CN102099047A - 用于控制血糖增加的组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请案描述一种用于控制血糖的组合物，其含有含儿茶素没食子酸酯(gallated catechin，GC)的绿茶提取物(green tea extract，GTE)以及防止肠吸收GC的大分子。
Description
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2008年7月23日申请的共同待决的美国临时申请案第61/083,135号的优先权益，所述申请案是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用以降低餐后血糖升高的儿茶素相关组合物。本发明还涉及用于控制血糖的功能性食品，其含有含儿茶素没食子酸酯(gallated catechin，GC)的绿茶提取物(green tea extract，GTE)和防止肠吸收GC的大分子。本发明的一个目的是在餐后服用降血糖组合物，从而通过使用不同于市售降血糖药的机制来抑制肠葡萄糖吸收以及脂质吸收，以便不产生任何副作用。
背景技术
2型糖尿病以两个主要特征为特征：外周胰岛素抵抗和β细胞功能失常。遗传和环境因素，例如肥胖和长期高血糖，都可能触发或加重人类2型糖尿病。高血糖可经由多种机制引起β细胞损伤和外周胰岛素抵抗，统称为葡萄糖毒性(巴罗纳(Borona)，2008)。在MODY-2型糖尿病中，葡萄糖激酶基因的功能缺陷限制了肝葡萄糖吸收，引起长期餐后高血糖(江(Jiang)等人，2008)，并最终导致β细胞超负荷。因此，努力使餐后高血糖降至最低限度以及控制空腹血糖对于预防和治疗2型糖尿病极为重要。尽管到目前为止可以使用淀粉酶抑制剂或葡萄糖苷酶抑制剂来降低餐后高血糖，但这些抑制剂的使用可能诱发一些胃肠副作用，因为其会阻断单糖转化。绿茶(茶(Camellia sinensis))的叶子含有多酚，其中儿茶素家族是最主要的多酚。用水从绿茶叶子中提取出的儿茶素含有儿茶素没食子酸酯(GC)，其主要包含没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)。人们已经在活体外和活体内研究中深入研究了绿茶提取物(GTE)或EGCG对于2型糖尿病的作用。然而，有关GTE或EGCG是否实际上适用于预防或治疗人类肥胖和2型糖尿病的争论尚未得到定论(安德森(Anderson)和波兰斯基(Polansky)，2002；吹野(Fukino)等人，2005；纳夫塔林(Naftalin)等人，2003)。近来批露，患有糖尿病的人连续数月每天服用绿茶对于减少血糖含量、HbA1C含量、胰岛素抵抗和炎症标记无效(吹野等人，2005)。有趣的是，已经证实，口服GTE可以抑制消化道吸收葡萄糖(琼斯顿(Johnston)等人，2005；小林(Kobayashi)等人，2000；朱(Zhu)等人，2001)和胆固醇(雷德斯托弗(Raederstorff)等人，2003)。这被视为是GTE影响2型糖尿病和肥胖的潜在机制之一。儿茶素没食子酸酯(GC)，包含EGCG和表儿茶素-3-没食子酸酯(ECG)，似乎主要通过抑制肠上皮细胞中的钠-葡萄糖共转运体(Na-glucose co-transporter，SGLT1)(小林等人，2000)和肠内腔中混合微胶粒(mixed micelle)的形成(雷德斯托弗等人，2003)来产生抑制作用。GC被摄取后发挥内腔作用所需的量似乎为人类可耐受的(小林等人，2000；范埃米尔索沃特(Van Amelsvoort)等人，2001)，这可能是由于这些分子的口服生物利用率较低的缘故。尽管如此，所摄取的儿茶素中仍有一定的比例被不可逆地吸收到血液中，并在体内的其他部位起作用。因此，口服摄取的GTE对葡萄糖和脂质代谢的影响是消化道中和循环中的作用的组合。一些报导显示，在口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)中，在大鼠(萨布(Sabu)等人，2002)和人类(常木(Tsuneki)等人，2004)中经口施用GTE可降低血糖含量。然而，这些结果可能归因于GC的内腔作用(纳夫塔林等人，2003)，因为高葡萄糖是在摄取儿茶素后立即施用的。此外，由于大鼠对于GTE的口服生物利用率极低，使得在实验期间，GTE被吸收到循环中后，难以检测到GTE的作用。这就促使人们评估GTE和EGCG在循环中以及在消化道中的作用。
本发明者发现，GC在循环中使血糖含量增加，并由此诱导胰岛素过多分泌。因此，组合施用GTE与肠GTE吸收抑制剂可在肠内腔中有效获得积极的GTE作用，由此降低餐后血糖升高。
发明内容
对于2型糖尿病和肥胖来说，长期餐后高血糖是一个有害因素。服用绿茶提取物(GTE)的益处仍有待确定。已经报导了循环绿茶儿茶素对血糖和胰岛素含量的影响。与对照组个体相比较，人类在摄取GTE后1小时口服葡萄糖负荷引起较高的血糖和胰岛素含量。这些作用都是儿茶素没食子酸酯引起的，但在肠内腔内，已知其可降低葡萄糖和胆固醇吸收。用表没食子儿茶素-3-没食子酸酯进行治疗可阻止肝脏、脂肪、胰腺β细胞和骨骼肌细胞系吸收2-脱氧葡萄糖。不含儿茶素没食子酸酯的GTE或者GTE与聚乙二醇的混合物可用作肠吸收儿茶素没食子酸酯的抑制剂，从而可改善葡萄糖不耐受。这些发现表明，儿茶素没食子酸酯当其处于循环中时，通过阻断组织中的正常葡萄糖吸收来升高血糖，从而导致继发性血胰岛素增多，而当其在肠内腔中时，将减少葡萄糖进入循环中。这些发现促进人们开发用于预防性治疗2型糖尿病和肥胖的不可吸收性儿茶素没食子酸酯衍生物，其将只特别诱导积极的内腔作用。
一方面，本发明涉及一种用于控制血糖的组合物，其含有含儿茶素没食子酸酯(GC)的绿茶提取物(GTE)和防止肠吸收GC的大分子。GC组分可包括EGCG或ECG中的至少一者。所述大分子可以是聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、PEG衍生物、PEG共聚物、水溶性共聚物、甲氧基聚乙二醇(methoxy PEG，mPEG)或聚丙二醇(polypropylene glycol，PPG)。所述大分子的分子量可为1,000到2,000,000道尔顿(dalton)。
另一方面，本发明涉及一种功能性食品，其包含上述组合物。所述食品可以不限于饮料、药片或粉末。
另一方面，本发明涉及一种医药组合物，其包含血糖控制量的上述组合物以及其医药学上可接受的赋形剂。GC可包含EGCG或ECG，或二者。所述大分子可以是PEG、PEG衍生物、PEG共聚物、水溶性共聚物、甲氧基聚乙二醇(mPEG)或PPG。所述大分子的分子量可优选为1,000到50,000道尔顿。
另一方面，本发明涉及一种控制个体的血糖含量的方法，其包括对所述个体投予上述组合物。
从以下本发明的描述、随附参考图式以及所附权利要求书，将能更完整地了解本发明的这些和其他目的。
附图说明
从下文中提供的实施方式以及随附图式，将能更完整地了解本发明，这些图式只是出于说明目的提供，且因此并不对本发明造成限制。
图1的A到图1的D显示GTE对葡萄糖耐受性的矛盾影响。在GTE摄取后立即进行的人类OGTT期间，血糖(A)和血浆胰岛素(B)的变化。所摄取的GTE含有约500毫克EGCG。对于每组，n＝6。在GTE摄取后1小时进行的人类OGTT期间，血糖(C)和血浆胰岛素(D)的变化。所摄取的GTE含有约250毫克EGCG。对于每组，n＝5。实验前，使个体禁食整夜。对照组个体摄取等量的水。使用双尾不成对学生t检验(Two-tailed，unpaired Student′s t-test)。在同一时间点，与对照值相比较，*P＜0.05且**P＜0.01。
图2的A到图2的B显示循环GC对葡萄糖耐受性的影响。(A)在注射各儿茶素后30分钟进行的大鼠IPGTT期间，血糖含量的变化。使大鼠禁食12小时，随后只静脉内注射PBS，或者静脉内注射含有EC的DMSO溶液、ECG、EGC或EGCG的PBS(各10毫克/千克)。(B)中将曲线下面积(Area under the curve，AUC)描绘为无任何儿茶素的对照值的百分数。使用利用邦弗朗尼校正(Bonferroni correction)的方差分析(ANOVA)。与对照值(B)或同一时间点(A)相比较，*P＜0.05且**P＜0.01。对于每组，n＝5到7。
图3的A到图3的D显示EGCG介导的葡萄糖吸收减少。在含有分化的L6成肌细胞(A)、HepG2肝细胞(B)、分化的3T3-L1脂肪细胞(C)和INS-1β细胞(D)的培养基中，在100纳摩尔浓度(nM)胰岛素存在或不存在下，与指定浓度的EGCG一起培育20分钟后，添加2-脱氧-[3H]-葡萄糖。数据显示为在不存在或存在胰岛素下各对照值的百分数。使用利用邦弗朗尼校正的方差分析，与无胰岛素的相应对照组相比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；且与含胰岛素的各对照组相比较，#P＜0.05，##p＜0.01，###P＜0.001。对于每组，n＝3。
图4的A到图4的D显示代表性数据，其显示在分化的L6成肌细胞(A)、HepG2肝细胞(B)、分化的3T3-L1脂肪细胞(C)和INS-1 β细胞(D)中用EGCG预处理不会改变基线和胰岛素刺激的PKB磷酸化。
图5的A到图5的D显示循环EGCG对血糖含量和胰岛素抵抗的影响。对禁食4小时的大鼠(A和C)和Kir6.2k/o小鼠(B和D)注射EGCG(10毫克/千克，静脉内(i.v.))。对照动物仅接收PBS。在注射EGCG后30分钟，观察到血糖含量显著增加。接着，在箭头所指定的时间，注射胰岛素(1个国际单位/千克(IU/kg)，腹膜内(i.p.))。血糖含量的变化百分数显示于C和D中；针对100归一化在临注射胰岛素前获得的两个组的值。使用双尾不成对学生t检验，在同一时间点，与对照值相比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。##p＜0.01是指利用双尾成对学生t检验进行的在临注射EGCG前与注射EGCG后30分钟的比较。对于每组，n＝5。
图6的A到图6的D显示不含GC的GTE可减弱天然GTE在循环和消化道中的作用。(A)对禁食4小时的大鼠静脉内注射PBS(作为对照)、天然GTE(100毫克/千克)或不含GC的GTE(100毫克/千克)，30分钟后，注射胰岛素(1个国际单位，腹膜内)。(B)针对100归一化在临注射胰岛素之前获得的三个组的值。*P＜0.05是指利用双尾成对学生t检验进行的在临注射EGCG前与注射EGCG后30分钟的比较。对于每组，n＝5。(C)使大鼠禁食12小时，随后只静脉内注射PBS，或者静脉内注射含有天然GTE或不含GC的GTE，30分钟后，腹膜内高葡萄糖负荷。对于每组，n＝5。(D)使大鼠禁食12小时，随后只口服摄取蒸馏水，或者口服摄取含有天然GTE(900毫克/千克)、不含GC的GTE(900毫克/千克)或EGCG(90毫克/千克)的蒸馏水，之后立即口服高葡萄糖负荷。使用利用邦弗朗尼校正的方差分析，在同一时间点，与对照值相比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。对于每组，n＝6。
图7的A到图7的D显示摄取PEG和GTE将阻断GTE的循环作用。(A)使大鼠禁食12小时，随后只口服摄取蒸馏水(对照组)，或者口服摄取含有PEG、天然GTE(900毫克/千克)或GTE加PEG的蒸馏水，之后立即口服高葡萄糖负荷。对于每组，n＝4。(B)实验前，使人类志愿者禁食整夜。次日早晨，使其只摄取水，或者摄取含有GTE和125毫克或500毫克EGCG的水，或含有PEG加GTE和500毫克EGCG的水。摄取后立即口服葡萄糖负荷。对于每组，n＝8到10。(C和D)使禁食整夜的人类志愿者在摄取含有GTE和500毫克EGCG的水或者GTE加PEG的水后1小时，口服葡萄糖负荷。对照组个体摄取等量的水。对于每组，n＝5到6。使用利用邦弗朗尼校正的方差分析，在同一时间点，与对照值相比较，*P＜0.05，**P＜0.01和***P＜0.001。
图8是显示GC在肠中与在循环中的矛盾作用的图解。虚线表示分子的移动；实线箭头线表示胰岛素的促进作用；实线分界线表示GC的抑制作用。
具体实施方式
在本申请案中，“一”用于指单个和多个对象。
本文使用的“载剂”包含在所用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的医药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。通常，医药学上可接受的载剂是pH值缓冲水溶液。医药学上可接受的载剂的实例包含(但不限于)缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包含抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包含葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露糖醇或山梨糖醇；成盐平衡离子(salt-forming counterion)，例如钠；和/或非离子型表面活性剂，例如TWEEN
、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS
。
本文使用的“有效量”是足以实现有益或所需临床或生物化学结果的量。有效量可以投予一次或多次。出于本发明的目的，抑制剂化合物的有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转、减慢或延迟疾病病况的进展的量。
出于治疗的目的，本文使用的“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包含人类、家畜和农场动物，以及动物园动物、运动型动物或宠物动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊、猪等。优选的哺乳动物是人类。
本文使用的“医药学上可接受的载剂和/或稀释剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、涂布剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。所属领域中众所周知将这些介质和试剂用于医药活性物质。除非任何常规介质或试剂与所述活性成分不相容，否则预期其可用于治疗组合物中。还可将补充活性成分并入组合物中。
尤其适宜将不经肠组合物调配成剂量单位形式，以便于投药和剂量均一性。本文使用的剂量单位形式是指适于作为整体剂量投予欲治疗的哺乳动物个体的物理个别单元；各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性材料，以及所需的医药载剂。本发明剂量单位形式的规格是由以下因素决定且直接取决于以下因素：(a)活性材料的独特特征和欲达成的特定治疗作用；和(b)所属领域中有关混配所述活性材料以治疗患有损害身体健康的疾病病状的活个体的疾病的固有限制。
在剂量单位形式中，将主要活性成分与适合的医药学上可接受的载剂混配，以供便利且有效地投予有效量。单位剂型中含有的主要活性化合物的量可例如在0.5微克到约2000毫克的范围内。以比例表示，活性化合物的存在量一般为约0.5微克/毫升载剂。在组合物含有补充活性成分的情况下，剂量是参考常用剂量以及所述成分的投药方式来确定的。
本文使用的“个体”是哺乳动物，更优选为人类。
制造本发明的具有降血糖作用的组合物的方法含有以下步骤：从绿茶中提取GC，其具有EGCG或ECG中的至少一者；将含有GC的提取物溶液或粉末与选择性结合GC的聚二醇(polyglycol，PG)、水溶性共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮等)或大分子中的至少一者混合，所述聚二醇为例如聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物(例如PEG-烷基、PEG-二烷基、PEG-酯、PEG-二酯等)、PEG共聚物(例如PEG-PPG、PEG-PPG-PEG(泊洛沙姆(poloxamer)、普朗尼克(Pluronic)))。
上述组合物也可以通过将PG与市售浓缩型GC混合来制造。上述组合物含有浓度介于10毫克至2000毫克之间的GC以及PG(0.01到50克/克GC)。上述PG的分子量为100到2,000,000道尔顿，更适宜为500到100,000道尔顿，最适宜为1,000到80,000、1,000到50,000道尔顿或者1,000到8,000道尔顿，因为这样更容易摄取，而不会让人感到不适，并且能控制血糖。
根据所要求的物理特性和性质，所用PG的化学结构可以是在PG末端具有一处或两处取代的各种PG衍生物：C1-C6烷基、芳基、乙酰基、乙酰基取代的C1-C6烷基或芳基、砜取代的C1-C6烷基或芳基。
用于制造上述GC的方法包含
1.过滤通过用沸水提取干燥叶子获得的提取液的步骤；
2.通过冻干上述提取液获得粉末的步骤；和
3.用蒸馏水溶解所述粉末，随后借助柱色谱法纯化GC或其部分的步骤。
为了详细描述上述步骤，在步骤1中，将绿茶叶子添加到热水(80到95℃，叶子重量的10到50倍)中，小心搅拌5分钟到1小时，以便提取，并过滤。在步骤2中，冻干上述提取液，得到含有绿茶的多酚的粉末。在步骤3中，进行柱色谱法来纯化粉末，得到粉末中的多酚化学物质。本发明使用高孔隙率聚苯乙烯凝胶柱色谱法(high porosity polystyrene gel column chromatography；粒度：75到150微米，Diaion HP-20，日本三菱化学品公司(Mitsubishi Kagaku Co.，Japan)；色谱柱25Φ×1,000毫米)。同时，提取溶剂为100毫升的甲醇∶H2O(1∶5)，且用100毫升的甲醇∶H2O(2∶5)再提取提取物一次。流速为5毫升/分钟。
当分析借助上述方法得到的绿茶多酚化合物的组分时，在第1部分中收集到没食子酸儿茶素和表没食子儿茶素。在第2部分中，检测到儿茶素、表儿茶素、没食子酸儿茶素没食子酸酯和EGCG。在第3部分中，收集到ECG。
根据本发明，所制造的组合物中所含的GC可抑制肠内腔中SGLT(钠依赖性葡萄糖转运体)的活性，并由此抑制肠葡萄糖吸收。其副作用比目前可用以抑制淀粉酶活性的降血糖药少。此外，通过共投予聚二醇(PG)，也可抑制肠对GC本身的吸收，而GC会增加循环中的血糖。因此，本发明通过降低餐后血糖含量，可提供对正常个体的糖尿病预防作用、对易患糖尿病的个体的糖尿病进展的抑制作用以及对糖尿病患者的糖尿病并发症的缓解作用。
本发明的含GC组合物可与市售类型一起经口施用。其可以在餐前或用餐期间服用，但优选在餐后立即服用。
由于本发明的含GC组合物是从天然绿茶中提取的天然生物活性材料，并且不会被吸收到循环中，以致当在动物或人类中经口施用时，其为安全的，而不会产生副作用和急性毒性。因此，本发明提供含有GC和PG的食品或功能性保健食品，以便控制餐后血糖。
根据本发明，在制造医药剂的情况下，可将GC和PG与市售的医药学上可用的材料混合并成形，由此制造出片剂、硬质或软质胶囊、咀嚼片、散剂、液体或浸液(immersion)，以达到口服摄取的目的。
在使用所述组合物形成片剂、硬质或软质胶囊、咀嚼片、散剂、液体或浸液作为可经口施用的材料时，其可含有阿拉伯胶(Arabian gum)、玉米淀粉、粘结材料(如细粒纤维素或明胶)、媒剂(如磷酸钙或乳糖)、崩解剂(如海藻酸、玉米淀粉或马铃薯淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、甜味剂(如蔗糖或糖精)和调味剂(如水杨酸甲酯或水果调味剂)。在胶囊的情况下，除上述材料外，其还可含有如脂肪油等液体材料。
可能所有补充材料都可以与GC和PG混合并用于形成可经口施用的材料，只要其为医药学上纯、实质上无毒并且不会影响生物活性材料的作用即可。
在本发明中，用于达成作为血糖控制剂的作用的剂量可由医生考虑疾病类型、疾病的严重程度、性别、年龄、体重、健康状况、施用类型、施用频率和时间、组合药物的存在以及其他相关环境来确定。
本发明的这一含有GC和PG(0.01到50克GC；在口服摄取的情况下，每千克体重0.5到100毫克EGCG、ECG或其混合化合物)的药物可一天施用一次或数次，更适宜一天1到3次，在即将用餐前、用餐期间或用餐后立即施用。
所制造的本发明中的GC和PG可用作市售饮料、矿物质水、酒精饮料、口香糖、饴糖、糖果、冰淇淋和饼干的补充材料。此外，其还可以与维生素和矿物质一起应用于保健食品或食品补充剂中，以便降低餐后血糖。
数据的讨论
本研究揭示，绿茶中的GC(例如EGCG和ECG)在消化道中主要通过其活性来大幅降低血糖含量，而当GC处于循环中时将增加葡萄糖含量(相关概述，见图8)。尽管据报导，绿茶多酚也可抑制肠蔗糖酶和α-淀粉酶活性，但GC可能并非主要的抑制剂，因为绿茶的抑制作用比含有较少量GC的黑茶弱(19)。肠中的葡萄糖吸收是由SGLT1所介导，并且已经发现，GTE或GC是人类肠上皮细胞中SGLT1的竞争性抑制剂(9、20)。在本研究中，在EGCG存在下，代谢上重要的细胞中血糖的吸收也受到抑制。先前曾在小鼠脂肪细胞(21)、大鼠脂肪细胞(22)和人类红细胞(7)中观察到GC对细胞葡萄糖转运体的抑制作用。由此可以推测，GC可能阻止体内多种葡萄糖转运体的作用，包含钠-葡萄糖共转运体以及不依赖于钠的葡萄糖转运体。因此，GC在消化道中可通过减少进入循环中的葡萄糖来帮助控制糖尿病和肥胖(23)，但其在循环中可能是有害的。GC在两个代谢区中的矛盾作用可能使人们在试图评价GC在血糖控制中的确切作用时感到迷惑。人们还观察到由单独循环EGCG引起的急性胰岛素抵抗，或由循环GTE引起的更显著的急性胰岛素抵抗。后一增强作用可能归因于可能会引起附加作用的其他成分，例如ECG和没食子酸，或者可能归因于在其他绿茶组分存在下EGCG分解代谢的延迟(16)。因此，预期在循环中由绿茶儿茶素所引起的葡萄糖积累可诱导胰岛素的过多分泌。长期β细胞超负荷代表着导致最终β细胞损伤的有害后果，也在意料之中。
在本研究中，使血液EGCG浓度达到1到2微摩尔浓度的GTE是有效的，这易于通过每天经口投予绿茶来达成(24)。使用大鼠进行的实验很可能忽略此循环作用，因为大鼠具有低得多的EGCG口服生物利用率(15、16)。为了阐明循环GTE的作用，在人类中进行长期OGTT，因为人类对于EGCG的口服生物利用率比大鼠高，并由此发现，GTE阻止葡萄糖含量恢复到对照值。检查在适用于人类的浓度范围内的循环EGCG作用的活体内报导显示，在相对较长时期腹膜内施用EGCG导致大鼠体重降低(17)。然而，还发现大鼠的性器官显著退化。这可能是因为EGCG抑制产生雄激素的睾丸间质细胞(androgen-producing Leidig cell)的葡萄糖吸收(7)。近期的研究(7)揭示，100纳摩尔浓度ECG与葡萄糖竞争与红细胞中1型葡萄糖转运体的结合，致使反应率是其最大值的一半。利用1微摩尔浓度EGCG获得相同的结果。就此点来说，可以推想，由EGCG诱导的减少肝糖原异生的作用可能部分归因于由EGCG介导的肝葡萄糖吸收抑制(7、25)。此外，EGCG在治疗某些癌症方面的有益作用可至少部分归因于EGCG对癌细胞造成的葡萄糖剥夺作用，而与正常细胞相比，这些癌细胞具有更高的代谢活性以及糖解依赖性(26)。其他多酚，例如槲皮酮(quercetin)和杨梅黄酮(myricetin)，似乎具有相对较宽的安全限度，因为其浓度达约10微摩尔浓度才能抑制细胞葡萄糖吸收(27)。
由于系统性吸收的GC实际上会阻断细胞葡萄糖吸收，并由此增加血糖和胰岛素含量，故借助天然绿茶治疗来控制2型糖尿病和肥胖的尝试应谨慎。在进餐期间适度摄入绿茶(每天1到2杯)可为有益的，因为进入循环中的GC最少，而其长期作用可能局限于某一类群体(28)。许多试验都已经测量过天然产品抑制肠葡萄糖吸收的能力。然而，这些试验都没能研究出使用不可吸收的GC来源性葡萄糖和脂质吸收抑制剂。使GC在肠内腔的积极作用最大化，同时使其在循环中的消极作用减到最小，将被推荐用于控制这些代谢疾病。
本发明不限于本文所述具体实施例的范围。事实上，所属领域的技术人员从前述描述和随附图式将显而易知除本文所述内容之外的对本发明的各种修改。预期所述修改都在随附权利要求的范围内。以下实例是提供用于说明本发明，且不应视为对本发明造成限制。
实例
实例1—材料和方法
实例1.1—材料
杜贝卡氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium，DMEM)、磷酸盐缓冲的生理盐水(phosphate-buffered saline，PBS)、胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)和胎牛血清(fetal calf serum，FCS)都是购自吉博克公司(Gibco)(加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad，CA))。RPMI-1640培养基是购自韦尔吉公司(Welgene)(韩国大邱(Daegu，Korea))。用于动物研究的聚乙二醇(PEG；Novasyn TG羟基树脂)是由诺瓦生物化学公司(Novabiochem)(德国达姆施塔特(Darmstadt，Germany))供应的。用于人类研究的PEG是由先佑公司(Taejoon)(韩国首尔(Seoul，Korea))友情赠送。绿茶叶子(BOSUNG SEIJAK)是购自宝城绿茶公司(Bosung green tea Co.)(韩国全罗南道(Jeonnam，Korea))。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素-3-没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)和表儿茶素(EC)是购自西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))。所有其他化学品都是从西格玛-阿尔德里奇公司获得。
实例1.2—细胞培养
将大鼠L6成肌细胞培养于含有10％(体积比)FBS的低葡萄糖DMEM中，直到其达到80％汇合。为了诱导分化，再将细胞于含有2％FBS的DMEM(24.9毫摩尔浓度葡萄糖)中培养7天。利用台盼蓝活力检验(trypan blue viability test)来评估细胞活力。利用形态和生物化学方法评价成肌细胞分化成肌管状态的分化。在用5％CO2平衡的恒温箱中，于37℃下，在35毫米培养皿中，使小鼠3T3-L1前脂肪细胞在含有10％FCS且未添加生物素或泛酸酯的DMEM中生长到汇合。汇合后2天(第0天)，在含有10％FBS的DMEM中，利用甲基异丁基黄嘌呤(0.5毫摩尔浓度)、地塞米松(dexamethasone)(0.5微摩尔浓度)和胰岛素(5微克/毫升)诱导分化。第2天时，去除甲基异丁基黄嘌呤和地塞米松，并且再继续用胰岛素处理2天。第4天及接下来的时间，每2天更换加10％FBS的DMEM(未补充胰岛素)。第8天时，使用细胞(2×106个细胞/培养皿)进行实验。借助油红O(Oil red-O)染色来评价细胞分化。37℃下，在含有10％FBS的DMEM中培养人类肝细胞癌HepG2细胞系。使分泌胰岛素的大鼠INS-1细胞在补充有10％FBS、10毫摩尔浓度N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)(N-(2-Hydroxyethyl)piperazine-N′-(2-ethanesulfonic acid)，HEPES)、1毫摩尔浓度丙酮酸钠、50毫摩尔浓度2-巯基乙醇、100个国际单位/毫升青霉素(penicillin)和100毫克/毫升链霉素(streptomycin)的RPMI-1640培养基中生长。
实例1.3—制备GTE
在动物研究中，将20克绿茶叶子添加到1,000毫升纳米纯水中。在80℃下搅拌5分钟后，通过使用滤纸(Advantec 2滤纸，现代公司(Hyundai micro Co.)，韩国首尔(Seoul，Korea))在减压下过滤来去除茶叶。借助冻干对提取物进行干燥。(收集到总计3克GTE，其中EGCG、ECG、EGC和EC分别为约100、53、56和31毫克/克GTE)。室温下，将等量的GTE溶液与2克PEG珠粒混合5分钟。过滤后，冻干上清液(EGCG、ECG、EGC和EC分别为约26、14、42和25毫克/克GTE)，得到不含GC的GTE(GTE-GC)。结果表明，树脂预处理优先从GTE溶液中去掉GC。在人类研究中，将30克绿茶叶子添加到500毫升纳米纯水中。在80℃下搅拌3分钟后，通过过滤去除茶叶，剩余350毫升溶液，其中含有约500毫克EGCG。
实例1.4—人类OGTT
随机选择年龄为20到29岁、无糖尿病家族史且由Homa指数判断无胰岛素抵抗的健康男性志愿者，并且在实验开始前，使其禁食整夜。首先，淘汰空腹血糖含量高于100毫克/分升的个体。上午9:00，使每位个体只经口服用350毫升水(对照组)，或者经口服用350毫升含有125毫克、250毫克或500毫克EGCG的GTE溶液，之后立即或1小时后摄取150毫升含有75克葡萄糖的水。另一组个体摄取PEG(110毫克/100毫克EGCG)加GTE溶液。经由插入前臂静脉中的血管穿刺管收集血液，随后在指定时间点测量血糖和血浆胰岛素含量。使用Glucocard II型血糖试纸(第一科学株式会社(ArkrayInc.)，日本京都(Kyoto，Japan))测量血糖含量。使用免疫放射分析试剂盒(immunoradiometric kit；INSULIN MYRIA，泰克诺生物科技公司(Techno genetics)，意大利塞斯托(Sesto，Italy))测量血浆胰岛素含量。研究开始前，仔细说明研究的目的和风险，并获得所有参与者的书面知情同意书。方案得到了管理人类研究的韩国大邱IRB启明大学伦理委员会(IRB Keimyung University Ethics Committee，Daegu，Korea)的批准。
实例1.5—动物腹膜内葡萄糖耐量试验(Intraperitoneal glucose tolerance test，IPGTT)和OGTT
斯普拉-道来大鼠(Sprague-Dawley rat)是由孝昌科技公司(Hyochang Science Co.；韩国首尔(Seoul，Korea))提供。禁食12小时后，使用戊巴比妥钠(pentobarbital sodium，40毫克/千克，腹膜内；Nembutal，50毫克/毫升，韩林制药公司(Hanlim Pharmaceutical Co.)，韩国首尔(Seoul，Korea))对大鼠进行麻醉，并随后注射以下表儿茶素中的一种：EGCG、EGC、ECG和EC(各10毫克/千克，于300微升PBS中，静脉内)。在添加PBS之前，预先将EC溶解于微量DMSO中。在另一实验中，将大鼠随机分为3组：对照组、GTE和GTE-GC。经尾静脉对GTE组中的大鼠注射天然GTE(100毫克/千克，于300微升PBS中，静脉内；以EGCG计，10毫克/千克)，而对照组大鼠仅注射300微升PBS，且给予GTE-GC组中的大鼠等量的不含GC的GTE(100毫克/千克，于300微升PBS中，静脉内；以EGCG计，2.6毫克/千克)。注射后30分钟，注射葡萄糖(2.0克/千克，于600微升蒸馏水中，腹膜内)。对于OGTT，使大鼠仅摄取1毫升蒸馏水(对照组)，或者摄取含有天然GTE(900毫克/千克)、不含GC的GTE(900毫克/千克)、EGCG(90毫克/千克)、天然GTE加PEG(110毫克/100毫克EGCG)或单独PEG中的一者的蒸馏水。摄取后，立即给予每只大鼠1毫升含有葡萄糖(2克/千克)的蒸馏水。在指定时间点，从尾静脉抽取血液，以分析血糖含量。所有实验都得到了监督动物研究的韩国大邱启明大学伦理委员会的批准。
实例1.6—动物胰岛素耐量试验(Insulin tolerance test，ITT)
Kir6.2基因剔除(knock-out，k/o)小鼠是由日本神户大学(Kobe University)的清野进(Susumu Seino)教授友情提供。禁食4小时后，对Kir6.2k/o小鼠或正常大鼠只静脉内注射PBS(对于小鼠注射100微升，对于大鼠注射300微升)，或静脉内注射含有EGCG(10毫克/千克)、天然GTE(100毫克/千克)或不含GC的GTE(100毫克/千克)的PBS。注射后30分钟，对小鼠和大鼠腹膜内注射含有胰岛素(1个国际单位/千克，INSULIN LISPRO，印第安那州礼来公司(Eli Lilly，IN))标准生理盐水(对于小鼠注射300微升，对于大鼠注射600微升)。在指定时间点，经由尾静脉抽取血样。
实例1.7—2-脱氧葡萄糖吸收分析
简单地说，在血清饥饿30分钟后，用克-林二氏磷酸盐-HEPES缓冲液[KRPH(Krebs-Ringer phosphate)缓冲液：10毫摩尔浓度磷酸盐缓冲液，pH7.4；1毫摩尔浓度硫酸镁(MgSO4)、1毫摩尔浓度氯化钙(CaCl2)、136毫摩尔浓度氯化钠(NaCl)、4.7毫摩尔浓度氯化钾(KCl)，和10毫摩尔浓度HEPES，pH 7.6]洗涤细胞，并随后在存在或不存在100纳摩尔浓度胰岛素下，于含有EGCG(0、0.1、1.0或10微摩尔浓度)的KRPH缓冲液中培育20分钟。通过添加2-脱氧-[3H]葡萄糖(0.1毫摩尔浓度，0.5微居里/毫升(μCi/ml)；珀金埃尔默生命和分析科学公司(PerkinElmer Life and Analytical Scienc)，马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham，MA))来测定葡萄糖的转运。培育10分钟后，通过用冰冷的PBS快速洗涤3次，来停止反应。接着，将细胞在含有0.2摩尔浓度氢氧化钠(NaOH)的PBS中溶解，并通过闪烁计数来评估葡萄糖吸收。
实例1.8—免疫印迹分析(Western blot analysis)
为了确定EGCG对蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)活性的影响，在将L6、INS-1、HEPG2和3T3L-1细胞暴露于含有不同浓度EGCG和胰岛素的培养基后，检查PKB的磷酸化状态。与2-脱氧葡萄糖吸收分析中一样，将实验细胞暴露于不含葡萄糖的培养基30分钟，并随后在存在或不存在100纳摩尔浓度胰岛素下，于含有EGCG(0、0.1、1.0或10微摩尔浓度)的KRPH中培育20分钟。在与5毫摩尔浓度葡萄糖再一起培育10分钟后，通过用冰冷的PBS快速洗涤3次，来停止反应。在4℃下，在溶解缓冲液(10毫摩尔浓度Tris-Cl(pH 7.4)、130毫摩尔浓度氯化钠、5％(体积比)Triton X-100、5毫摩尔浓度EDTA、200纳摩尔浓度抑肽酶(aprotinin)、20毫摩尔浓度亮肽素(leupeptin)、50毫摩尔浓度菲罗啉(phenanthroline)、280毫摩尔浓度盐酸苯甲脒(benzamidine-HCl))中提取总细胞蛋白质20分钟。借助SDS-PAGE分离出溶解产物，并电转移到Immobilion-P膜上(密理博公司(Millipore)，马萨诸塞州比尔里卡(Billerica，MA))。用特异性抗体[抗磷酸化PKB(Ser473)抗体(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology)，马萨诸塞州丹弗斯(Danvers，MA))，和抗β-肌动蛋白抗体(西格玛公司(Sigma))]进行探测后，使用增强型化学发光分析(安发玛西亚生物技术公司(Amersham Biosciences)，英国小查尔方特(Little Chalfont，UK))，利用结合辣根过氧化物酶的二次抗体(1∶5,000；加利福尼亚州圣塔克鲁兹(Santa Cruz，CA))观测免疫反应性谱带。
实例1.9—利用HPLC分析GTE中的儿茶素
在装备有2487型双光束吸光度检测器的Waters Alliance 2695型液相色谱仪(沃特世公司(Waters Co.)，马萨诸塞州米尔福德(Milford，MA))上进行HPLC分析。在本研究中都是使用Waters symmetry C18反相填充色谱柱(4.5毫米×250毫米，5微米)在25℃下进行分离。同时儿茶素是在235纳米下测定。通过改变溶剂A(水-三氟乙酸：99.9∶0.1，体积比)与溶剂B(乙腈-三氟乙酸：99.9∶0.1，体积比)的比例，以1毫升/分钟的流速进行梯度洗脱。流动相的组成在10分钟内溶剂B从9.5％线性改变到14％，并随后保持相同组成10分钟，接着在15分钟内使溶剂B线性增加到27.5％。接着历经5分钟使流动相的组成回到初始条件，以进行下一轮操作。所制备的所有溶液都经0.45微米膜(萨塔路易斯(Sartorius)，英国梅泽莫尔(Maisemore，UK))过滤，并且流动相在注入HPLC中之前都经过脱气。
实例1.10—统计学分析
结果表示为平均值±SEM。使用SPSS(14.0版)软件包(SPSS公司，伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL))进行统计学分析。使用Microcal Origin软件(7.0版；马萨诸塞州安普敦(Northampton，MA))计算曲线下面积。利用针对成对或不成对数据的双尾学生t检验对两个组进行比较。在比较多于两个组时，使用利用邦弗朗尼校正的方差分析(analysis of variance，ANOVA)来测试显著性，以处理相对少量的样品。当P＜0.05时，认为各组之间的差异是显著的。
实例2—结果
实例2.1—在人类OGTT期间GTE摄入对血糖和血浆胰岛素含量的影响
利用健康男性志愿者进行的OGTT的结果显示，GTE摄入对葡萄糖耐量的影响视GTE与葡萄糖投予之间的时间延迟而变化。在OGTT期间，当在投予GTE后立即服用葡萄糖，经口投予的GTE将保持低于对照组的血糖含量(图1的A)。此作用与先前曾报导的结果相同(14)。当在投予葡萄糖之前1小时投予GTE时，在OGTT期间，GTE降低血糖含量的作用将逆转(图1的C)。葡萄糖负荷后60分钟，GTE组中的血糖含量显著高于对照组(P＜0.01)。选择GTE与葡萄糖摄入之间间隔1小时是因为已知茶成分，尤其是儿茶素的血液浓度在摄取GTE后1到2小时间达到峰值(4、15)。有趣的是，在60分钟时，GTE组的血浆胰岛素含量也显著(P＜0.05)较高(图1的D)，表明较高的血糖含量可能诱导较高的胰岛素分泌量。
实例2.2茶儿茶素中的EGCG和ECG对于葡萄糖不耐受至关重要
为了阐明何种GTE组分在人类中引起异常OGTT，利用大鼠进行IPGTT(图2)。由于已经对表儿茶素在葡萄糖耐量方面的作用进行了深入研究，故使用EGCG、ECG、EGC和EC来进行IPGTT。在投予葡萄糖之前30分钟，对大鼠注射各儿茶素。所选择的EGCG注射量(10毫克/千克，静脉内)应使得在注射后30分钟其血液浓度达到约1微摩尔浓度(16、17)。使用相同量的其他儿茶素，即使其具有不同的药物动力学特征(10)。与对照组相比较，在葡萄糖负荷后30分钟，EGCG和ECG引起较高的血糖含量(P＜0.01)，而EC和EGC没有影响。这一结果表明，GTE对葡萄糖不耐受的影响主要归因于两种GC，即EGCG和ECG。由于水溶性GTE中EGCG的量约为ECG的2到3倍(18)，故利用EGCG作为代表性GC来进行进一步研究。
实例2.3—EGCG阻止细胞吸收2-脱氧-[3H]-葡萄糖
利用代谢上重要的细胞(包含β细胞)评估基线和胰岛素刺激的葡萄糖吸收对EGCG的剂量依赖性(图3)。对于所有经EGCG预处理的细胞，基线和胰岛素刺激的葡萄糖吸收都以EGCG剂量依赖方式降低。另外，在所测试的细胞系中，使用多达10微摩尔浓度的EGCG，EGCG未改变基线和胰岛素调控的磷酸化PKB的表达(图4)。
实例2.4—循环EGCG实际上增加血糖含量和胰岛素抵抗
检查EGCG介导的葡萄糖不耐受与调节外周胰岛素抵抗以及β细胞胰岛素分泌的ATP敏感性钾(KATP)通道之间缔合的可能性。在EGCG注射之前，使正常大鼠和Kir6.2k/o小鼠禁食4小时。在EGCG注射后30分钟，发现正常大鼠和Kir6.2k/o小鼠的血糖含量都显著升高(P＜0.01；图5的A、图5的B)。这一结果表明，EGCG介导的血糖含量变化不是经由涉及KATP通道的机制介导的。当用胰岛素处理时，血糖的消失速率略有减缓，而在经过EGCG预处理的大鼠和Kir6.2k/o小鼠中则较显著(P＜0.01；图5的C、图5的D)。
实例2.5—不含GC的GTE的作用
对禁食4小时的大鼠注射GTE引起血糖含量的显著升高(P＜0.05；图6的A)，这与图5的A中仅注射EGCG的发现结果类似，而注射不含GC的GTE不会产生此结果(P＝0.114)。ITT批露，在GTE组中发生明显胰岛素抵抗(20分钟时，P＜0.01)，而在GTE-GC组中观察到胰岛素抵抗显著改善(图6的B)。在另一实验中，使大鼠禁食12小时，而非4小时，以使GTE本身引起的血糖含量升高减到最小。随后，对这些大鼠仅静脉内注射PBS，或静脉内注射含有天然GTE或不含GC的GTE的PBS，30分钟后，进行葡萄糖负荷。如图6的C中所示，在IPGTT期间，经GTE处理的组中血糖含量明显高于PBS对照组(10分钟和20分钟时P＜0.01)，而GTE-GC组显示出与对照组类似的葡萄糖含量。借助大鼠OGTT评估对胃肠道内葡萄糖吸收到GC循环中的影响。此实验是通过口服摄入GTE，随后立即摄取葡萄糖来进行(图6的D)。可以预期的是，与仅摄取PBS的对照组相比较，投予GTE的组在OGTT期间保持较低水平的血糖含量。投予不含GC的GTE或EGCG的组似乎抑制葡萄糖吸收的功效不如经GTE处理的组，表明GC对于GTE阻断肠内腔中葡萄糖吸收的作用也至关重要。
实例2.6—投予PEG与GTE的影响
假定树脂PEG选择性抑制GTE中GC的肠吸收，摄取天然GTE以及PEG。在摄取后立即进行的大鼠OGTT期间，GTE+PEG组中的血糖含量显著低于对照组(P＜0.05)，与仅利用GTE的组相当(图7A)。对照组与仅用PEG处理的组之间的血糖含量没有差别，表明PEG本身在所用的浓度范围内不会影响葡萄糖吸收或肠运动性。将人类OGTT的时间延长到3小时，观察循环GC对基线血糖含量的影响(图7B)。尽管在OGTT早期，GTE组中的血糖含量似乎低于对照组，但其在OGTT后期显著高于对照组，而这在GTE+PEG组中未观察到。当在摄取GTE+PEG后1小时进行人类OGTT时，也相对于GTE组归一化血糖和胰岛素含量，由此显示出葡萄糖和胰岛素含量的显著升高(图7C、图7D)。
实例3—制造绿茶提取物和粉末
在动物研究中，将20克绿茶叶子添加到1,000毫升纳米纯水中。在80℃下搅拌5分钟后，通过使用滤纸(Advantec 2滤纸，现代公司，韩国首尔)在减压下过滤来去除茶叶。借助冻干来干燥提取物。(收集到总计3克GTE，其中EGCG、ECG、EGC和EC分别为约100、53、56和31毫克/克GTE)。
实例4—制造不含GC的GTE粉末
在实例3后，于室温下，将等量的GTE溶液与2克PEG(3,000-4,000)珠粒混合5分钟。过滤后，冻干上清液(EGCG、ECG、EGC和EC分别为约26、14、42和25毫克/克GTE)，得到不含GC的GTE(GTE-GC)。结果表明，树脂预处理优先从GTE溶液中去掉GC。
实例5—制造绿茶提取物和粉末
在人类研究中，将30克绿茶叶子添加到500毫升纳米纯水中。在80℃下搅拌3分钟后，通过过滤去除茶叶，剩余350毫升溶液，其中含有约500毫克EGCG和约260毫克ECG。
实例6—制造医药组合物
实例6-1：片剂
根据片剂制造的一般说明，可制备含有50毫克EGCG、ECG或其混合形式；50毫克PEG(4,000)；20毫克淀粉；适量硬脂酸镁的片剂，作为血糖控制剂。
实例6-2：胶囊
根据胶囊制造的一般说明，可制备填充有50毫克EGCG、ECG或其混合形式；50毫克PEG(4,000)；19毫克淀粉；1毫克滑石；适量硬脂酸镁的胶囊，作为血糖控制剂。
实例6-3：颗粒剂
也可根据颗粒剂制造的一般说明，制造颗粒剂作为血糖控制剂。
本文中引用的所有参考文献都以全文引用并入本文中。
所属领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文具体描述的本发明的特定实施例的许多等效物。这些等效物预期也涵盖在权利要求书的范围内。
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Claims (11)
1.一种用于控制血糖的组合物，其含有含儿茶素没食子酸酯的绿茶提取物以及防止肠吸收儿茶素没食子酸酯的大分子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述儿茶素没食子酸酯包括表没食子儿茶素没食子酸酯或表儿茶素没食子酸酯中的至少一者。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述大分子是聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、聚乙二醇共聚物、水溶性共聚物、甲氧基聚乙二醇或聚丙二醇。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述大分子的分子量为1,000到2,000,000道尔顿。
5.一种功能性食品，其包括根据权利要求1所述的组合物。
6.根据权利要求5所述的功能性食品，其特征在于，所述食品为饮料、药片或粉末。
7.一种医药组合物，其包括血糖控制量的根据权利要求1所述的组合物，以及其医药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述儿茶素没食子酸酯包括表没食子儿茶素没食子酸酯或表儿茶素没食子酸酯。
9.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述大分子是聚乙二醇、聚乙二醇衍生物、聚乙二醇共聚物、水溶性共聚物、甲氧基聚乙二醇或聚丙二醇。
10.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述大分子的分子量为1,000到50,000道尔顿。
11.一种用于控制个体的血糖含量的方法，其包括对所述个体投予根据权利要求1所述的组合物。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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Effective date of registration: 20111110 Address after: Daegu City North Korea wide anvil hill 3 hole 679 times Applicant after: NUC ELECTRONICS CO.,LTD. Address before: Great hill, South Korea Applicant before: INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION, KEIMYUNG University Co-applicant before: Song Dagui |
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| TR01 | Transfer of patent right |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
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