CN102105175A - 纳米颗粒、制备纳米颗粒和使用纳米颗粒进行细胞标记的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了多面体超顺磁性纳米颗粒及制备和使用所述纳米颗粒的方法。还公开了所述纳米颗粒的包被形式和官能化形式、使用纳米颗粒的方法和使用纳米颗粒的治疗方法。
Description
相关申请
本申请要求于2008年5月27日提交的名为“METHOD FOR INTRACELLULAR CELL LABELING(细胞内细胞标记方法)”的美国临时专利申请第61/056,170号的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文用于所有目的。
技术领域
公开的主题内容总体上涉及纳米颗粒、制备纳米颗粒和细胞标记的方法。
发明背景
超顺磁性氧化铁(SPIO)是MRI造影剂，通常以纳米颗粒形式用于干细胞标记的用途。这种纳米颗粒可以用葡聚糖进行包被并且可在临床上用于细胞内标记。于2003年1月2日提交的、发明人为Gaw和Josephson的PCT/US03/00051描述了胺官能化的超顺磁性纳米颗粒和用葡聚糖包被纳米颗粒。于2005年12月28日公布的Persoons等的英国专利第GB2415374号描述了将纳米颗粒用于递送生物活性物质。Chunfu Zhang等于2006年11月30日在美国化学会杂志(American Chemical Society)发表的题目为“Silica-and Alkoxysilane-Coated Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide nanoparticles：A Promising Tool To Label Cells for Magnetic Resonance Imaging(二氧化硅和烷氧基硅烷包被的超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒：用于核磁共振成像标记细胞的有前景的工具)”的文献描述了将二氧化硅包被的纳米颗粒用于细胞标记。
发明概述
本公开提供的SPIO纳米颗粒可以适用于标记细胞。在实施方案中，该纳米颗粒可以包含氧化铁核心，可以包含包被并可以被官能化。
多面体超顺磁性纳米颗粒包含金属氧化物。
在实施方案中，该多面体超顺磁性纳米颗粒可以具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的超顺磁性纳米颗粒，其中金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒被包被并且所述包被包含选自以下的材料：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的超顺磁性纳米颗粒，其中用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒通过包括将超顺磁性金属氧化物加热至高于50℃、80℃、100℃、120℃、140℃、160℃、180℃、200或高于200℃的温度以上的方法制备。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含超顺磁性氧化铁。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中该纳米颗粒基本上是立方体。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的直径范围选自以下：约1nm-约500nm、约1nm-约300nm、约1nm-约150nm、约1nm-约50nm、约1nm-约10nm、约3nm-约10nm和约5nm-约8nm。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的直径为约3nm-约10nm。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述金属氧化物被包含在核心中并且其中所述纳米颗粒还包含与所述核心相联的二氧化硅包被。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有许多反应性伯胺基。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述金属氧化物被包含在核心中并且其中所述纳米颗粒还包含与所述核心相联的二氧化硅包被。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有许多反应性伯胺基。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒与基团缀合，所述基团包含选自以下的分子：核酸、蛋白、抗体、凝集素、碳水化合物、抗生素、药物、抗癌药和伤口愈合药物。
在实施方案中，公开了合成多面体超顺磁性金属氧化物纳米颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：制备超顺磁性金属氧化物的无定形纳米颗粒并将所述无定形纳米颗粒加热至大于约100℃，持续约8小时以上。
在实施方案中，公开了合成多面体超顺磁性金属氧化物纳米颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：制备超顺磁性金属氧化物的无定形纳米颗粒并将所述无定形纳米颗粒高压灭菌。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述纳米颗粒具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法还包括用材料包被所述纳米颗粒，所述材料包含选自以下的成分：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法还包括用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法还包括将第一金属离子和第二金属离子的混合物共沉淀来制备所述无定形纳米颗粒。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法包括在压力下将所述沉淀物加热至至少约100℃并持续至少约10小时。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述第一金属离子和第二金属离子是相同金属的不同价态。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中第一金属离子是Fe(II)离子并且所述第二金属离子是Fe(III)离子。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法还包括用二氧化硅包被所述纳米颗粒。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，所述方法还包括用胺基包被所述纳米颗粒。
包含联合了药学可接受的载体的纳米颗粒的药物组合物。
标记细胞的方法，包括：
(a)用多面体超顺磁性纳米颗粒标记细胞；和
(b)检测所述纳米颗粒。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述纳米颗粒具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述纳米颗粒被包被并且所述包被包含选自以下的材料：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述纳米颗粒包含超顺磁性氧化铁核心和具有伯胺基的二氧化硅包被。
在实施方案中公开了任何其它实施方案的方法，其中所述纳米颗粒的直径为约1nm-25nm。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述细胞选自：间充质细胞、干细胞、神经细胞、肌肉细胞、恶性肿瘤细胞、干细胞、神经细胞、肿瘤细胞、成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、腱细胞、足细胞、球旁细胞、球内系膜细胞/球外系膜细胞、肾近端小管刷状缘细胞(Kidney proximal tubule brush border cell)、致密斑细胞、胃粘膜主细胞、壁细胞、杯状细胞、帕内特细胞(Paneth cell)、肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞、APUD细胞、肝细胞、库普弗细胞(Kupffer cell)、心肌细胞、周细胞、肺细胞、I型肺细胞、II型肺细胞、克拉拉细胞、杯状细胞、神经胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、甲状腺上皮细胞、滤泡旁细胞、甲状旁腺主细胞、嗜铬细胞、淋巴：B/T T细胞、自然杀伤细胞、粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、多叶核嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、红细胞、网状细胞、肥大细胞、凝血细胞、巨核细胞和树突细胞。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述细胞是哺乳动物体的细胞。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的方法，其中所述方法包括选自以下的步骤：体内标记细胞，离体标记细胞，将纳米颗粒进行口服递送、局部递送、经皮递送、腹膜内递送、眼内递送、颅内递送、脑室内递送、大脑内递送、阴道内递送、子宫内递送、鼻内递送、直肠递送、胃肠外递送、皮下递送、血管内递送，体内观察细胞，离体观察细胞，定位纳米颗粒，用磁场定位纳米颗粒和将含纳米颗粒的细胞与不含纳米颗粒的细胞分离。
在实施方案中，治疗需要治疗的个体的方法，所述治疗包括，给予所述个体联合了药学可接受的实验的任何其他实施方案的超顺磁性纳米颗粒，所述纳米颗粒与治疗上有效的基团缀合。
在实施方案中，公开了任何其它实施方案的超顺磁性纳米颗粒在制备药物中的用途。
根据下文对所选的实施方案的详细描述结合附图，本文主题内容的特征和优势将更加清楚。应当认识到，可以在不同方面对本文所公开和要求保护的主题内容进行改动，但这不脱离本文权利要求的范围。因此，附图和描述应当认为在本质上是说明性的，不是作为限制性的，并且权利要求中给出本主题的全部范围。
附图简要说明
图1A是实施方案的纳米颗粒的TEM视图。
图1B是图1A的纳米颗粒的EDX谱。
图1C是图1A的纳米颗粒的XRD谱。
图1D是图1A的纳米颗粒的VSM谱。
图2A是间充质干细胞群体中的纳米颗粒分布的光学显微镜成像。
图2B是来自图2中一部分的标记的细胞的高倍视图。
图3A是用实施方案的纳米颗粒标记的间充质干细胞的4,200×TEM成像。
图3B是用实施方案的纳米颗粒标记的间充质干细胞的11,500×TEM成像。
图3C是用实施方案的纳米颗粒标记的间充质干细胞的16,500×TEM成像。
图3D是用实施方案的纳米颗粒标记的间充质干细胞的160,000×TEM成像。
图4A是未标记的成骨分化的兔骨髓间充质干细胞的100×光学显微镜成像。
图4B是用实施方案的纳米颗粒标记的成骨分化的兔骨髓间充质干细胞的100×光学显微镜成像。
图4C是未标记的成脂分化的兔骨髓间充质干细胞的200×光学显微镜成像。
图4D是用实施方案的纳米颗粒标记的成脂分化的兔骨髓间充质干细胞的200×光学显微镜成像。
图4E是未标记的成软骨分化的兔骨髓间充质干细胞的200×光学显微镜成像。
图4F是用实施方案的纳米颗粒标记的成软骨分化的兔骨髓间充质干细胞的200×光学显微镜成像。
图5A是用SPIO-SiO2纳米颗粒标记的成团的间充质干细胞的一系列梯度回波磁共振成像。
图5B是SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的成团的间充质干细胞的一系列梯度回波磁共振成像。
图6A是刚植入MSC后，兔脑矢状面的T2W 2D自旋回波成像。
图6B是植入后8周，图6A的兔脑矢状面的T2W 3D veno-BOLD成像。
图7A是SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC植入脑中后2天，在2D梯度回波T2W成像上产生的信号空白(signal void)。
图7B是MSC植入后12周获取的与图7A相同的视图。
图8A是SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC植入左侧竖脊肌中后2天，在2D梯度回波T2W成像上产生的信号空白。
图8B是MSC植入后12周获取的与图8A相同的视图。
图9A是用SPIO-SiO2-NH2标记MSC后3周，MSC的光学显微镜视图。
图9B与图9A是相同的视图，但显示的是用PEG-6000包被的SPIO标记后3周的MSC。
图10是SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC植入兔左侧竖脊肌中后12周的显微镜视图。
图10A是用SPIO-SiO2-NH2标记MSC后3周，MSC的光学显微镜视图。
图10B是与图10A相同的视图，但显示的是用SPIO-SiO2-NH2标记后3周的MSC。
图11是实施方案的纳米颗粒(Fe3O4-NH2，无二氧化硅包被)的TEM视图。
图12是实施方案的纳米颗粒(MnFe2O4-NH2，无二氧化硅包被)的TEM视图。
发明的详细描述
术语
在本公开中，下述术语具有下文所述的含义。
在本公开中，除非另作说明，说明书和权利要求书中所使用的所有表示数量或成分、性质的测量等的数值在所有情况下应当理解为用术语“约”进行修饰。因此，除非文中说明不是约数或根据上下文必然不能为约数，本公开所示的数值参数是近似值，该近似值可以根据本领域技术人员利用本公开的教导试图获得的所需性质和测量和定量的误差而变化。并不是将等同物的教条的应用限制到本权利要求的范围，至少应当根据所报道的有效位的数值并且通过应用常规舍入方法来解释每个数值参数。尽管阐明本公开的宽范围数值范围和参数是近似值，但具体实例中所示的数值可以被宽泛地理解，但只能到符合本公开的有效性以及所公开的和要求保护的主题内容与现有技术的区别的程度。
在本公开中，词语“包括”以其非限制性含义使用，表示包括该词语后面的项，而不排除未具体提及的项。不定冠词“a”涉及的元件不排除存在多于一个的所述元件的可能性，除非文中明确要求有一个且仅有一个元件。
在本公开中，通过端点表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数，其中包括所有整数(whole number)，所有整数(Integer)和所有分数的中间值(例如，1-5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等)。
在本公开中，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式，除非文中明确指示不包括复数。因此，例如，当涉及含有“化合物(a compound)”的组合物时，包括两种或更多种化合物的混合物。
在本公开中，术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用，除非文中明确指示不是这样。
在本公开中，术语“包被(coat)”、“包被(coating)”、“包被(coated)”或相似术语是指部分地或全部地包围或封装纳米颗粒的超顺磁性核心的材料层。在实施方案中，所述包被可以是或可以包含二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和/或藻酸盐。在实施方案中，所述包被可以是二氧化硅包被以及可以包含包裹或部分包裹纳米颗粒的磁性核心的二氧化硅层。二氧化硅可以为任何形式，结晶的或无定形的，并且在实施方案中，其可以与其他化学品结合。在实施方案中，可以用硅酸甲酯(TMOS)而不是硅酸乙酯(TEOS)处理金属氧化物核心来实现二氧化硅包被。对于二氧化硅包被的SPIO-SiO2纳米颗粒而言，可以使用TMO或TEOS。对于胺和二氧化硅包被的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒而言，可以使用氨丙基三乙氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、氨丁基三乙氧基硅烷、氨丁基三甲氧基硅烷、氨戊基三乙氧基硅烷、氨戊基三甲氧基硅烷和本领域技术人员可以容易选择的任何其他的氨烷基三烷氧基硅烷。
在本公开中，材料或结构是“多面体的”或“结晶的”或是晶体形式等表述，包括可以具有简单、体心或面心形式的和规则与不规则形式的材料或结构，并且包括简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的和斜方六面体晶体和晶格，并且可以是单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体或四面体形式。在本公开中，材料采用或可以采用任何具体的晶体或多面体结构的形式的表述包括这样的形式：其本质上采用这些结构，但可以包括采用这些模型结构中的较小的偏差和不规则的情况。
在本公开中，术语“晶体”表示具有特征性内部结构并且被基本上对称排列的平面包围的固体，所述平面以明确的并且特征性的角度相交。
在本公开中，术语“多面体”表示具有多个面的立体图形。
在本公开中，术语“沉淀(precipitate)或沉淀物(precipitate)”表示通过试剂的方法从溶液中制备固体物质的过程，或由此制备的固体或材料并且包括在从溶液中的任何沉降或分离之前溶液中的由此制备的物质。
在本公开中，除非本文明确需要，否则“盐”表示可溶性盐。应当理解到，用于超顺磁性纳米颗粒和材料的沉淀合适的金属盐包括任何常规的金属盐。合适的盐的非限制性常见实例可以包括在不同的实施方案中可以使用的硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
在本公开中，当表明金属的价态形式或离子时，应当理解到，在实施方案中这可以包含在盐的形式中。因此，作为示例，Fe(II)表示可以与任何合适的盐阴离子化合的或盐阴离子的化合形式的二价Fe离子。
在本公开中，纳米颗粒表示具有磁性材料“核心”的材料，在某些实施方案中，所述磁性材料“核心”可以被封装在不同材料的外部包被层内。在实施方案中，所述纳米颗粒可以在所述核心上或所述包被上具有相关的反应性伯胺基或其它基团。这些基团可以用于随后的反应，例如，用于连接生物分子。在连接生物分子之前，所述纳米颗粒的总体尺寸小于约100nm。所述纳米颗粒或纳米颗粒的核心的总体直径可以为约1nm-100nm、约1-50nm、约1-20nm、约5-15nm、约50-100nm或可以大于约1、5、10、20、50或100nm或小于约100、150、100、50、40、30、20、10或5nm，或者总体直径可以高至或大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30nm。尽管宽范围的尺寸是可能的，但在具体的实施方案中，所述纳米颗粒具有选自以下范围的直径：约1nm-约500nm、约1nm-约300nm、约1nm-约150nm、约1nm-约50nm、约1nm-10nm、约3nm-约10nm和约5nm-8nm。在实施方案中，平均纳米颗粒尺寸(直径)可以为约5-约15nm。在可选实施方案中，所述纳米颗粒的直径可以为约1-2、2-4、5-7、8-10、10-12、12-15、16-18、18-21nm，或直径可以小于约1nm或大于约20nm。可以通过原子力显微镜的激光散射或其它适合的技术测定尺寸。
当本文使用术语“颗粒”时，应当理解到，除非文中明确说明，否则该术语是指本文所定义的“纳米颗粒”并且可以与“纳米颗粒”互换使用。
在实施方案中，所述纳米颗粒或纳米颗粒核心可以是单分散性的(每个纳米颗粒单一磁性材料晶体，所述磁性材料例如金属氧化物，例如超顺磁性氧化铁)或多分散性的(每个纳米颗粒多个晶体，例如2、3或4或更多个)。所述金属氧化物可以是或可以包含总体直径为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30nm或更大的晶体。
在实施方案中，可以用广泛的材料包被所述纳米颗粒，所述材料包括但不限于反应性的、惰性的、两性的、极性的和非极性的、生物活性材料或化学活性材料，并且在实施方案中，可能的包被可以由下述物质组成或包含下述物质：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、藻酸盐、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。在其它的实施方案中，所述纳米颗粒还可以包含造影剂或可以与造影剂相联或缀合，所述造影剂适于增强特定的检测形式，例如用于MRI。在实施方案中，所述纳米颗粒可以包含超顺磁性形式的氧化铁。超顺磁性氧化铁是高磁性形式之一(磁铁矿、非化学计量的磁铁矿、γ三氧化二铁)，在0.5Tesla和约300K时，其具有大于约30EMU/gm Fe的磁矩。当在一系列磁场强度下测量磁矩时，其表现出在强磁场下磁性饱和并且当去除磁场时缺乏磁顽。在实施方案中，纳米颗粒或纳米颗粒核心的磁性金属氧化物可以包括铁、钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯或铂或可选择的金属，或以上一种或多种的混合物或包含以上一种或多种的混合物。为了特定目的，在考虑到金属的物理性质、费用、毒性等后，本领域技术人员可以容易地在这些金属和金属组合中作出选择。在实施方案中，可以用医疗装置将所述纳米颗粒递送至生物体或组织或细胞，并且可以进行注射或可以通过导管或任何其它常规方法口服施用、局部施用、经皮施用、腹膜内施用、眼内施用、颅内施用、脑室内施用、大脑内施用、阴道内施用、子宫内施用、口服施用、鼻内施用、直肠施用或胃肠外施用(例如静脉内、脊柱内、皮下或肌肉内)、皮下施用、血管内施用。在实施方案中，可以用医疗装置将所述纳米颗粒或用其标记的细胞递送至生物体或组织或细胞，并且可以通过导管或任何其它常规方法进行胃肠外注射、皮下注射、血管内注射。在可选择的实施方案中，使用本领域技术人员容易理解和实施的一系列常规方法，可以全身递送或局部递送所述纳米颗粒或用其标记的细胞，或可以将其递送限制于特定范围的细胞类型或特性。在实施方案中，所述纳米颗粒的递送可以包括或可以是通过内部或外部施加的磁场进行引导或定位。在实施方案中，可以使用诸如表面修饰的各种技术将所述纳米颗粒制成或使之成为水溶性的。本领域技术人员应当容易理解和实施对纳米颗粒的一系列修饰，例如用分子或聚合物或可生物降解的聚合物对个体纳米颗粒进行额外的封装和用所需的官能性基团使该纳米颗粒官能化，所述可生物降解的聚合物诸如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA(PLA-co-PGA)、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、葡聚糖、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
在本公开中，将纳米颗粒“官能化”的表述表示所述纳米颗粒(有或无包被)经过处理而携带官能性基团，在实施方案中，这些官能性基团可以是或可以包括胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯、炔、NH2、N+H3、NHR、NR2、C(O)NHR、OH、OR、COOH、COOR、SH、SR、C＝CH2、C＝CHR、C＝CR2、C≡CH、C≡CR、芳香族(其中R＝包括直烷基链和分支烷基链、环结构及上述组合)。
在本公开中，术语纳米颗粒的“缀合(conjugate)”或“缀合(conjugation)”或相似术语表示所述纳米颗粒与化学品或材料的连接，并且术语“生物缀合(bioconjugate)”或“生物缀合(bioconjugation)”或相似术语表示所述纳米颗粒与化学品、分子、复合物、结构、生物分子、生物活性化学品等缀合。在实施方案中，为了特定目的，所述纳米颗粒可以与一系列药物、化学品或材料缀合，并且在具体实施方案中，被缀合的药物可以包括抗癌药。合适的生物分子可以包括但不限于蛋白、核酸、DNA、RNA、碳水化合物、脂质、抗体、凝集素、链霉亲和素、蛋白、酶、激素、维生素、配体、受体、药物、阿霉素、泰素(Taxol)、传统中药和所有形式的生物分子或生物活性分子。本领域技术人员可以容易地选择包括生物缀合物在内的适合的缀合物和适合的缀合方法，从而适用于特定目的。通常，可以通过共价连接的手段实现缀合，但在实施方案中，可以使用其他形式的连接进行缀合。在实施方案中，所述纳米颗粒的缀合物或包被可以用于使所述纳米颗粒靶向于特定的细胞类型和位置或为了特定目的修饰所述纳米颗粒的性质。本领域技术人员应当容易地理解如何进行适合的修饰来实现这些目的。
在本公开中，术语“磁性的”表示高正磁化率的材料。
在本公开中，可以口服给予制剂的表述是指在包括以下的任何合适的剂型中使用所述制剂：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenges)(任选使用诸如蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基底)、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体的溶液或悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为锭剂(pastilles)(使用惰性碱，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种剂型含有预定量的治疗剂作为活性成分。还可以以弹丸、干药糖剂或糊剂给予化合物。用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，所述液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。通过以下制备粉剂：将化合物粉碎为合适的精细尺寸并与诸如可食用的碳水化合物的相似粉碎的药物载体混合，所述可食用的碳水化合物例如淀粉和甘露醇。
在本公开中，术语“癌”或“恶性肿瘤”或“肿瘤”表示并包括所有形式的癌，包括但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、喉癌、白血病、唇癌、肺癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和甲状腺癌。
在本公开中，术语“载体”或“赋形剂”表示并包括从与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对接受体没有显著害处的所有合适的组合物。所述载体或赋形剂可以是固体或液体或两者，并且优选与本发明的化合物配制为诸如片剂的单位剂量组合物，所述单位剂量组合物可以含有以重量计0.05％-95％的活性化合物。这些载体或赋形剂包括惰性填充剂或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液延缓剂、再吸收加速剂、吸收剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、谷物增甜剂、诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠的天然和合成的胶、羟甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄单胞菌胶等。具体实施方案的赋形剂的可能组分可以是或可以包括甘露醇、预胶凝淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯、乳糖、绵白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、瓷土、结晶纤维素、硅酸、硅酸钙、磷酸钾、可可脂、硬化植物油、瓷土等，以上所有对于本领域技术人员是显而易见的。
在可选的实施方案中，使用本文公开的组合物和方法可治疗的疾病状况可以是或可以包括：细菌感染和霉菌病；寄生虫病、病毒性疾病(即HIV)、肌肉骨骼疾病；消化系统疾病(例如结肠炎、克罗恩氏病、肝炎)；口腔颌面疾病(例如腮腺炎、牙周病)；呼吸道疾病(例如哮喘、支气管炎)；耳鼻喉(耳、鼻、喉)疾病；神经系统疾病(例如阿尔茨海默病、多发性硬化症)；眼病(例如青光眼)；泌尿生殖器疾病(例如肾病)；心血管疾病(例如心脏病、高血压)；血液和淋巴疾病；新生儿疾病；皮肤和结缔组织疾病(例如关节炎、皮炎、牛皮鲜、痤疮、狼疮、红斑痤疮)；营养和代谢疾病；内分泌疾病(例如糖尿病)；免疫疾病(例如变态反应、甲状腺功能紊乱、关节炎、过敏症)。
第一实施方案：
在第一实施方案中，公开了单个或多个包含金属氧化物的超顺磁性纳米颗粒，其可以是多面体的并且可以用二氧化硅进行包被并且可以具有胺基。在实施方案中，所述纳米颗粒或纳米颗粒的核心可以具有下述形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体、和四面体。在具体的实施方案中，所述纳米颗粒可以基本上是立方的。
在一些实施方案中，金属或金属之一包含选自以下的金属氧化物：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金和铁。在实施方案中，可以包被所述纳米颗粒并且所述包被可以包含选自以下的材料：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸和藻酸盐。在一些实施方案中，可以将所述纳米颗粒官能化。
在实施方案中，可以通过包括以下的过程来制备所述纳米颗粒：将所述超顺磁性金属氧化物加热至大于50℃、80℃、100℃、120℃、140℃、160℃、180℃、200℃或大于200℃的温度。在其他可选的实施方案中，所述纳米颗粒可以包含超顺磁性金属氧化物并且所述过程还可以包括将所述超顺磁性金属氧化物高压灭菌。
在实施方案中，金属氧化物可以被包含在核心中，并且可以包被所述纳米颗粒并可以用二氧化硅进行包被并可以用含有胺基的官能性基团将所述纳米颗粒官能化。在其他的实施方案中，可以用多个反应性基团将所述纳米颗粒官能化。在其他的实施方案中，所述金属氧化物被包含在核心中并且所述纳米颗粒还包含与所述核心相联的二氧化硅包被。在实施方案中，纳米颗粒可以具有多个反应性伯胺基。应当理解到，无论是否合并包被，都可以将纳米颗粒官能化并且可以将包被官能化或可以不将包被官能化。在实施方案中，纳米颗粒可以与选自以下的分子缀合：核酸、蛋白、抗体、凝集素、抗生素、药物、抗癌药、诊断和治疗化合物，并且可以包括伤口愈合治疗。
在实施方案中，可以向所述纳米颗粒掺入一系列金属或可以用一系列金属形成所述纳米颗粒。本领域技术人员会容易判断出所有合适的金属并且会容易地调整所公开的方法用于制备包含这些金属的纳米颗粒。在实施方案中，可以对主要由第一金属组成的纳米颗粒进行掺入从而包含一定比例的一种或多种其它金属。如果所述主要金属是Fe，可以通过以下实现掺入金属的超顺磁性纳米颗粒的形成：将三价Fe(III)盐与所需掺入金属的二价盐合并，在实施方案中，所述掺入金属可以是钴、镍、铜、锌等。应当理解到，具有不同化学成分的纳米颗粒可以具有不同的多面体结构。
在实施方案中，所用的组合物可以包含氧化铁，可以包含二氧化硅，并可以包含用二氧化硅包被的氧化铁。在可选的实施方案中，可以使用备选的金属和化合物。例如，但并非限制上文，在某些实施方案中，可以用氮、磷或硫替代组合物中的一个或多个氧原子，并且可以用备选过渡金属替代一个或多个铁原子。
第二实施方案：
在第二实施方案中，公开了合成多面体超顺磁性金属氧化物纳米颗粒的方法，所述方法可以包括制备超顺磁性金属氧化物的无定形纳米颗粒并将所述无定形纳米颗粒加热至大于约100℃，持续大于约8小时。
在实施方案中，所述纳米颗粒可以具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。在实施方案中，所述金属可以选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、铂、钯和铁。
在实施方案中，所述方法还包括将第一金属离子和第二金属离子的混合物共沉淀以制备无定形纳米颗粒。在实施方案中，所述第一金属离子和所述第二金属离子可以是相同金属的不同价态，并且在具体的实施方案中，所述第一金属离子可以是Fe(II)离子并且所述第二金属离子可以是Fe(III)离子。
在实施方案中，所述方法可以包括将所述沉淀物加热至至少约100℃，持续至少约10小时。在实施方案中，可以用二氧化硅和/或胺基包被所述纳米颗粒。
在实施方案中，可以通过常规方法制备无定形的超顺磁性纳米颗粒，并随后进行处理来产生多面体的、包被的和官能化的形式以及作为其他实施方案中的部分而公开的任何其他形式。在实施方案中，所述超顺磁性材料可以是铁并且制备方法可以是Fe(II)离子与Fe(III)离子的共沉淀。本领域技术人员会容易理解很多其他的常规方法并容易实施这些方法来产生可以是磁性纳米颗粒的初步制备物，该初步制备物可以是球形的或无定形的。在可选择的实施方案中，所述无定形纳米颗粒和/或所述多面体纳米颗粒的直径可以为约1-约30nm、或约5-约15nm，并且纳米颗粒的任何制备物可以包含直径为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30nm的纳米颗粒或可以具有大于约30nm的直径。
在实施方案中，可以将无定形纳米颗粒加热以产生多面体形式。可以在高压灭菌器脱氧水中进行所述加热，并且可以产生结晶纳米颗粒。当磁性材料是铁时，该处理可以产生呈现为结晶的并且大体上立方的并且可以具有约8nm的总体直径的多面体纳米颗粒。
尽管在实施方案中，可以在高压灭菌器脱氧水中进行所述加热，但可选择的实施方案包括在不同的溶剂中进行加热。可以去除氧以防止所述纳米颗粒的进一步氧化。应当理解到，在实施方案中，所述加热条件在时间和温度方面可以变化。例如，在可选择的实施方案中，所用的温度可以高于约40、50、60、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、400、500、600或更高摄氏度，并且可以低于约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、400、500、600摄氏度，并且可以落入这些可选值所限定的任何范围。在可选择的实施方案中，可以将所述纳米颗粒持续加热约5小时-约10小时、约10-约15小时、约15-约20小时、约20-约25小时、高达约30、40、50或更多小时。在实施方案中，可以将所述未加工的纳米颗粒加热高至100-120℃持续12-24小时。
应当理解到，在实施方案中，可以与沉淀过程同时进行所述加热，而在其他的实施方案中，可以在收集沉淀物后进行所述加热。
应当理解到，可以使用本领域技术人员会容易理解和实施常规方法通过掺入、包被、官能化、缀合等对按照该实施方案的方法产生的多面体纳米颗粒进行修饰。
第三实施方案：
在另一实施方案中，公开了用任何其他实施方案的纳米颗粒标记细胞的方法。所述方法可以包括用多面体超顺磁性纳米颗粒标记细胞，并检测所述纳米颗粒。在实施方案中，所述纳米颗粒可以与化学品或生物品缀合，包括对细胞膜上的受体或其它结构具有选择性亲和力的那些，例如治疗性抗体、放射性同位素标记的生物品和一系列药物。在实施方案中，待标记的细胞可以是吞噬细胞、非吞噬细胞，并且可以是哺乳动物细胞并且可以是非人细胞、人细胞，并且可以是干细胞、神经细胞、肿瘤细胞、成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、腱细胞、足细胞、球旁细胞、球内系膜细胞/球外系膜细胞、肾近端小管刷状缘细胞细胞、致密斑细胞、胃粘膜主细胞、壁细胞、杯状细胞、帕内特细胞、肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞、APUD细胞、肝细胞、库普弗细胞、心肌细胞、周细胞、肺细胞(I型肺细胞、II型肺细胞)、克拉拉细胞、杯状细胞、神经胶质细胞(星形胶质细胞、小神经胶质细胞)、甲状腺上皮细胞、滤泡旁细胞、甲状旁腺主细胞、嗜铬细胞、淋巴的：B/T T细胞、自然杀伤细胞、粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞/多叶核嗜中性粒细胞)、单核细胞/巨噬细胞、红细胞(网状细胞)、肥大细胞、凝血细胞/巨核细胞、树突细胞。在实施方案中，可以在体外、体内或离体将所述方法应用于细胞。在具体的实施方案中，所述细胞可以在哺乳动物体内并且可以在人体内。在具体的实施方案中，所述方法可以包括选自以下的步骤：体内标记细胞、离体标记细胞、注射纳米颗粒、口服递送纳米颗粒、胃肠外递送纳米颗粒、或通过导管递送纳米颗粒。在实施方案中，可以用医疗装置将纳米颗粒标记的细胞递送至生物体或组织或细胞，并且可以通过导管或任何其他常规方法进行胃肠外注射、皮下注射、血管内注射。体内观察细胞、离体观察细胞、定位纳米颗粒、用磁场定位纳米颗粒以及将含有纳米颗粒的细胞与不含纳米颗粒的细胞分离。在具体的实施方案中，所述方法可以包括选自以下的步骤：体内标记细胞、离体标记细胞、注射纳米颗粒、口服递送纳米颗粒、胃肠外地递送纳米颗粒、体内观察细胞、离体观察细胞、定位纳米颗粒、用磁场定位纳米颗粒以及将含有纳米颗粒的细胞与不合纳米颗粒的细胞分离。
在具体的实施方案中，待标记的细胞可以是间充质干细胞(MSC)，并且应当理解到，如果纳米颗粒能在标记的细胞中长期存在，那么其对于标记处于重复分裂的细胞群体是特别有价值的，这样祖细胞的标记可以传给其后代。本领域技术人员可以容易地调整祖细胞的标记密度以适应特定目的。
在具体的实施方案中，所述纳米颗粒可以定位于靶细胞的溶酶体中，但是显而易见的是其他细胞定位是可能的。在一些实施方案中，可以使用Tan Weihong等人于2005年7月25日提交的11/188,459号，“Method of making nanoparticles(制备纳米颗粒的方法)”中所述的方法或对其进行改动来制备具体实施方案的纳米颗粒，所述改动包括用诸如硅酸乙酯(TEOS)的硅酸盐试剂对纳米颗粒施用二氧化硅包被。
在实施方案中，可以用纳米颗粒离体标记细胞，并随后将该细胞植入个体体内。在其他的实施方案中，用纳米颗粒标记细胞可以被用作组织学标记技术或体内标记技术。在实施方案中，所述纳米颗粒可以通过将与纳米颗粒相联的细胞或生物材料与未与纳米颗粒相联的那些细胞或生物材料分离而用于磁分选细胞或生物材料。
第四实施方案：
在第四实施方案中，公开了包含其他实施方案的纳米颗粒的药物组合物，所述纳米颗粒可以与阿霉素、泰素、传统中药、药物或本领域技术人员容易选择和使用的其他试剂缀合或组合或相联。可以按照任何实施方案所公开的对所述纳米颗粒进行包被、或缀合、或包被并且缀合。
第五实施方案：
在第五实施方案中，提供了治疗需要治疗的个体的方法，所述治疗包括给予个体多面体超顺磁性纳米颗粒。可以按照本文所述制备和修饰所述纳米颗粒，并且所述所述纳米颗粒可以与一系列生物活性试剂缀合。同样，公开了任一实施方案的超顺磁性纳米颗粒在制备用于治疗需要所述治疗的病人的药物中的用途。在其他的实施方案中，公开了实施方案的纳米颗粒在个体内标记细胞从而诊断或治疗需要这种诊断或治疗的患者中的用途。
实施例
下文的实施例举例说明用于实践所公开的主题的材料、方法和操作。应当理解到，本文描述的实施例和实施方案仅为示例性目的，并且根据其进行的各种修改或改变对于本领域技术人员是显而易见的，并且这些修改或改变将包括在本申请的实质和范围内。
材料和方法
使用前，用高纯氮使纯水冒泡持续至少30分钟。所有的化学反应都在高纯氮下进行。
对于透射电子显微镜(TEM)分析，将1滴乙醇中的样品添加至碳包被的铜网上，并允许挥发至干燥。通过将大量材料定位于区域(～20nm×20nm)进行内置能量散射X射线(EDX)光谱。对于电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)分析，将样品溶解在滴入数滴SnCl2溶液的2％的HCl溶液中。于238.204nm处观察铁吸收。
实施例1
SPIO纳米颗粒的制备
使用2当量氯化铁和1当量氯化亚铁的氢氧化钠水溶液，通过化学共沉淀方法制备无定形的SPIO纳米颗粒。该共沉淀混合物包含0.17mMFe(II)和0.33mM Fe(III)，并且在摇动下，将该混合物缓慢调节至30nmNaOH以产生沉淀物。通过离心分离沉淀物并用脱氧水洗涤。通过在高压灭菌器中高于120℃的水中加热12小时来修饰该SPIO纳米颗粒，从而提供尺寸为6nm的近似立方体的SPIO纳米颗粒。通过离心分离该沉淀物，并用脱氧水洗涤2次、无水乙醇洗涤4次，随后于50℃下过夜真空干燥，从而提供再结晶的Fe3O4 SPIO纳米颗粒。
实施例2
SPIO-SiO2纳米颗粒的制备
通过再结晶的SPIO纳米颗粒的表面上硅酸乙酯(TEOS)的水解来制备二氧化硅包被的SPIO(SPIO-SiO2)纳米颗粒。首先，通过超声使近似立方体的SPIO纳米颗粒在含有乙醇和水混合物的溶液中重新分散。用氨水溶液将pH值调整至9。在用力搅拌下逐滴添加TEOS，然后加热至回流。通过离心分离沉淀物并用水和乙醇洗涤数次以提供尺寸为10nm的SPIO-SiO2纳米颗粒。通过使用不同量的TEOS可以调整包被厚度。
实施例3
SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的制备
通过近似立方体的SPIO纳米颗粒表面上氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的水解来制备SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。首先，通过超声使近似立方体的SPIO纳米颗粒在含有乙醇和水混合物的溶液中重新分散。用氨水溶液将pH值调整至9。在用力搅拌下逐滴添加APTES，并随后加热至回流。通过离心分离沉淀物，并用水和乙醇洗涤数次以提供尺寸为8nm的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。
实施例4
SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的制备
通过SPIO-SiO2纳米颗粒表面上氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的水解来制备SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。首先，通过超声使10nm的SPIO-SiO2纳米颗粒在含有乙醇和水混合物的溶液中重新分散。用氨水溶液将pH值调整至9。在用力搅拌下逐滴添加APTES，并随后加热至回流。通过离心分离沉淀物，并用水和乙醇洗涤数次以提供尺寸为12nm的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。
纳米颗粒的特征
用透射电子显微镜(TEM)、能量散射X射线(EDX)光谱、电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)、X射线衍射(XRD)和振动样品磁强计(VSM)进行SPIO纳米颗粒的物理特性的评估。
利用TEM、EDX、XRD和VSM表征SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒。例如，SPIO纳米颗粒的TEM分析表明其接近单分散性近似立方体的晶体，其中SPIO-SiO2纳米颗粒的平均尺寸为10.7±2.6nm并且SPIO-SiO2-NH2的平均尺寸为8.5±3.0nm。作为举例，SPIO-SiO2-NH2的TEM成像(图1A所示)显示出具有单一二氧化硅壳(黑点周围的薄的白色层)结构的单一氧化铁核心(黑点)，而不是具有单一二氧化硅壳结构的多核心，这表明均匀的薄二氧化硅包被成功地沉积于每个单独的SPIO纳米颗粒上。
EDX分析显示出，SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2(图1B所示)纳米颗粒的铁含量分别为22.0±0.2％和48.3±0.3％，该结果与ICP-OES在不变的纳米颗粒浓度中测定的值(SPIO-SiO2为21.6±0.1％以及SPIO-SiO2-NH2为44.8±0.2％)相当。考虑到SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的氧化铁核心尺寸相同，SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的更高的铁含量(44.8％)表明该纳米颗粒比SPIO-SiO2纳米颗粒具有更薄的二氧化硅壳层。此外，EDX分析允许测定SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒中存在的硅(Si，10.6％)、碳(C，11.3％)和氮(N，4.5％)元素(图1B)。
SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2的XRD谱形(图1C所示)表明，所述纳米颗粒表现出对应于尖晶石结构的特征晶面间距220、311、400、422、511和400的的数个峰，这些峰分别为20、29.5、34.7、42.3、52.4、56.1和61.7。这些信号表明磁铁矿核心的特征。在相同磁铁矿核心上使用TEOS或APTES进行的表面修饰过程不影响原始形态和磁铁矿核心的结晶性。
图1D显示出相比于施加的磁场的磁化强度(emu g-1)(B/T)。SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的磁滞回线证实(图1D所示)不存在矫顽力，从而赋予超顺磁性的行为特征。SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的饱和磁化强度是52.5emu g-1 Fe，这稍低于可购得的造影剂菲立磁(Feridex)(～70emu g-1Fe)。SPIO-SiO2纳米颗粒的饱和磁化强度测定为43.5emu g-1 Fe。高饱和磁化强度对T2加权MRI是必要的，因为纳米颗粒中的高度磁自旋促进周围水分子中的质子的自旋-自旋弛豫过程。
图1显示出A：平均尺寸为8.5nm的近似立方体的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的TEM成像。观察到的二氧化硅壳为每个氧化铁纳米颗粒(黑点)周围的薄的白色层，得到单一氧化铁纳米颗粒核心/单一二氧化硅壳结构。B：EDX谱显示SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒中存在的元素(Fe、Si、O、C和N)。C：SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的XRD谱指示出归因于磁铁矿核心的晶格的特征信号。D：SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的VSM谱显示出超顺磁性行为，磁滞回线中不存在矫顽力。
在我们的实施例中，用临床的1.5T全身MR系统进行SPIO纳米颗粒的MR弛豫时间测定。在MR SPIO纳米颗粒处于水中和室温下的情况下，弛豫率(r2)测定为：SPIO-SiO2纳米颗粒为18.9±3.6mM-1秒-1，SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒为43.5±9.1mM-1秒-1。
SPIO间充质干细胞标记
使用20周龄的，体重为3.5-4kg的雄性新西兰白兔。用18G BD注射器从兔髂骨中抽出骨髓。用达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM，Gibco 31600)清洗骨髓(骨髓∶DMEM＝1∶4)。将混合物离心。然后移去脂肪残渣和上清。用10％FCS(胎牛血清Gibco 16140)的DMEM重悬沉淀团。将细胞悬液转移至75cm2的组织培养烧瓶中。于37℃、5％CO2下孵育细胞培养物。4天后，更换一半的基础培养基，并且再过3天更换全部培养基。贴壁的间充质干细胞(MSC)以集落生长。5-7天后，将细胞传代至其他的培养烧瓶中用于细胞扩增。
作为实例，将兔骨髓来源的MSC与SPIO-SiO2或SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒在无血清的DMEM培养基中、在4.5μg/mL的固定的铁浓度下孵育18小时。即将进行标记时，将SPIO纳米颗粒超声15分钟。上述操作后，将SPIO纳米颗粒标记入MSC。为了确认标记效率，可以进行普鲁士蓝染色，其中用2.5％的戊二醛(Sigma G4004)固定后，将细胞于1％的亚铁氰化钾(Sigma P3289)和2％的HCl中孵育10-15分钟，随后添加1％的中性红(Sigma N8002)对核进行染色。
普鲁士蓝染色显示，用两种SPIO纳米颗粒(SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2)均可以使MSC标记效率达到100％。所有MSC吸纳了很多SPIO纳米颗粒(图2)。用SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记后，TEM显示这些纳米颗粒定位于溶酶体和囊泡中，但在核或其他结构中未发现。未观察到凋亡和坏死改变，具有清晰正常的核形态(图3)。
图2显示普鲁士蓝染色的MSC的光学显微镜成像，表明了MSC中SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒的分布(初始放大率：200×)。图A显示100％的标记效率。MSC呈现正常的细胞形态。图B显示在4个MSC中有很多SPIO纳米颗粒。
图3显示TEM成像(A-D)，表明很多SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒分布于MSC的溶酶体和囊泡中，而在核和其他超微结构中未发现(A：4200×，B：11500×，C：16500×，D：160000×)。单分散性的SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒在MSC中仍然是良好分离的。细胞具有明显正常的核形态，并未观察到凋亡和坏死。
SPIO纳米颗粒标记后33天评估MSC，即标记后7代正常MSC，MSC于37℃、5％CO2下培养，没有其他干预并允许正常分裂。标记后33天，TEM显示SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒存在于标记的MSC的溶酶体和囊泡中，尽管存在的量较第1天少。
ICP-OES用于对铁含量进行定量。如上文所述，用SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记兔MSC。用培养基洗涤后，将100,000细胞置于Eppendorf管中。将细胞团溶解于滴有几滴浓缩SnCl2溶液的2％HCl水溶液中，对此总铁浓度为10-40ppm。于238.204nm处观察铁吸收。用一系列FeCl3标准稀释溶液绘制标准曲线。ICP-OES表明：刚标记后，SPIO-SiO2标记的MSC的总铁含量为17.4±3.9pg/细胞，而SPIO-SiO2-NH2标记的MSC的总铁含量为68.7±11.2pg/细胞。
如上文所述进行SPIO纳米颗粒标记后，即4.5μgFe/mL持续18小时，进行台盼蓝排除测定(Sigma T6146)以评估MSC的活力。为了评估标记后的细胞生长，将MSC以5000个细胞/孔的密度培养于96孔板中，用含10％FCS的DMEM孵育。标准标记操作后，将SPIO纳米颗粒从板中移除，并用PBS漂洗残余的铁纳米颗粒。再次添加新鲜的含10％FCS的DMEM用于正常生长。进行3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四氮唑(MTT)测定(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，Ind)来检测SPIO纳米颗粒标记的MSC生长。按照以下评估SPIO纳米颗粒标记后的MSC的分化潜能：1)对于成骨分化，将SPIO纳米颗粒标记的MSC与抗坏血酸、β-甘油磷酸和地塞米松孵育。诱导后四周，进行茜素红染色以检测钙节结；2)对于成脂分化，将SPIO纳米颗粒标记的MSC与地塞米松、胰岛素、异丁基甲基黄嘌呤和吲哚美辛孵育4周。然后进行油红O染色以检测MSC中的脂质泡；3)对于成软骨分化，将SPIO纳米颗粒标记的MSC在转化生长因子-β的存在下培养4周，然后进行甲苯胺蓝染色以检测糖胺聚糖表达。台盼蓝排除测定结果表明，SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2标记后的细胞活力分别为95.7±2％和94.2±3％。SPIO纳米颗粒标记后，未观察到明显的MSC生长抑制。SPIO-SiO2和SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒处理后，MSC保留了成骨、成脂和成软骨分化潜能(图4)。
图4显示SPIO-SiO2-NH2对兔骨髓来源的MSC的成骨、成软骨和成脂分化的影响。首先用4.5μg[Fe]/mL的SPIO-SiO2-NH2处理MSC 18小时，然后分别于成骨(B，100×)、成脂(D，200×)和成软骨(F，200×)培养基中孵育4周。A、C和D分别是对于B、D和E的未经SPIO处理的对照MSC。与诱导后的对照MSC相似，SPIO-SiO2-NH2标记的MSC表现出成骨(B)、成脂(D)和成软骨(F)分化。
SPIO的毒性可能与标记浓度有关，并且对于单独的具体应用，应当优化该浓度。
在标记操作刚刚结束和结束后33天，对SPIO纳米颗粒标记的MSC团进行两次体外MR成像。如上文所述用SPIO-SiO2或SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记兔MSC。用培养基漂洗后，将105、5×104、104、5×103和103个细胞分别置于1.5mL Eppendorf管中。离心后，将Eppendorf管在20×12×8em的水浴中与主磁感应场(B0)垂直放置。在3.0-T临床全身MR单元(Achieva；Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)上使用收发两用头部线圈进行MRI。MR序列是2D梯度回声序列，其中TR/TE＝400/48毫秒、偏转角度＝18、矩阵＝512×256、分辨率＝0.45×0.45mm、层面厚度＝2mm、NEX＝2。通过Eppendorf管底端横切获得矢状图像。用两种SPIO纳米颗粒标记MSC后，对于105和5×104个细胞的细胞团，观察到大量负反差(黑色MR信号)，得到“球囊(ballooning)”效应。来自SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的细胞团的“球囊”效应的黑色区域的大小在105和5×104的浓度时分别为SPIO-SiO2纳米颗粒标记的细胞团的“球囊”效应的黑色区域的大小的1.8-1.9倍。对于SPIO-SiO2纳米颗粒标记的MSC，可检测到≥5000的MSC团，而对于SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC，可检测到≥1000的MSC团(图5)。用SPIO纳米颗粒标记MSC后33天，对于SPIO-SiO2纳米颗粒标记的细胞的≥5×104的细胞团，观察到明显负反差。另一方面，对于SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC的≥104的细胞团，观察到明显负反差。应当注意到，此处描述的MRI扫描技术对于检测少量的SPIO标记的干细胞可能不是最佳的。
图5显示Eppendorf管的培养基中的SPIO纳米颗粒标记后的MSC团的梯度回波MR成像。Eppendorf管中的细胞数量(从左向右)是1×105、5×104、104、5,000和1,000。A排中的MSC用SPIO-SiO2标记，而B排中的MSC用SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记。对于用SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC团的负反差(黑色)信号而言，其面积大于用SPIO-SiO2纳米颗粒标记的MSC团的负反差信号面积约2倍。对于SPIO-SiO2标记的MSC沉淀，≥5,000个细胞是可观察到的，而对于SPIO-SiO2-NH2标记的MSC团，≥1000个细胞是可观察到的。
植入兔脑中的SPIO标记的MSC的纵向监测
如上文所述用SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记兔MSC。将SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC以1×105的数量植入新西兰雄性白兔的脑的右半球。每两周对兔脑进行MRI以监测SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC。8或12周以后，无痛处死兔并收获脑用于组织学，所述组织学包括HE染色和普鲁士蓝染色。在3.0-T临床全身MR单元(Achieva；Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)上使用膝线圈进行MRI。脑成像的采集参数包括2D梯度回波序列，TR/TE＝328/16毫秒、FOV＝80×80mm、偏转角度＝18、面内实际分辨率为0.29×0.37mm表观分辨率为0.16×0.16mm、层面厚度＝1mm、NEX＝10。植入脑中后2天，SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC在2D梯度回波T2W成像上产生信号空白。MSC植入后8-12周，同一位置的信号空白仍清晰可见，尽管在尺寸上略有减小(图6、7)。普鲁士蓝染色的组织切片提示，SPIO纳米颗粒主要定位于干细胞和干细胞来源的细胞中。脑中的植入位置中不存在明显的吞噬细胞。
图6显示矢状面的兔脑T2W 2D自旋回波成像。图6A显示刚植入MSC后的切面。SPIO标记的MSC产生信号空白区(箭头)。图6B显示植入后8周获得的相同兔脑的矢状面T2W 3D veno-BOLD成像。可以观察到SPIO标记的MSC产生的信号空白区(箭头)。
图7显示SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC，图中示出在2D梯度回波T2W成像上产生的信号空白。图7A显示植入脑中后2天的标记。图7B显示MSC植入后12周的标记，同一位置的信号空白清晰可见，尽管尺寸上略有减小。
植入兔竖脊肌中的SPIO标记的MSC的纵向监测
如上文所述用SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记兔MSC。将SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC以5×104的数量植入新西兰雄性白兔左侧竖脊肌中。每两周对兔左侧竖脊肌进行MRI以监测SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC。12周后，无痛处死兔并收获左侧竖脊肌用于组织学，所述组织学包括HE染色和普鲁士蓝染色。在3.0-T临床全身MR单元(Achieva；Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)上使用膝线圈进行MRI。用于两侧竖脊肌成像的采集参数包括2D梯度回波序列，TR/TE＝930/16毫秒、FOV＝80×80mm、偏转角度＝18、面内实际分辨率为0.8×0.8mm表观分辨率为0.5×0.5mm、层面厚度＝0.8mm、NEX＝8。植入左侧竖脊肌中后2天，SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC在2D梯度回波T2W成像上产生信号空白。MSC植入后12周，同一位置的信号空白仍可见，尽管在尺寸上略有减小(图8)。普鲁士蓝染色的组织切片提示，SPIO纳米颗粒主要定位于干细胞和干细胞来源的细胞中。竖脊肌中的植入位置中不存在明显的吞噬细胞。
图8显示SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC在2D梯度回波T2W成像上产生的信号空白。图8A是植入左侧竖脊肌中后2天的图像。图8B是植入MSC后12周采集的图像。
将SPIO标记的MSC植入兔竖脊肌，并且将SPIO作为组织学标志物。
如上文所述用SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记兔MSC。将SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC以5×104的数量植入新西兰雄性白兔左侧竖脊肌中。12周后，无痛处死兔并收获左侧竖脊肌用于组织学，所述组织学包括HE染色和普鲁士蓝染色。HE加普鲁士蓝染色能够显示预期来源于植入的干细胞的含铁细胞。
图9A是SPIO-SiO2-NH2标记后3周的MSC的光学显微镜视图。图9B是图9A的等同视图，但显示的是用PEG-6000包被的SPIO标记后3周的MSC。在第0天时，9A和9B中的MSC具有相似的初始铁负载。
图10是SPIO-SiO2-NH2纳米颗粒标记的MSC植入兔左侧竖脊肌中后12周的显微镜视图。HE和普鲁士蓝双重染色显示含铁(SPIO)的细胞。认为这些细胞来源于植入的MSC并分化为平滑肌细胞。图10A是SPIO-SiO2-NH2标记后3周的MSC的光学显微镜视图。图10B是图10A的等同视图，但显示的是SPIO-SiO2-NH2标记后3周的MSC。
图11是实施方案的纳米颗粒(Fe3O4-NH2，无二氧化硅包被)的TEM视图。
图12是实施方案的纳米颗粒(MnFe2O4-NH2，无二氧化硅包被)的TEM视图。
本文提出的实施方案和实施例是对要求保护的主题的概括性质的举例说明而不是进行限制。本领域技术人员应当理解到如何容易地以各种方式修改和/或调整这些实施方案用于不同的应用，这不脱离要求保护的公开的主题的实质和范围。本发明的权利要求应当理解为包括而不限制所有的可选实施方案和本发明主题的等同物。本文所用的短语、词语和术语是示例性的而不是限制性的。在法律许可的情况下，通过引用的方式将所引用的所有参考文献的全部内容并入本文。应当理解到，本文公开的不同的实施方案的任何方面可以合并在一系列可能的备选实施方案和备选的特征组合中，所有这些改变的特征组合都应当理解为构成要求保护的主题的一部分。
Claims (40)
1.包含金属氧化物的多面体超顺磁性纳米颗粒。
2.如权利要求1所述的多面体超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的，以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
3.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
4.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中将所述纳米颗粒被包被并且所述包被包含选自以下的材料：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
5.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
6.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒通过包括将超顺磁性金属氧化物加热至高于50℃、80℃、100℃、120℃、140℃、160℃、180℃、200℃或高于200℃的温度以上的方法制备。
7.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含超顺磁性氧化铁。
8.如权利要求3所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒基本上是立方的。
9.如权利要求2所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有选自以下的直径范围：约1nm-约500nm、约1nm-约300nm、约1nm-约150nm、约1nm-约50nm、约1nm-约10nm、约3nm-约10nm和约5nm-约8nm。
10.如权利要求6所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的直径为约3nm-约10nm。
11.如权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述金属氧化物被包含在核心中并且其中所述纳米颗粒还包含与所述核心相联的二氧化硅包被。
12.如权利要求9所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有多个反应性伯胺基。
13.如权利要求6所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述金属氧化物被包含在核心中并且其中所述纳米颗粒还包含与所述核心相联的二氧化硅包被。
14.如权利要求11所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有多个反应性伯胺基。
15.如权利要求9所述的超顺磁性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒与基团缀合，所述基团包含选自以下的分子：核酸、蛋白、抗体、凝集素、碳水化合物、抗生素、药物、抗癌药和伤口愈合药物。
16.合成多面体超顺磁性金属氧化物纳米颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：制备超顺磁性金属氧化物的无定形纳米颗粒并将所述无定形纳米颗粒加热至高于约100℃，持续大于约8小时。
17.合成多面体超顺磁性金属氧化物纳米颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：制备超顺磁性金属氧化物的无定形纳米颗粒并将所述无定形纳米颗粒高压灭菌。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的，以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
20.如权利要求16所述的方法，还包括用材料包被所述纳米颗粒，所述材料包含选自以下的成分：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
21.如权利要求16所述的方法，还包括用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
22.如权利要求16所述的方法，还包括将第一金属离子和第二金属离子的混合物共沉淀以制备所述无定形纳米颗粒。
23.如权利要求16所述的方法，包括在压力下将沉淀物加热至至少约100℃持续至少约10小时。
24.如权利要求16所述的方法，其中所述第一金属离子和第二金属离子是相同金属的不同价态。
25.如权利要求17所述的方法，其中所述第一金属离子是Fe(II)离子并且所述第二金属离子是Fe(III)离子。
26.如权利要求16所述的方法，还包括用二氧化硅包被所述纳米颗粒。
27.如权利要求20所述的方法，还包括用胺基包被所述纳米颗粒。
28.药物组合物，其包含联合了药学可接受的载体的权利要求1所述的超顺磁性纳米颗粒。
29.标记细胞的方法，所述方法包括：
(a)用多面体超顺磁性纳米颗粒标记所述细胞；和
(b)检测所述纳米颗粒。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述纳米颗粒具有选自以下的形状：简单立方的、体心立方的、面心立方的、简单四方的、体心四方的、简单正交的、体心正交的、单面心正交的、多面心正交的、简单单斜的、单面心单斜的、简单三斜的、单面心六方的、以及斜方六面体、单面、平行面、双面、双半面、棱柱、棱锥、双棱锥、偏方三八面体、偏三角面体、菱面体和四面体。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述金属选自：钴、钛、锰、镁、镍、铜、锌、钒、金、钯、铂和铁。
32.如权利要求31所述的方法，其中将所述纳米颗粒进行包被并且所述包被包含选自以下的材料：二氧化硅、葡聚糖、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、羟磷灰石、层状双氢氧化物和藻酸盐。
33.如权利要求30所述的方法，其中用选自以下的官能性基团将所述纳米颗粒官能化：胺、铵、烷基胺、二烷基胺、酰胺、羟基、醚、羧基、酯、巯基、硫醚、烯和炔。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述纳米颗粒包含超顺磁性氧化铁核心和具有伯胺基的二氧化硅包被。
35.如权利要求30所述的方法，其中所述纳米颗粒的直径为约1nm-25nm。
36.如权利要求30所述的方法，其中所述细胞选自：间充质细胞、干细胞、神经细胞、肌肉细胞、恶性肿瘤细胞、干细胞、神经细胞、肿瘤细胞、成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、腱细胞、足细胞、球旁细胞、球内系膜细胞/球外系膜细胞、肾近端小管刷状缘细胞、致密斑细胞、胃粘膜主细胞、壁细胞、杯状细胞、帕内特细胞、肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞、APUD细胞、肝细胞、库普弗细胞、心肌细胞、周细胞、肺细胞、I型肺细胞、II型肺细胞、克拉拉细胞、杯状细胞、神经胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、甲状腺上皮细胞、滤泡旁细胞、甲状旁腺主细胞、嗜铬细胞、淋巴的：B/T T细胞、自然杀伤细胞、粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、多叶核嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、红细胞、网状细胞、肥大细胞、凝血细胞、巨核细胞和树突细胞。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物体的细胞。
38.如权利要求29所述的方法，其中所述方法包括选自以下的步骤：体内标记细胞，离体标记细胞，将所述纳米颗粒进行口服递送、局部递送、经皮递送、腹膜内递送、眼内递送、颅内递送、脑室内递送、大脑内递送、阴道内递送、子宫内递送、鼻内递送、直肠递送、胃肠外递送、皮下递送、血管内递送，体内观察细胞，离体观察细胞，定位纳米颗粒，用磁场定位纳米颗粒和将含纳米颗粒的细胞与不含纳米颗粒的细胞分离。
39.治疗需要治疗的个体的方法，所述治疗包括给予所述个体联合了药学可接受的实验的权利要求1-14中任一项所述的超顺磁性纳米颗粒，所述纳米颗粒与治疗有效的基团缀合。
40.权利要求1-15中任一项所述的超顺磁性纳米颗粒在制备药物中的用途。
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