染色图像。
具体实施方式
以下列举实施例,更加详细地说明本发明的方式,但本发明并不仅限定于这些实施例。
(实施例1)
在外径10mm的氟树脂制的棒上装上由140旦的聚乙交酯线编织成筒状的平织布。将装上平织布的棒浸渍于L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量%二噁烷溶液中,-80℃冷冻后,在-40℃~40℃下冷冻干燥12小时,得到了发泡体。然后一边翻转一边将其从氟树脂制的棒上取下,再次装到氟树脂制的棒上。在发泡体的表面上,将作为强化线的乙交酯-ε-己内酯共聚物(乙交酯∶ε-己内酯的比例(摩尔比)为75∶25)的单丝线(粗细度1-0)以3mm的节距缠绕成螺旋状。将缠绕上单丝线的发泡体在L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量%二噁烷溶液中浸渍30秒,在-80℃冷冻后,在-40℃~40℃下冷冻干燥12小时。通过这样的方法,得到了0.9mm厚的具有发泡层的三明治结构的血管再生基材。
(比较例1)
除了作为强化线使用L-丙交酯-ε-己内酯共聚物的单丝线(粗细度0.4mm,USP尺寸1-0)以外,通过与实施例1相同的方法得到了血管再生基材。
(参考例1)
除了作为强化线使用由L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)包被的乙交酯-ε-己内酯共聚物的单丝线(粗细度0.4mm,USP尺寸1-0)以外,通过与实施例1相同的方法得到了血管再生基材。
其中,包被是通过在L-丙交酯-ε-己内酯共聚物(摩尔比50∶50)的4重量%二噁烷溶液中浸渍乙交酯-ε-己内酯共聚物的单丝线后使其干燥的方法进行的。
(体外评价)
对于所得到的管状的血管再生基材,在将直径压缩到1/2时需要有必要的强度。若该值大的话,则意味着相对于狭窄具有高的口径维持能力。
另外,在压缩直径的方向上反复施加200g的力,测定直到横向坍塌不能保持形状的次数。
结果如表1所示。
[表1]
(根据动物实验的评价)
对于实施例、比较例和参考例中得到的血管再生基材,用以下的方法由动物实验进行评价。
将体重10Kg左右的比格犬的下腔静脉的一部分切除,置换上实施例、比较例和参考例中得到的血管再生基材。实施例1使用11只检测体,比较例1使用4只检测体,参考例1使用8只检测体进行试验,测定了术后6个月后的存活数。
术后6个月后,通过血管造影检查记录血管的形态,之后将其处死,目视观察腹水的有无。再通过用手指触摸移植部(再生血管部)评价有无硬化病变,以及宏观上有无钙化。进一步,制作组织切片,在显微镜下进行组织学评价,另外,用西山法或冯库萨染色(Von Kossa)法评价有无钙化。
结果如表2所示。
[表2]
根据表2,在移植了实施例1、比较例1的血管再生基材时,术后6个月后的存活率为100%,狭窄和腹水均未观测到。然而,相对于使用实施例1的血管再生基材时未观测到钙化,使用比较例1的血管再生基材时,全部的检测体均明显观测到钙化。制作比较例1中得到血管再生基材的移植部位的组织切片,由西山法染色后的染色图像在图1中表示。在实施例1中,观测到良好的血管通畅性和形成了组织学上与静脉血管极为类似的组织,且没有观测到钙化。在比较例1中,观测到钙化,虽然发挥了作为导管的功能,但是存在组织学上的问题。
移植实施例1的血管再生基材,术后13个月后处死实验动物时的移植部位的解剖图像如图2所示,移植部位的染色图像如图3所示。
在移植了参考例1的血管再生基材的情况下,术后6个月后的存活数为50%。检查术后存活6个月以上的检测体(4只),没有发现狭窄和腹水。但是,在检查术后6个月中死亡的检测体时,发现4只均有狭窄和腹水。
(实验例)
作为强化线使用的乙交酯-ε-己内酯共聚物的单丝线的粗细度为1-0(0.4~0.5mm)、2-0(0.35~0.4mm),3-0(0.25~0.3mm),除此以外,采用与实施例1相同的方法得到了血管再生基材,评价压缩弹性。
结果如表3所示。
[表3]
产业上的可利用性
根据本发明,可以提供一种通过移植到血管的缺损部位而能够极为高效地再生出血管的血管再生基材。
Claims (4)
1.一种管状的血管再生基材,其特征在于:
包括由生物可吸收材料构成的发泡体、强化所述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化材料和强化所述发泡体的由生物可吸收材料构成的强化线,
所述强化线和所述强化材料位于所述发泡体的中心或外表面,内表面为所述发泡体,
所述强化线以螺旋状、环状或X状缠绕,并且,
所述强化线由乙交酯-ε-己内酯共聚物构成。
2.如权利要求1所述的血管再生基材,其特征在于:
发泡体由丙交酯(D、L、DL体)-ε-己内酯共聚物构成。
3.如权利要求1所述的血管再生基材,其特征在于:
强化线以螺旋状缠绕。
4.如权利要求1所述的血管再生基材,其特征在于:
强化线和强化材料位于发泡体的中心。
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