CN102099011A - 基质载体组合物、方法及用途 - Google Patents

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Abstract

提供了用于药物递送系统中的基质载体组合物，组合物包含至少第一固相、第二固相及连续相的分子间缔合，第一固相包含具有疏水表面的纳米微粒，其中纳米微粒的大小是在约5nm-1000nm的范围，第二固相包含具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物，连续相包含与所述第一固相和所述第二固相缔合的油。

Description

基质载体组合物、方法及用途
发明领域
本发明涉及基质载体组合物、它们的制备方法及其用途，例如在药物递送系统中的用途。
发明背景
口服递送被认为是方便的和广泛接受的药物施用途径。实现药物的良好的口服生物利用度是有效的口服治疗的基石。具有低生物利用度的有效药物载体的使用使得具有提高的药物效价的有效的口服施用成为可能，而且可被用于新药、以及用于史上尚无能够口服的老药。
关于药物的口服施用的术语生物利用度，是指口服施用后已经到达体循环的药物的百分比，同时考虑药物的吸收和代谢。生物利用度可被若干因素影响/依赖于若干因素，所述若干因素中的一些与胃肠(GI)道相关并且一些与进入体循环之前的药物的代谢相关。这些因素包括，例如，这样的因素如：胃肠蠕动、GI的pH以及包括蛋白酶、脂肪酶、核酸酶及类似物的酶组成、颗粒(活性药物)大小、与肠内含物的物理化学相互作用、在GI道中酶和电解质对药物的代谢、药物的首过清除期间的代谢(诸如，例如，药物在肝脏中的代谢)、药物的化学性质(诸如，例如，药物的低脂溶性、酸度)、及类似因素。
关于蛋白药物，二个主要因素限制它们通过口服施用途径使用。一个是通过肠酶在GI道中的以及在大体上覆盖体腔的粘膜组织中发生的蛋白药物的快速降解。限制蛋白药物的口服施用的另一个因素是大多数蛋白药物是相对地大分子并且因此不能轻易地穿过肠上皮。结果，口服施用的基于蛋白的药物的生物利用度通常非常低。因此，蛋白药物施用的最常见的途径是肠胃外途径，肠胃外途径具有若干缺点，诸如，例如，对患者不方便、并且就药物施用而言更加昂贵。因此对于提供生物降解的预防、改善药物动力学并降低毒性的有效的蛋白药物的非肠胃外施用方式具有未被满足的医学需求。虽然已经开发了高级的非肠胃外的药物系统，诸如鼻内系统或吸入系统，但是口服施用是更有利的，具有方便于增加的患者顺应性的主要优势。用于蛋白药物的口服施用的多种策略已经被揭示于诸如例如下述公开物中：US 7,090,868、US 7,195,780、US 7,316,818、WO 06/062544、US 6,071,535、US 5,874,105、US 6,551,576、US 6,808,720、US 7,083,572、US 2007/0184076、WO 06/097793、WO 05/094785、WO 03/066859和EP0491114B1。
另外，由于非蛋白药物的生物利用度可能低，所以对于能够保护药物免受环境影响及可将药物定向于靶位点或靶器官，消除不想要的负作用并同时降低剂量和毒性、增加药物效价并提高药物的生物利用度的药物递送系统的开发具有增长的需求。
发明概述
下述实施方案及其方面与系统、工具和方法相结合来描述和阐释，所述系统、工具和方法意为示例性和说明性，而不限定范围。
根据一些实施方案，提供了与药剂一起用于药物组合物的基质载体组合物。所述基质包含至少第一固相、第二固相和油连续相的分子间缔合，第一固相优选具有疏水表面的大小在5nm-1000nm范围内的纳米微粒；第二固相优选具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物(诸如，例如，多糖)；所述油连续相与基质的所有成分缔合。
还提供了用于制造基质载体组合物的方法及基质载体组合物的使用方法。
根据一些实施方案，提供了适合用于递送药剂的基质载体组合物，基质载体组合物包含与生物聚合物和药剂非共价缔合的含有药理学惰性纳米微粒的微粒物质，其中所述微粒物质与油的连续相缔合。根据额外的实施方案，还提供了制造基质载体组合物的方法、包含基质载体组合物的药物组合物、及利用基质载体组合物的治疗方法。在一些实施方案中，递送是口服递送。在一些实施方案中，递送是肠胃外的。在一些实施方案中，递送是局部的。
根据一些实施方案，提供了药物组合物，药物组合物包括含有微粒物质的油，其中微粒物质包含与具有疏水表面的二氧化硅纳米微粒非共价缔合的生物聚合物；及与二氧化硅纳米微粒和生物聚合物非共价缔合的药剂。根据一些实施方案，提供了制造药物组合物的方法，所述方法包括：将纳米微粒与生物聚合物混合，由此纳米微粒与生物聚合物形成非共价缔合；将药剂与油混合，并将纳米微粒和生物聚合物与油混合，其中药剂形成与纳米微粒和生物聚合物的非共价缔合并且其中惰性纳米微粒、生物聚合物和药剂与油缔合。
根据进一步的实施方案，药物组合物是无水的。
根据进一步的实施方案，基质载体组合物优选无水。
根据进一步的实施方案，基质载体组合物优选无额外的表面活性剂。
在一些实施方案中，惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，其中至少80％的二氧化硅是疏水二氧化硅。
根据进一步的实施方案，基本上无水的基质载体药物组合物可包括具有亲水性质的分子和/或颗粒。非限定性的实例是亲水性二氧化硅、水溶性维生素及类似物。
根据进一步的实施方案，纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，并且绝大多数二氧化硅纳米微粒的大小可是在1纳米-1000纳米之间。根据额外的实施方案，生物聚合物可包括多糖、糖类和/或寡糖。多糖可包括支化多糖和/或直链多糖和/或环状多糖，其中多糖可包括如下的多糖，但不限于：nutriose、maltsorb、β-环糊精、木糖醇、甘露醇、纤维、支链淀粉、葡聚糖、淀粉、糖原和葡糖胺基葡聚糖(GAG)、粘多糖或它们的衍生物。根据进一步的实施方案，支化生物聚合物可被用于药物组合物中。
根据另外的实施方案，药物组合物还可包括选自由，例如，但不限于以下组成的组结构蛋白：弹性蛋白、胶原蛋白、角蛋白和纤维蛋白原。药物组合物还可包括选自由精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和组氨酸组成的组的氨基酸。根据其他的实施方案，药物组合物还可包括抗氧化剂。
根据其他实施方案，药物组合物还可包括一种或多种增强剂和/或靶向剂。
根据一些实施方案，药物组合物可包括多于一种药剂和/或营养剂。
根据进一步的实施方案，基质组合物的制备过程提供复合物的形成，所述复合物包括在纳米微粒疏水表面(“第一固相”)、生物聚合物(“第二固相”)和/或油分子和药剂的疏水表面之间的非共价键。
根据进一步的实施方案，基质组合物的制备过程提供复合物的形成，所述复合物包括在药剂的亲水表面、生物聚合物(“第二固相”)和油的极性基团之间的额外的非共价键。
根据进一步的实施方案，基质载体组合物还可包括亲水纳米微粒和一种或多种额外的增强剂和/或靶向剂。
根据一些实施方案，第一固相的体积和第二固相的体积之间的体积比可为期望的比，以优化基质载体的保护性质。体积比可根据每种固相的声速(c)来确定。在一些实施方案中，体积比可根据方程式1来确定：
V1×c1≤V2×c2(方程式1)；
其中
V1是第一固相的体积；
c1是在第一固相中的声速；
V2是第二固相的体积；以及
c2是在第二固相中的声速。
根据一些实施方案，用于制备基质载体的方法包括下列步骤中的至少一些：
通过额外的碾磨、真空处理、化学或超声清洗或还原活化基质载体的第二固相的表面；将一种或多种生物聚合物与液体油在真空下或在惰性气氛中混合；将纳米微粒加入至油中并额外的真空处理以从纳米微粒表面移除空气；根据药剂的物理性质(诸如，例如，疏水性、对机械应力的敏感性)，将一种或多种药剂加入至纯油、具有疏水纳米微粒的油、或具有或没有二氧化硅纳米微粒且具有生物聚合物的油中；同时考虑活性药物对于机械应力的敏感性而对系统均质化。均质化可在具有受控的温度、速率和时间下并在惰性气氛下进行。均质化或混合可有助于降低成分的粘度并促进它的包装。在一些实施方案中，制造步骤的顺序可取决于使用的具体设备和/或取决于药剂的性质。
根据一些实施方案，提供了用于药物递送系统的基质载体组合物，该组合物包含至少第一固相、第二固相及连续相的分子间缔合，第一固相包含具有疏水表面的纳米微粒，其中纳米微粒的大小是在约5nm-1000nm的范围，第二固相包含具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物，连续相包含与所述第一固相和所述第二固相缔合的油。
根据一些实施方案，第一固相的密度高于1.4g/cm3。在一些实施方案中，纳米微粒具有改性为疏水的表面。纳米微粒实际上可以不溶于水。纳米微粒可包括二氧化硅纳米微粒。纳米微粒可包括火成二氧化硅纳米微粒。纳米微粒可包括氧化锌纳米微粒。纳米微粒可包括碳纳米微粒。纳米微粒可包括氧化钛纳米微粒。在一些实施方案中，纳米微粒可包括选自二氧化硅、氧化锌、氧化钛和碳的纳米微粒的混合物。
根据进一步的实施方案，生物聚合物可是线型结构、环状结构和/或支化结构。生物聚合物可包括糖类。生物聚合物可包括多糖。多糖可包括淀粉、糊精、纤维素、甲壳质、α葡聚糖、β葡聚糖、支链淀粉、糖原、脱乙酰壳多糖、环糊精、粘多糖或它们的衍生物或组合。在一些实施方案中，生物聚合物包括结构蛋白。结构蛋白可包括高分子量的结构蛋白。结构蛋白可包括纤维蛋白。结构蛋白可包括硬蛋白。结构蛋白可包括弹性蛋白、胶原蛋白、角蛋白、纤维蛋白原或它们的任何组合。
根据进一步的实施方案，油可包括一种或多种天然存在的油。油可包括具有极性区域的非极性油。在一些实施方案中，油选自由芝麻油、橄榄油、亚麻子油、月见草油、硅油及沙棘油、棕榈油、或它们的任何组合组成的组。在一些实施方案中，油可选自由向日葵油、玉米油、大豆油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏油、澳洲坚果油、棕榈油、杏仁油、蓖麻油及类似物、或它们的任何组合组成的组。在一些实施方案中，油可包括羊毛脂。在一些实施方案中，油可包括合成油。在一些实施方案中，油可包括一种或多种天然存在的油、一种或多种合成油、或它们的任何组合。在一些实施方案中，油可包括脂肪醇。油可是2-辛基月桂醇。油可选自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。油可选自苯基三甲基硅氧烷(phenyltrimethicone)、二苯基二甲基硅氧烷(diphenyldimethicone)和聚甲基苯基硅氧烷。在一些实施方案中，油是至少一种蜡。在一些实施方案中，油可包括俄罗斯沙棘油(oblepicha oil)、霍霍巴油、橄榄油或其组合。在一些实施方案中，油可包括橄榄油、亚麻子油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、棕榈油或其组合。在一些实施方案中，油可包括霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、橄榄油或其组合。在一些实施方案中，油可包括蜡、霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、橄榄油或其组合。在一些实施方案中，油可包括亚麻子油、俄罗斯沙棘油、橄榄油、棕榈油或其组合。
根据进一步的实施方案，组合物还可包括至少一种抗氧化剂。抗氧化剂可包括β-胡萝卜素。
根据进一步的实施方案，组合物还可包括选自由精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和组氨酸及它们的组合和它们的衍生物组成的组的氨基酸。
根据额外的实施方案，第一固相和第二固相之间的体积比根据方程式1来确定：
V1×c1≤V2×c2(方程式1)；
其中
V1是第一固相的体积；
c1是在第一固相中的声速；
V2是第二固相的体积；以及
c2是在第二固相中的声速。
根据一些实施方案，组合物还可包括至少一种活性药剂。组合物还可包括增强剂。组合物还可包括靶向剂。组合物还可包括至少一种营养剂。
根据一些实施方案，组合物可适用于口服施用。
根据额外的实施方案，组合物可适用于肠胃外施用。
根据一些实施方案，提供了用于制造在药物组合物中使用的基质载体组合物的方法，所述方法包括：将第一固相与油混合，其中第一固相包含具有疏水表面和约5nm-1000nm的颗粒大小的纳米微粒；活化第二固相，其中第二固相包含具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物；添加活化的第二固相至油中；以及将包含第一固相的油和包含活化的第二固相的油混合。
在一些实施方案中，活化包括碾磨、真空处理、化学处理、超声处理或其组合。
在一些实施方案中，所述方法的一个或多个步骤可在真空下或在惰性气氛中进行。
在一些实施方案中，所述方法还可包括包含第一固相的油和包含活化的第二固相的油的混合物的均质化。
在一些实施方案中，所述方法还可包括将基质载体组合物熟化约1小时至72小时。熟化可在约1℃-25℃范围的温度下进行。
除上文描述的示例性方面和实施方案外，通过参考附图和通过学习下文的详细描述，进一步的方面和实施方案将变得明显。
附图简述
示例性的实施方案在附图中阐释。在图中显示的组分和特征的尺度通常依展示的方便和清晰来选择而且不必要按比例显示。期望本文公开的实施方案和图片将被认为是说明性的而不是限定性的。附图在下文列出。
图1：根据一些实施方案，在基质载体制剂内的胰岛素样品及无基质载体制剂的胰岛素样品的LC/MS色谱图。
图2A-2B：描绘用多种胰岛素制剂注射的大鼠的血液中葡萄糖水平(mg/dL)和胰岛素水平随时间(小时)变化的图。
发明详述
根据一些实施方案，提供了与药剂一起用于药物组合物/药物递送系统的基质载体组合物。基质包含至少第一固相、第二固相和油连续相的分子间缔合，第一固相优选地包括具有疏水表面的大小在5nm-1000nm范围的纳米微粒；第二固相优选具有亲水末端和疏水末端的生物聚合物；油连续相与组合物的组分缔合。
根据一些实施方案，第二固相由可以是线型的、支化的、环状的、或其任何组合的生物聚合物组成。
在一些实施方案中，药剂可包括药用药物(期望在健康相关病症的医学治愈、治疗、预防和/或诊断中使用的物质)。在一些实施方案中，药剂是营养剂(期望补充饮食和提供营养的制剂，诸如例如，维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸，它们在人的饮食中可能丢失或可能不以足够的量被消耗)。在一些实施方案中，药剂是美容剂(使用于治疗、预防美容相关病症的试剂)。
在一些实施方案中，用于递送系统的基质载体组合物适合用于口服递送。在一些实施方案中，用于递送系统的基质载体组合物适合用于肠胃外施用。
如在本说明书中所用，下列单词和短语总的来说除在使用它们的上下文中表明其他含义的情况外，期望具有如下文阐述的含义。
如本文所使用的，术语“非共价相互作用”、“非共价键”和“非共价力”可被可互换地使用并指相互作用，也被称为第一物质和第二物质之间的缔合，其中二种物质之间没形成共价键。非限定性的、代表性的相互作用是范德华相互作用、氢键和静电作用(也称为离子键合)。
如本文所使用的，关于疾病或病症的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指采取步骤以获得有益的或期望的结果，包括但不限于，疾病或病症的一种或多种症状的减轻或改善、疾病程度或病症程度的降低、疾病或病症的发作的预防、疾病或病症的进展延迟或延缓、改善、缓和或稳定、部分的或完全的缓解、延长的存活和本领域已知的其他有益结果。
如本文所使用的，术语“药剂”涉及可对一种或多种健康和/或营养和/或美容相关病症具有效应的任何物质、分子及类似物。在一些实施方案中，药剂可包括“药用药物”或药用药物的组合。术语“药用药物”(本文可互换地称为“药物”)涉及期望在健康相关的病症(诸如例如，疾病)的医学治愈、治疗、预防和/或诊断中使用的物质。术语“药用药物”期望包括具有药理学活性和/或药学活性、和/或生物学活性的物质。在一些实施方案中，药剂可包括营养剂或营养剂的组合。术语“营养剂”指期望补充饮食和提供营养的物质，诸如，例如，维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸，它们在饮食中可能丢失或可能不以足够的量被消耗。在一些实施方案中，药剂可包括美容剂或美容剂的组合。术语美容剂指用于治疗和/或预防美容相关病症的物质。在一些实施方案中，药剂可包括药用药物、营养剂和/或美容剂的任何组合。
如本文所使用的，术语“药物组合物”、“递送系统”和“药物递送系统”可互换地被使用。这些术语指可与本公开内容的基质载体一起使用以递送药剂(如本文所定义的)的任何可应用类型的递送系统/药物组合物。
如本文所使用的，“紧密的混合物”涉及至少两种组分彼此间直接物理接触的物理混合物。例如，一种组分可覆盖另一种组分，或一种组分可直接粘附于包含另一种组分的颗粒的外表面。可选地，一种组分物质可与另一种组分混合或缠绕。
如本文所使用的，术语“效价”指产生与标准参考相比既定强度的特定效应所需的药剂的剂量。效价是药剂活性的相对表达而不是绝对表达。药物的效价取决于多种因素，诸如生物利用度、靶向、在体液循环中的寿命和功效中的一种或多种。
如本文所使用的，“ADME”是在药物动力学和药理学中有关施用的药用药物的吸收、分布、代谢和排泄的首字母缩略词，并且描述生物体内的药用药物(化合物)的处理。所有的四个ADME标准可影响药物的水平和药物暴露于组织的动力学，并因此可影响化合物作为药物的性能和药理学活性。吸收可确定化合物的生物利用度，而药物的半衰期由它的分布、代谢及经由排泄从身体的移除来确定。
如本文所使用的，术语“生物利用度”指到达体循环的完整药物的施用剂量的分数。生物利用度在很大程度上由剂型的性质决定，而不是由决定吸收潜力的药剂的生理化学性质决定。根据定义，当药物被静脉内(IV)施用时，它的生物利用度是100％。当药物被口服施用时，它的生物利用度通常下降。
年龄、性别、体力活动、基因表型、应激、紊乱(诸如，例如，胃酸缺乏和吸收不良综合征)、之前的GI手术(例如，减肥手术)等等也可影响药物的生物利用度。降低吸收的化学反应能够降低生物利用度。这样的反应包括，例如，复合物的形成(例如四环素和多价金属离子之间的)、被胃酸或消化酶水解(例如青霉素的水解和棕榈酸氯霉素的水解)、在肠壁中的结合(例如，异丙基肾上腺素的硫酸结合)、对其他药物的吸收(例如，地高辛对消胆胺)、及被腔微生物群代谢。
如本文所使用的，术语“半衰期”指药物作用的持续时间，即，在体内药物的浓度或量降低一半所需要的时间周期。离开血浆的药物分子可具有若干结局中的一种或多种。例如，药物分子能够通过肾或通过肝从体内清除。药物从血浆移除被称为清除，并且药物在多种体组织中的分布被称为分布容积。这二个药物动力学参数都与药物的半衰期的确定有关。
如本文使用的，“支化的”包括天然地支化的生物聚合物和通过至少一种物理处理，诸如热处理和超声处理制成支化的那些生物聚合物。“支化的”还期望包括其中生物聚合物的单体亚单位的取代基被生物聚合物的另一个共价键合的链替代的生物聚合物。在一些实施方案中，支化的生物聚合物是交联的。在一些实施方案中，支化的生物聚合物不是交联的。
如本文所使用的，术语“糖类”指任何单一的碳水化合物，包括单糖、单糖衍生物、单糖类似物及糖，所述糖包括形成多糖中的单个单元的那些糖。如本文所使用的，术语“单糖”指多羟基醛(醛糖)或多羟基酮(酮糖)及它们的非多糖衍生物和它们的类似物。如本文所使用的，术语“多糖”指约500至超过100,000个糖单元通过半缩醛键或糖苷键彼此连接形成的聚合物。多糖可是直链、单支化的、或者多支化的，其中每个支化可具有额外的第二支化，并且单糖可以分别是吡喃糖(6-元环)形式或呋喃糖(5-元环)形式的标准D-或L-环状糖，诸如D-果糖和D-半乳糖，或者它们可是环状糖的衍生物，例如，诸如D-葡糖胺的氨基糖、诸如D-岩藻糖或L-鼠李糖的脱氧糖、诸如D-核糖-5-磷酸的磷酸糖、诸如D-半乳糖醛酸的糖酸、或诸如N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰神经氨酸(唾液酸)或N-硫酸-D-葡糖胺的多衍生糖。当被从自然界分离时，多糖制品包含分子量不同的分子。多糖的非限定性实例包括但不限于半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物；半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖和半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸聚糖衍生物、及半乳糖-阿拉伯糖半乳糖醛酸聚糖(arabinogalacturon)和半乳糖-阿拉伯糖半乳糖醛酸聚糖衍生物。
如本文所使用的，“β-葡聚糖”指包含通过(1→3)β-键或(1→4)β-键连接在一起的D-吡喃葡糖基单位的那些多糖。β-葡聚糖天然存在于许多谷类的谷物中，诸如燕麦和大麦。存在于谷类中的β-葡聚糖分子的分子量是，例如200kDa至2000kDa。
如本文所使用的，术语“糊精”指通过淀粉的水解生成的低分子量碳水化合物。在一些实施方案中，该术语指起始于α-(1，6)键的线型α-(1，4)-连接的D-葡萄糖聚合物或其混合物。糊精是商业上广泛供应的，并且尤其能够通过用α-淀粉酶消化支化的支链淀粉或糖原来生成。糊精的非限定性的实例是麦芽糖糊精。但是存在许多不同类型的已知糊精，并且这些不同类型能够被用于其它实施方案中。
如本文所使用的，术语“纤维聚合物”指以不连续的线形束的网状形式的聚合物。如本文所使用的，术语“纤维”和“食用纤维”指包括但不限于难消化的残渣、植物细胞多糖和木质素的化合物，所有这些化合物对人消化酶的水解耐受。纤维的非限定性实例是选自瓜尔胶、果胶、果糖寡聚体及它们的衍生物的成员。少量其它难消化的化合物，诸如肌醇六磷酸盐、单宁、皂苷和角质，可被包括在食用纤维中，因为这些化合物是难消化的并与食用的纤维多糖有关。
如本文所使用的，“二氧化硅(silica)”指二氧化硅(silicon dioxide)。二氧化硅被广泛地认为是安全的食物添加剂(FAO/WHO食物添加剂联合专家委员会的第十三次报告，FAO营养会议报告系列；来自FAO/WHO食物添加剂联合专家委员会1969年5月27日-1969年6月4日在罗马的会议)。
如本文所使用的，术语“硅酸盐”指含有硅和氧的化合物，例如在SiO4的四面体单元中。在另外的实施方案中，该术语指其中至少一个中心硅原子被负电配位体包围的含有阴离子的化合物。硅酸盐非限定的代表性实例是六氟硅酸盐、硅酸钠(Na2SiO3)、硅酸铝及硅酸镁。
如本文所使用的，术语“蜡”指亲脂化合物，其室温下(25℃)是固体，具有可逆的固体/液体状态变化、具有大于或等于30℃最高可达120℃的熔点。
在一些实施方案中，本发明提供基质载体组合物，其包括药理学惰性纳米微粒，与生物聚合物和包含非极性键和极性键的具有药剂的脂质非共价缔合，其中惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，并且其中纳米微粒的直径是1nm-1000nm之间，并且其中生物聚合物包括支化的生物聚合物和直链生物聚合物的组合，并且其中脂质包括合成的和/或天然的饱和和不饱和脂肪酸的混合物，所述脂质与纳米微粒、生物聚合物或碳水化合物缔合并包括药剂，并且一些实施方案中包括增强剂和/或靶向剂。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
在一些实施方案中，本发明提供包括与生物聚合物非共价缔合的药理学惰性纳米微粒的基质载体组合物，其中惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，并且其中纳米微粒的直径是1nm-1000nm之间，并且纳米微粒-生物聚合物的复合物与油缔合，并且其中基质载体组合物的颗粒直径是100纳米(nm)-500,000纳米(nm)之间。在某些优选的实验方案中，基质载体组合物的颗粒直径是100nm-50,000nm之间。在另外的实施方案中，基质载体组合物的油相包含多种油。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
在另外的实施方案中，基质载体组合物通过非共价力结合一起。在另外的实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，基质组合物的组分之间的非共价力，当组分被混合在一起时使得基质组合物能够自主组合，其如本文描述。在另外的实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，基质载体包括含有具有不同性质的至少两种固态药理学惰性物质(纳米微粒和生物聚合物)的两种固相。在另外的实施方案中，非共价力使得纳米微粒和生物聚合物形成混合物。在另外的实施方案中，基质组合物表现为有序的分形结构。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。基质载体的结构和组合物可允许基质载体以多种施用途径使用，诸如，例如通过口服施用、通过肠胃外途径、局部及类似途径。
在另外的实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，药剂和基质载体之间的非共价键的能量可少于约每摩尔10kcal(诸如在每摩尔约1cal至5kcal的范围)。该值高于37℃下热波动的能量(约每摩尔0.615kcal)，这足以用于在胃肠道中维持或保护药剂。该能量相对接近于，例如，胰岛素和它的受体之间的键能。这可提供对药剂的药物动力学和药效动力学的可能的控制。在一些实施方案中，基质载体可提供37℃下在胃(胃蛋白酶和其它酶的酸溶液)和小肠中(胰酶、胆酸盐等的中性液)保护药剂免于生物降解持续多于8小时。
在一些实施方案中，由于合成的表面活性剂(诸如，例如TWEEN 20、TWEEN 80及类似物)或体液中的天然表面活性剂(诸如，例如血液、淋巴液、间质液或类似物)的作用，基质载体可释放药剂。
在另外的实施方案中，纳米微粒-生物聚合物复合物被分散在基质组合物的油相中。在另外的实施方案中，油相用基质组合物的纳米微粒-生物聚合物复合物浸渍。如本文所提供的，本发明提供其中纳米微粒和生物聚合物形成被油相浸渍和完全包围的基质的组合物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
具有与其缔合的微粒物质的油指与油接触的微粒物质。例如“缔合”可包括在油中的包埋、分散、浸入、悬浮及类似作用。作为整体的组合物关于微粒物质的分布不需要是均质的。相反，当被搅动时微粒物质能够被包埋、分散、浸入、悬浮等等于油中。微粒物质不必是完全地均质的，而是其特征在于其含有本文指定的组分而且其与本发明的油接触。其中微粒物质凝聚的组合物落在本发明的范围内。
基质载体组合物
根据一些实施方案，提供了在用于施用的药物组合物中使用的基质载体组合物，基质载体组合物包含至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。施用可包括多种施用途径，诸如，例如，但不限于：口服施用、肠胃外施用、局部施用及类似施用。
所述分子间缔合可自发发生，并引发稳定结构的形成。所述缔合程序的过程、及所得产物的性质可取决于组分的性质和/或取决于缔合发生的条件。
根据一些实施方案，第一固相的体积和第二固相的体积之间的体积比可以是期望的比，以优化基质载体的保护性质。
第一固相的体积和第二固相的体积的比可根据每种固相的声速如下确定：
物质中的声速(c)是其密度的函数：c＝√C/ρ；
其中c-是声速；C-刚度系数；ρ-密度
因此，第一固相和第二固相的体积比可根据下列方程式(方程式1)计算：
V1×c1≤V2×c2(方程式1)；
其中V1-第一固相的体积；c1-在第一固相中的声速；V2-第二固相的体积；c2-在第二固相中的声速。
在一些实施方案中，所述分子间缔合包含在至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油之间的非共价相互作用的网络。即是，列举的组分可通过非共价力结合在一起。在一些实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，当组分被掺合在一起时，非共价力使得组分能够自身组合。在一些实施方案中，再次不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，非共价力使得纳米微粒和生物聚合物形成紧密的混合物。在一些实施方案中，再次不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，缔合产生有序的分形结构。
在一些实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，本文描述的基质载体组合物在消化系统中可被转化成尺寸较小但结构类似于原始组合物的颗粒，所述颗粒被类似于脂肪滴地吸收并且像乳糜微粒一样经过或不经过肝中的首过代谢而到达血流。
在一些实施方案中，不希望被任何理论或任何作用机制所束缚，药剂和基质载体之间的非共价键的能量可少于每摩尔约10kcal(诸如，在每摩尔约1kcal至每摩尔约5kcal的范围)。该值高于37℃下热波动能量(约每摩尔0.615kcal)，这足以用于在胃肠道中维持或保护药剂。该能量相对接近于，例如，胰岛素和它的受体之间的键能。这可提供对于药剂的药物动力学和药效动力学的可能的控制。在一些实施方案中，基质载体可提供37℃下在胃(胃蛋白酶和其它酶的酸溶液)和小肠中(胰酶、胆酸盐、及类似物的中性液)保护药剂免于生物降解持续多于2小时。在一些实施方案中，基质载体提供的保护多于4小时、多于6小时、多于8小时、多于12小时、多于16小时。在一些实施方案中，在被可导致通过非共价键缔合的基质复合物分解的表面活性剂处理之后，基质载体可释放并保存药剂的活性(如进一步在实施例7中所显示)。
根据一些实施方案，不希望被任何理论或作用机制所束缚，本文描述的基质载体组合物可提供药剂免受外部环境影响的保护。在一些实施方案中，本文描述的基质载体组合物能够使药剂口服递送。在一些实施方案中，与其它施用途径和/或其它药物组合物和制剂的使用相比，本文描述的基质载体组合物可调节通过口服途径和/或肠胃外途径施用的药剂的药物动力学和/或药效动力学。
在一些实施方案中，分子间缔合包含在至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油之间的非共价相互作用的网络，其中另外存在至少一种生物聚合物和纳米微粒之间、和/或在至少一种生物聚合物和至少一种油之间、和/或在至少一种油和纳米微粒之间的一个或多个共价键。例如，在一些实施方案中，根据本领域熟练技术人员已知的方法，至少一些纳米微粒且更特别是二氧化硅纳米微粒的至少一部分被共价地结合于生物聚合物。
在一些实施方案中，生物聚合物和/或纳米微粒被分散在至少一种油中。在一些实施方案中，生物聚合物和/或纳米微粒被悬浮在至少一种油中。在一些实施方案中，生物聚合物和/或纳米微粒被包埋在至少一种油内。在一些实施方案中，至少一种油用生物聚合物和/或纳米微粒浸渍。在一些实施方案中，缔合的纳米微粒和生物聚合物形成被至少一种油浸渍和包围的基质。在一些实施方案中，纳米微粒和生物聚合物与至少一种油以其他方式缔合。
在一些实施方案中，提供了具有药剂的基质载体药物组合物，所述基质包含至少以下的分子间缔合：
1.第一固相，优选具有疏水表面、大小在5nm-1000nm范围的纳米微粒；
2.第二固相，优选具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物；以及
3.与基质载体药物组合物的组分缔合的油连续相。
根据一些实施方案，基质载体药物组合物不必是均质的，但是其特征在于其含有本文指定的成分。
根据一些实施方案，基质载体组合物是悬浮液。在一些实施方案中，基质载体组合物是乳剂。在一些实施方案中，基质载体在水环境中形成一种基于水的乳剂，其中非极性相是悬浮液。
在一些实施方案中，基质载体组合物是凝聚的。
在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可至少等于纳米微粒的重量。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可高于纳米微粒的重量。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可以是纳米微粒的重量的至少两倍。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可是纳米微粒的重量的五倍。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可比纳米微粒的重量高至少十倍。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物的重量可比纳米微粒的重量高至少一百倍。
在一些实施方案中，基质载体包含至少一种生物聚合物、二氧化硅纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，基质载体包含至少一种包含多糖的生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，基质载体包含至少一种包含支化多糖的生物聚合物、二氧化硅纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，基质载体包含至少一种包含支化多糖的生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，基质载体组合物不包含具有疏水表面的二氧化硅纳米微粒、多糖和至少一种油。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、食用纤维、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和芝麻油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、稻米多糖(rice polysaccharides)、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和月见草油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、食用纤维、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油、月见草油和亚麻子油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、食用纤维、二氧化硅纳米微粒和芝麻油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、支链淀粉、甲壳质和二氧化硅纳米微粒。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、稻米多糖、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和芝麻油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、食用纤维、俄罗斯沙棘油、二氧化硅纳米微粒和芝麻油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、稻米多糖、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和月见草油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于胰岛素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、支链淀粉、甲壳质和二氧化硅纳米微粒。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于红细胞生成素的口服施用时，基质载体组合物不包含橄榄油、稻米多糖、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和亚麻子油。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于生长激素的口服施用时，基质载体组合物不包含来自玉米的支链淀粉、二氧化硅纳米微粒、橄榄油、俄罗斯沙棘油和芝麻油。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于copaxone的口服施用时，基质载体组合物不包含霍霍巴油、橄榄油、α-葡聚糖、β-葡聚糖、支链淀粉、二氧化硅纳米微粒、俄罗斯沙棘油和芝麻油。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于copaxone的口服施用时，基质载体组合物不包含俄罗斯沙棘油、橄榄油、β-葡聚糖、支链淀粉、二氧化硅纳米微粒和蜂蜡。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于载脂蛋白A-模拟肽的口服施用时，基质载体组合物不包含俄罗斯沙棘油、橄榄油、β-葡聚糖、甲壳质、支链淀粉、二氧化硅纳米微粒和蜂蜡。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于美罗华(Rituxan)的口服施用时，基质载体组合物不包含俄罗斯沙棘油、橄榄油、甲壳质、支链淀粉、二氧化硅纳米微粒和蜂蜡。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于DNA酶的口服施用时，基质载体组合物不包含霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、稻米多糖、二氧化硅纳米微粒、橄榄油和芝麻油。在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于DNA酶的口服施用时，基质载体组合物不包含霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、食用纤维、二氧化硅纳米微粒、橄榄油和芝麻油。
在一些实施方案中，当基质载体组合物被用于RNA酶的口服施用时，基质载体组合物不包含稻米多糖、二氧化硅纳米微粒、亚麻子油、俄罗斯沙棘油、橄榄油、芝麻油、L-谷氨酸、甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸。
在一些实施方案中，当药剂是具有治疗活性的蛋白或肽时，药物组合物不包含具有疏水表面的二氧化硅纳米微粒、多糖和至少一种油。
在一些实施方案中，药剂不是具有治疗活性的蛋白或肽。
第一固相-纳米微粒
纳米微粒一般将具有能够与至少一种生物聚合物、与油形成分子间缔合的表面。在一些实施方案中，纳米微粒具有疏水表面。在一些实施方案中，提及“疏水”表面表示至少40％的纳米微粒表面是疏水的(例如，至少50％、50％-60％、60％-70％、或70％-100％)，而剩余的表面是非疏水的。
在一些实施方案中，纳米微粒具有改性为疏水的表面，并且在这些实施方案中的一些中，至少40％的纳米微粒表面是疏水的(例如，至少50％、50％-60％、60％-70％或70％-100％)，而剩余的表面是非疏水的。在一些实施方案中，纳米微粒通过用烃覆盖表面来改性。在一些实施方案中，这种覆盖导致纳米微粒在其表面上显示出烃部分。在一些实施方案中，所述烃部分选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基。在一些实施方案中，这种覆盖导致纳米微粒在其表面上显示出甲基部分。
在一些实施方案中，纳米微粒是二氧化硅纳米微粒，其使用是本领域已知的，如例如在美国专利第6,322,765号和第6,698,247号中所公开。
在一些实施方案中，惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，其中至少80％的二氧化硅是疏水二氧化硅。在一些实施方案中，惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，其中至少90％的二氧化硅是疏水二氧化硅。在一些实施方案中，惰性纳米微粒包括二氧化硅纳米微粒，其中至少95％的二氧化硅是疏水二氧化硅。
在一些实施方案中，第一固相的密度可高于1.2g/cm3。在一些实施方案中，第一固相的密度可高于1.3g/cm3。在一些实施方案中，第一固相的密度可高于1.4g/cm3。在一些实施方案中，第一固相的密度可高于1.5g/cm3。
将疏水表面赋予纳米微粒的方法是本领域已知的，并且描述在本文中。在一些实施方案中，例如，当纳米微粒包含火成二氧化硅时，纳米微粒的表面可被化学地改性以降低硅烷醇基团的数量。例如，硅烷醇基团可用疏水基团取代以获得疏水的二氧化硅。疏水基团可以是：例如，通过在六甲基二硅氮烷存在下处理火成二氧化硅得到的三甲基甲硅烷氧基基团。根据CTFA(1995年第6版)，由此处理的二氧化硅被称为“甲硅烷基化二氧化硅(silica silylate)”。它们例如参考Degussa公司的“Aerosil R812
Figure BPA00001272826200201
.”下及在Cabot公司的“CAB-OSIL TS-530
Figure BPA00001272826200202
.”出售；例如，通过在聚二甲基硅氧烷或二甲基二氯甲硅烷存在下处理火成二氧化硅得到的二甲基甲硅烷氧基基团或聚二甲基硅氧烷基团。根据CTFA(1995年第6版)，由此处理的二氧化硅被称为“二甲基甲硅烷基化二氧化硅(silica dimethyl silylate)”。它们例如参考Degussa公司的“Aerosil R972
Figure BPA00001272826200203
.”、“Aerosil R974
Figure BPA00001272826200204
.”、及在Cabot公司的“CAB-O-SIL TS-610
Figure BPA00001272826200205
.”和″CAB-O-SIL TS-720
Figure BPA00001272826200206
″出售。
将疏水表面赋予纳米微粒的其它方法是本领域已知的，并且在多种文件中描述，诸如，例如：Chung等(Hydrophobic modification of silica nanoparticle by using aerosol spray reactor.(通过使用气溶胶喷雾反应器疏水改性二氧化硅纳米微粒)。Colloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 236(2004)73-79)；Fu X，等(Physicochem.Eng.Aspects 179：65，2001)；Krysztafkiewicz A，等(Colloids Surf.A：Physicochem.Eng.Aspects 173：73，2000)；Jean J和Yang S，J(Am.Ceram.Soc.83(8)：1928，2000)；Zhang J和Gao L(Ceram.Int.27：143，2001)；美国专利申请：US 2007/0172426、US 2006/0053971、US 2007/0098990)。
在一些实施方案中，纳米微粒实际上不溶于水。在一些实施方案中，“实际上不溶的”指具有小于100百万分之一重量/重量(ppm)的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于200ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于80ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于60ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于50ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于40ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于30ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于20ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于15ppm的溶解度。在一些实施方案中，该术语指小于10ppm的溶解度。
在一些实施方案中，纳米微粒是药理学惰性的。在一些实施方案中，纳米微粒包含公认为安全(GRAS)的物质。在一些实施方案中，纳米微粒是无毒的。在一些实施方案中，纳米微粒是不产生畸形的。在一些实施方案中，纳米微粒是生物学惰性的。
在一些实施方案中，纳米微粒包含二氧化硅纳米微粒。在一些实施方案中，纳米微粒包含火成二氧化硅纳米微粒。
“二氧化硅纳米微粒”指，例如，选自二氧化硅、硅酸盐及它们的组合的纳米微粒。
二氧化硅纳米微粒是商业上可获得的，例如，如99.99％纯的细致研磨的二氧化硅。本领域熟练技术人员应理解可使用较低级别纯度的二氧化硅。
在一些实施方案中，纳米微粒是单一类型的。在一些实施方案中，纳米微粒是多种类型的。在一些实施方案中，纳米微粒是二氧化硅纳米微粒和其它类型的纳米微粒的混合物。在一些实施方案中，基本上所有的纳米微粒是二氧化硅纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含氧化锌纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含碳纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含氧化钛纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含非二氧化硅纳米微粒但具有类似于二氧化硅纳米微粒的硬度的纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含选自二氧化硅、氧化锌、氧化钛和碳的纳米微粒的混合物。
在一些实施方案中，纳米微粒包含银纳米微粒和/或复合银纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含金纳米微粒和/或金化合物纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含铂纳米微粒和/或铂化合物纳米微粒。
在一些实施方案中，纳米微粒包含选自金、铂和银及其任何组合或其任何化合物的纳米微粒的混合物。
在一些实施方案中，纳米微粒的平均直径是1纳米至800纳米(nm)。在一些实施方案中，平均直径是2nm至400nm。在一些实施方案中，平均直径是2nm至300nm。在一些实施方案中，平均直径是3nm至200nm。在一些实施方案中，平均直径是4nm至150nm。在一些实施方案中，平均直径是4nm至100nm。在一些实施方案中，平均直径是1nm至100nm。在一些实施方案中，平均直径是5nm至50nm。在一些实施方案中，平均直径是5nm至40nm。在一些实施方案中，平均直径是5nm至30nm。在一些实施方案中，平均直径是7nm至40nm。在一些实施方案中，平均直径是6nm至25nm。在一些实施方案中，平均直径是10nm至11nm。在一些优选的实施方案中，纳米微粒的平均直径是5nm至600nm。
在一些实施方案中，平均直径是约5nm。在一些实施方案中，平均直径是约6nm。在一些实施方案中，平均直径是约7nm。在一些实施方案中，平均直径是约8nm。在一些实施方案中，平均直径是约9nm。在一些实施方案中，平均直径是约10nm。在一些实施方案中，平均直径是约12nm。在一些实施方案中，平均直径是约14nm。在一些实施方案中，平均直径是约16nm。在一些实施方案中，平均直径是约18nm。在一些实施方案中，平均直径是约20nm。在一些实施方案中，平均直径是落在本文公开的范围内的另一直径。
在一些实施方案中，纳米微粒具有落在适合用于本文描述的基质载体组合物的范围内的熔点温度。在一些实施方案中，纳米微粒具有大于600℃的熔点温度(Tm)。在一些实施方案中，Tm是从600℃至4500℃，例如，在一些实施方案中，Tm是从800℃至4500℃。在一些实施方案中，Tm是落在本文公开的范围内的任何Tm。使用已知用于确定金属或纳米微粒的熔点温度的技术，可确定Tm。
第二固相-生物聚合物
根据一些实施方案，基质载体的第二相可包含一种或多种生物聚合物。
根据一些实施方案，在本发明的方法和组合物中使用的生物聚合物可包括本领域已知的任何生物聚合物。例如，生物聚合物可包括线型聚合物、支化聚合物、直链聚合物、环状聚合物及类似聚合物。生物聚合物可以是天然存在的、半合成的或合成的生物聚合物。在一些实施方案中，生物聚合物可包括单体、二聚体、寡聚体和聚合物。在一些示例的实施方案中，生物聚合物包括糖类(碳水化合物)。在一些示例的实施方案中，生物聚合物包括多糖。
在一些实施方案中，“第二固相”包含亲水和疏水的残基/基团/区域二者。在一些实施方案中，亲水的残基和疏水的残基与“第二固相”和/或纳米微粒(“第一固相”)的药剂和/或组分的疏水区域和/或亲水区域分别地相互作用。
在一些实施方案中，可使用一种生物聚合物。在其它的实施方案中，可使用多于一种生物聚合物。在一些实施方案中，生物聚合物是线型结构。在一些实施方案中，生物聚合物是环状结构。在一些实施方案中，生物聚合物是支化结构。
在一些实施方案中，“第二固相”具有低于400℃的熔点温度(Tm)。在一些实施方案中，Tm低于350℃。在一些实施方案中，Tm低于300℃。在一些实施方案中，Tm低于250℃。在一些实施方案中，Tm低于200℃。在一些实施方案中，Tm低于150℃。在一些实施方案中，Tm是从100℃至400℃。在一些实施方案中，Tm是落在本文公开的范围内的任何Tm。使用本领域已知的用于分析聚合物的熔点温度的标准技术可确定Tm。
在一些实施方案中，生物聚合物是糖类。在一些实施方案中，该糖类是天然存在的糖类。在一些实施方案中，该糖类是合成的糖类。
在一些实施方案中，生物聚合物包含多糖。诸如多糖的生物聚合物在本领域已知是口服剂型中的赋形剂，如例如在美国专利6,667,060和美国专利申请2004/0115264所公开。在一些实施方案中，多糖包含天然存在的多糖。在一些实施方案中，多糖包含合成的多糖。合成的多糖的非限定性的实例可参见US 6,528,497和Okada M，等.Polymerjournal，15(11)；821-26(1983)。在一些实施方案中，多糖可以是半合成的。在一些实施方案中，生物聚合物包含至少一种带正电荷的多糖。但是，无论多糖是天然存在的、半合成的或合成的，它都是如本文所使用的术语的生物聚合物。
在一些实施方案中，多糖包含支化多糖。该术语对本领域熟练技术人员是非常清楚的并且能够指在多糖中的任何数量和结构的支化。在一些实施方案中，多糖包含天然存在的支化多糖。在一些实施方案中，多糖包含合成的支化多糖。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括直链生物聚合物。“直链生物聚合物”指线型生物聚合物或环状生物聚合物。直链生物聚合物的非限定性实例包括，例如，但不限于葡糖胺基葡聚糖(GAG)或粘多糖，它们是由重复二糖单元、环糊精及类似物组成的长直链多糖。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括选自nutriose、maltsorb、木糖醇、甘露醇、稻米多糖、淀粉、糊精、纤维素、甲壳质、α葡聚糖、β葡聚糖、支链淀粉、糖原、脱乙酰壳多糖、葡糖胺基葡聚糖(GAG)、粘多糖及它们的衍生物的碳水化合物。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含多糖的淀粉。淀粉的非限定性实例是玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、purum淀粉、和来自藻类的淀粉。在一些实施方案中，淀粉是本领域已知的任何其它淀粉。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含糊精的多糖。在另一个实施方案中，“糊精”指通过淀粉的水解生成的低分子量碳水化合物。在另一个实施方案中，该术语指以α-(1，6)键起始的线型α-(1，4)-连接的D-葡萄糖聚合物或其混合物。糊精是广泛地在商业上可获得的，并且尤其能够通过用α-淀粉酶消化支化的支链淀粉或糖原而生成。糊精的非限定性实例是具有下述结构的麦芽糖糊精。在另一个实施方案中，糊精是本领域已知的任何其它糊精。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含纤维素的多糖。纤维素的非限定性实例是α-纤维素。在其它的实施方案中，纤维素是本领域已知的任何其它的纤维素。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含甲壳质的多糖。甲壳质的非限定性实例具有分子式(C8H13NO5)n。在其它的实施方案中，甲壳质是本领域已知的任何其它的甲壳质。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括包含α-葡聚糖的多糖。α-葡聚糖可以是具有α-1，2-糖苷键、α-1，3-糖苷键、α-1，4-糖苷键和/或α-1，6-糖苷键的葡萄糖的线型聚合物或支化聚合物。例如，诸如来源于植物的α-直链淀粉的α-葡聚糖是具有α-1，4-糖苷键的直链线型葡萄糖聚合物，且诸如支链淀粉的α-葡聚糖来源于植物并且是在主链中具有α-1，4-糖苷键且在支化点具有α-1，6-糖苷键的支化葡萄糖聚合物。在其它的实施方案中，α-葡聚糖是本领域已知的任何其它的α-葡聚糖。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括是β-葡聚糖的多糖。“β-葡聚糖”指包含通过(1→3)β-键或(1→4)β-键连接在一起的D-吡喃葡糖基单元的那些多糖。β-葡聚糖天然存在于诸如燕麦和大麦的许多谷类谷物中和真菌(蕈)中，并且建议于临床研究和动物研究中以增加免疫系统的某些方面。另外，研究揭示蕈多糖也可能能够增加树突细胞功能。在谷类中存在的β-葡聚糖的分子量通常是200kDa至2000kDa。β-葡聚糖的非限定性实例是从香菇中分离的香菇多糖。在另一个实施方案中，β-葡聚糖是本领域已知的任何其它的β-葡聚糖。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。β-葡聚糖的另外的实例是从酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae，Calbiochem产品，参考默克化学品分类目录9008-22-4)分离的346210 β-葡聚糖。
在一些实施方案中，第二固相的生物聚合物可包括是葡糖胺基葡聚糖(GAG)或粘多糖的多糖，其是由重复的二糖单元组成的长直链多糖。重复单元可包括连接于己糖胺(含有氮的六碳糖)的己糖(六碳糖)或己糖醛酸。一些GAG链可共价连接于蛋白以形成蛋白聚糖，例外的是独特地合成的无蛋白核心并且被在细胞表面的酶直接“转出”至细胞外空间的GAG透明质烷。实际上使用的葡糖胺基葡聚糖的一些实例包括作为抗凝剂的肝素、作为身体关节中滑液润滑剂中的组分的透明质烷、及能够在结缔组织、软骨和肌腱中发现的软骨素。葡糖胺基葡聚糖家族的成员在它们含有的己糖胺单元、己糖单元或己糖醛酸单元的类型上各异(例如，葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、半乳糖、半乳糖胺、葡糖胺)。它们糖苷键的几何形状也可变化。示例性的GAG包括诸如，但不限于以下的GAG：385908透明质酸，钠盐、链球菌属、具有交替的β-1，3-糖苷键和β-1，4-糖苷键的天然高粘度的粘多糖。结缔组织液中的主要葡糖胺基葡聚糖、冻干粉末(CAS 9067-32-7，Calbiochem)、蕈多糖(药用级)诸如，例如藓类、冬虫夏草类及类似物。
在一些实施方案中，分子间缔合的至少一种纳米微粒(“第一固相”)和至少一种生物聚合物(“第二固相”)是微粒物质。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括包含例如食用纤维的纤维生物聚合物的生物聚合物。生物聚合物可以是天然地纤维生物聚合物，或通过物理处理和化学处理制得的纤维生物聚合物。在一些实施方案中，食用纤维包含不溶于水的纤维。在一些实施方案中，食用纤维包含线型不溶纤维。在一些实施方案中，食用纤维包含水溶性纤维。在一些实施方案中，食用纤维包含线型可溶性纤维。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括包含粘多糖(诸如，例如，Aloha Medicinals Inc的取得合格证明的医用蕈粘多糖)的生物聚合物。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括包含结构蛋白的生物聚合物。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括能够包含一种或者多种生物聚合物类型的生物聚合物。在一些实施方案中，生物聚合物包含二种或更多种生物聚合物类型。在一些实施方案中，生物聚合物包含三种或更多种生物聚合物类型。在一些实施方案中，生物聚合物包含四种或更多种生物聚合物类型。在一些实施方案中，生物聚合物包含多于四种生物聚合物类型。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括包含支化生物聚合物和/或线型生物聚合物和/或环状生物聚合物的生物聚合物。在一些实施方案中，“第二固相”包括包含支化碳水化合物和线型碳水化合物和/或环状碳水化合物的生物聚合物。在一些实施方案中，“第二固相”包括包含支化碳水化合物和线型碳水化合物和/或环状碳水化合物和/或它们的任何组合的生物聚合物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
在一些实施方案中，“第二固相”可包括包含支化生物聚合物和环状生物聚合物的生物聚合物。在一些实施方案中，生物聚合物包含支化多糖和环状多糖。在一些实施方案中，环状多糖包含环糊精。在一些实施方案中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们的衍生物。这样的组合的非限定性实例是基于淀粉的多糖，诸如，但不限于：支链淀粉、和/或nutriose和/或诸如，例如β-环糊精的环糊精。
在一些实施方案中，“第二固相”的生物聚合物包含支化生物聚合物和高分子量的结构蛋白。在一些实施方案中，生物聚合物包含支化多糖和高分子量的结构蛋白。
在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含线型生物聚合物和环状生物聚合物。在一些实施方案中，生物聚合物包含线型多糖和环状多糖。在一些实施方案中，线型多糖选自纤维、甲壳质、葡聚糖和纤维素。
在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、环状生物聚合物和线型生物聚合物。在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、环状多糖和线型多糖。在一些实施方案中，环状多糖包含环糊精。在一些实施方案中，线型多糖选自甲壳质、葡聚糖、纤维、maltsorb和纤维素。
在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、环状生物聚合物和结构蛋白。在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、环状多糖和结构蛋白。在一些实施方案中，支化多糖包含支链淀粉。在一些实施方案中，环状多糖是例如α-环糊精的环糊精。在一些实施方案中，结构蛋白选自黑色素和角蛋白，其中在一些实施方案中，角蛋白是中性-碱性(角蛋白1-8)形式，或酸性(角蛋白9-20)形式。
在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、结构蛋白和不溶性纤维。在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、结构蛋白和不溶性纤维。在一些实施方案中，支化多糖是支链淀粉。在一些实施方案中，结构蛋白是角蛋白。
在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化生物聚合物、线型生物聚合物和不溶性纤维。在一些实施方案中，“第二固相”生物聚合物包含支化多糖、线型多糖和不溶性纤维。在一些实施方案中，支化多糖是支链淀粉。在一些实施方案中，线型多糖是甲壳质。
在一些实施方案中，并且不希望被理论或机制所束缚，选择的“第二固相”生物聚合物(或生物聚合物的任何组合)的使用可向基质载体组合物提供生物聚合物的内在性质决定的附加值。例如，生物聚合物可被用于将基质载体组合物靶向至靶区域和/或允许基质载体进入所需位置。例如，已知穿过血脑屏障(BBB)的甘露醇可被用于基质组合物，以协助载体穿过该屏障。例如，生物聚合物可具有可增强或提高载体中试剂的有益活性的内在有益活性。例如，诸如香菇多糖的β葡聚糖已知对免疫系统具有有益影响。
根据一些实施方案，“第二固相”生物聚合物可以是结构蛋白。如本文所使用的，“结构蛋白”指可能是生物聚合物的蛋白，并包含其赋予微粒物质的结构。在一些实施方案中，该术语指可能是生物聚合物的蛋白，其将结构在体内赋予给细胞、细胞膜或细胞外膜。在一些实施方案中，结构蛋白缺少治疗活性、药理学活性、药学活性和/或生物学活性，而在其它的实施方案中，结构蛋白具有额外的治疗活性。在其中结构蛋白具有治疗活性的实施方案中，在一些实施方案中，药剂不同于结构蛋白。
在一些实施方案中，结构蛋白包含亲水残基和疏水残基二者。在一些实施方案中，这些残基分别地与药剂和/或“第二固相”生物聚合物和/或“第一固相”纳米微粒的疏水区域和/或亲水区域相互作用。
在一些实施方案中，结构蛋白包含高分子量(MW)的结构蛋白。在一些实施方案中，结构蛋白的平均MW是至少100千道尔顿(kDa)。在一些实施方案中，平均MW是至少150kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少200kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少300kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少400kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少500kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少600kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少800kDa。在一些实施方案中，平均MW是至少1000kDa。在一些实施方案中，平均MW是从100kDa至1000kDa。在一些实施方案中，平均MW是从150kDa至1000kDa。在一些实施方案中，平均MW是从200kDa至1000kDa。在一些实施方案中，平均MW是从100kDa至800kDa。在一些实施方案中，平均MW是从100kDa至600kDa。
在一些实施方案中，结构蛋白具有低于400℃的Tm。使用本领域已知的分析蛋白的熔解温度的标准技术可确定Tm。
在一些实施方案中，结构蛋白包含纤维蛋白。在一些实施方案中，结构蛋白包含硬蛋白。在一些实施方案中，结构蛋白选自弹性蛋白、胶原蛋白、角蛋白和纤维蛋白原。在一些实施方案中，结构蛋白是本领域已知的任何其它纤维蛋白或硬蛋白。
在一些实施方案中，结构蛋白包含弹性蛋白。弹性蛋白的非限定性实例描述于例如GenBank登录号NP_031951、NP_786966和AAC98394中。在一些实施方案中，弹性蛋白是本领域已知的任何其它弹性蛋白。
在一些实施方案中，结构蛋白包含胶原蛋白。胶原蛋白的非限定性实例包括由基因符号COL3A1、COL14A1、COL11A2、COL5A2、COL11A1、COL5A1、COL4A6、COL4A5、COL4A4、COL4A3、COL4A2、COL1A2、COL5A3、COL18A1、COL12A1、COL19A1、COL24A1、COL4A1和COL2A1编码的胶原蛋白。在一些实施方案中，胶原蛋白是本领域已知的任何其它胶原蛋白。
在一些实施方案中，结构蛋白包含角蛋白。角蛋白的非限定性实例包括角蛋白18、角蛋白14、角蛋白3和角蛋白86(GenBank登录号分别是P05783、P02533、P12035、O43790)。在一些实施方案中，角蛋白是本领域已知的任何其它角蛋白。
在一些实施方案中，结构蛋白包含纤维蛋白原。纤维蛋白原是包含三对多肽(两条α链、两条β链、两条γ链)的糖蛋白。纤维蛋白原α链、β链和γ链的非限定性实例特别地描述在GenBank登录号P02671、P02675和P02679中。在一些实施方案中，纤维蛋白原是本领域已知的任何其它纤维蛋白原。
油
油可包含一种或者多种类型的油。在一些实施方案中，油包含多种油。在一些实施方案中，本文描述的基质载体组合物包含三种或更多种油。在一些实施方案中，本文描述的基质载体组合物包含四种或更多种油。在一些实施方案中，本文描述的基质载体组合物包含多于四种油。
在一些实施方案中，至少一种油是液体。在一些实施方案中，至少一种油选自固态油和液态油。在一些实施方案中，至少一种油选自固态油。
根据一些实施方案，该组分具有至少5℃的熔解温度(Tm)。在一些实施方案中，油包含具有相对高的熔点温度的组分。在一些实施方案中，高Tm组分在室温下是液体。在一些实施方案中，油是高Tm组分。在一些实施方案中，除另一种油外，还包含高-Tm组分。高-Tm油的非限定性实例是霍霍巴油。在一些实施方案中，高Tm油是本领域已知的任何其它高熔解温度的油。在一些实施方案中，高Tm油被用作主要的油。使用本领域已知的分析蛋白的熔解温度的标准技术可确定Tm。
在一些实施方案中，油包含至少一种液体。在一些实施方案中，油包含至少一种天然存在的液体。
在一些实施方案中，油包含一种或多种天然存在的油。在一些实施方案中，油包含天然的植物油的混合物。在一些实施方案中，油包含选自天然的植物油及其合成的类似物的一种或多种油。
在一些实施方案中，主要的非极性油可包括极性的级分/部分/区域。
在一些实施方案中，油包含芝麻油。在一些实施方案中，油包含橄榄油。在一些实施方案中，油包含亚麻子油。在一些实施方案中，油包含月见草油。
在一些实施方案中，油包含沙棘油。在一些实施方案中，油选自芝麻油、橄榄油、亚麻子油、棕榈油、霍霍巴油、硅油和沙棘油。在一些实施方案中，油选自向日葵油、玉米油、大豆油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏仁油、澳洲坚果油、棕榈油、杏仁油、蓖麻油及类似物或它们的组合。
在一些实施方案中，油可以是动物来源的，诸如，例如，羊毛脂。
在一些实施方案中，油包含合成的油，例如具有提供最佳粘度的分子量的硅油。
在一些实施方案中，油包含至少一种天然存在的油和至少一种合成的油。
在一些实施方案中，油包含提供最佳粘度的比的不饱和油和饱和油。
在一些实施方案中，油包含脂肪醇。在一些实施方案中，油包含2-辛基月桂醇。在一些实施方案中，油选自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。在一些实施方案中，油选自苯基三甲基硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。
在一些实施方案中，油组分包含当被受试者摄入时能够刺激胆汁盐或胆汁酸分泌的组分。在一些实施方案中，刺激胆汁的组分是油。在一些实施方案中，组分包含橄榄油或其提取物。在一些实施方案中，组分是本领域已知的刺激胆汁盐/胆汁酸的任何其它脂溶性物质。在一些实施方案中，油是刺激胆汁盐/胆汁酸的物质。在一些实施方案中，刺激胆汁盐/胆汁酸的物质是从油中分离的物质。
在一些实施方案中，油可含有至少一种抗氧化剂。例如，沙棘(俄罗斯沙棘)油含有β-胡萝卜素。在一些实施方案中，可使用在至少一种抗氧化剂中富集的任何其它的油。在一些实施方案中，可使用在至少一种维生素中富集的任何其它的油。非限定性的实例是维生素A、维生素E、β-胡萝卜素、维生素D或它们的任何组合。
在一些实施方案中，油可以是本领域已知的另一适合的油。
在一些实施方案中，基质载体组合物包含额外的油组分。额外的油组分可包含额外的油或油的混合物。在一些实施方案中，额外的油组分的油是橄榄油。在一些实施方案中，油是本领域已知的另外的适合的油。
在一些实施方案中，额外的油组分还包含抗氧化剂。
在一些实施方案中，额外的油或油的混合物可具有比第一次添加的油或油的混合物更高的粘度。
在一些实施方案中，基质载体组合物还包含除上文描述的额外的油组分外的第三种油或油的混合物。在一些实施方案中，第三种油组分包含抗氧化剂。
在一些实施方案中，第三种油组分包含芝麻油。在一些实施方案中，第三种油组分是本领域已知的另一适合的油。
在一些实施方案中，第三种油、油或油的混合物可具有比额外的油或油的混合物更高的粘度。第三种油的非限定性实例是棕榈油。
在一些实施方案中，至少一种油包含至少一种蜡。在一些实施方案中，蜡是具有下述性质的物质：(a)正常温度下的可塑性(延展性)；(b)具有高于约45℃(113℉)的熔点；(c)当熔化时相对于典型塑料的低粘度；(d)不溶于水中，以及(e)疏水性。在一些实施方案中，蜡是天然的蜡，例如蜂蜡、来源于植物物质的蜡或通过脂肪酸和长链醇的酯化制备的合成的蜡。其它适合的蜡包括诸如固体石蜡的石油蜡。
基质载体组合物的使用
本文描述的基质载体组合物可如下文所述的与一种或多种药剂组合以生成适合于施用的药物组合物/药物递送系统。施用可包括任何类型的施用，诸如，例如，口服施用、肠胃外施用、局部施用及类似施用。
在一些实施方案中，与药剂单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用产生了提高的药剂的效价。在一些实施方案中，与药剂的非口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用引起至少相当的(如果不是提高的)药剂的效价。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物的口服施用通过，例如与药物单独地口服施用时相比，延长药剂在血液中的寿命、增强药剂的靶向能力和/或降低药剂的副作用提供效价的增加。
在一些实施方案中，当作为本文描述的药物组合物的一部分口服施用时，药剂的相对效价比单独地口服施用时药剂的相对效价至少高20％；可选地至少高50％；可选地至少高2倍；可选地至少高3倍；可选地至少高4倍；可选地至少高5倍；可选地至少高10倍；可选地高多于10倍。
在一些实施方案中，与单独口服施用时药剂的ADME特征相比，当作为本文描述的药物组合物的一部分口服施用时药剂的ADME特征被改变。
在一些实施方案中，与药剂单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用产生提高的药剂的口服生物利用度。在一些实施方案中，当作为本文描述的药物组合物的一部分施用时，药剂的相对口服生物利用度比单独地口服施用时药剂的相对口服生物利用度至少高10％；可选地至少高20％；可选地至少高50％；可选地至少高60％；可选地至少高70％；可选地至少高80％。在一些实施方案中，当作为本文描述的药物组合物的一部分施用时，药剂的相对口服生物利用度比当单独地口服施用时药剂的相对口服生物利用度至少高二倍；可选地至少高三倍；可选地至少高四倍；可选地至少高五倍；可选地至少高十倍；可选地高多于十倍。
在一些实施方案中，与活性组分的单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用可产生增强的药剂的靶向和/或特异性。在一些实施方案中，这样的靶向和特异性可通过使用本文所讨论的作为本文描述的药物组合物的一部分的一种或多种增强剂来进一步增强。
在一些实施方案中，与用单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用引起药剂在血浆或淋巴循环中半衰期的增加。应理解，通过使用本文描述的药物组合物增加药剂的半衰期的能力可独立于药剂的口服生物利用度。本文描述的药物组合物，当口服施用时，可被用于增加较差及高口服生物利用度的药物的半衰期。在一些实施方案中，在本文描述的药物组合物中的药剂的半衰期，当被口服施用时，比单独地口服施用时药剂的半衰期是至少高10％；可选地至少高20％；可选地至少高30％；可选地至少高40％；可选地至少高50％；可选地至少高60％；可选地至少高70％；可选地至少高80％；可选地至少高90％；可选地至少高2倍；可选地至少高3倍。
在一些实施方案中，与药剂的通过注射或吸入来施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用可产生药剂在血液循环和淋巴循环中的更可控的寿命。
在一些实施方案中，与从相同药剂的注射制剂或吸入制剂中发现的初始浓度峰相比，本文描述的药物组合物的口服施用可不引起施用时的高的初始浓度峰。这样的高浓度可导致诸如免疫反应和感染过程的类似于血肿的副作用。
在一些实施方案中，与活性成分单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用可引起血液中的活性试剂更缓慢的释放曲线。
在一些实施方案中，与药剂单独地口服施用相比，本文描述的药物组合物的口服施用可引起降低的副作用或变态反应，即使当以较高数量级的日剂量口服施用时。这样的降低可呈现在报告副作用或变态反应的患者的数量上，或在副作用或变态反应的严重性上。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物口服施用可产生治疗单独地口服施用时相同药剂不能治疗的疾病和病症的能力。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物口服施用可引起比当药剂以除口服施用外的方式，诸如通过静脉内施用或吸入施用单独地施用时增强的治疗疾病或病症的能力。
一些实施方案中，与当单独地口服施用时或当以除口服之外的方式单独地施用时实现某一效应需要的药剂的剂量(量)相比，本文描述的药物组合物的口服施用可产生使用较低的剂量(量)的药剂以实现相同效应。
在一些实施方案中，与当单独地口服施用时或当单独地由肠胃外途径施用时药剂的生物分布相比，本文描述的药物组合物口服施用可引起不同的生物分布(即，在不同组织和器官中的分布)。
提供了包含至少一种药剂、至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物是无水的。在一些实施方案中，组合物优选地不存在水和表面活性剂。
在一些实施方案中，使用本领域已知的常规方法，将药物组合物配制成适合用于口服递送的形式。在一些实施方案中，形式选自胶囊(包括软凝胶胶囊、硬明胶胶囊)、片剂(包括包衣片剂、压制片)、液体形式(包括溶液和悬浮液)、凝胶形式、由凝胶或硬质相包覆的液体形式、糊、及类似物、或它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物可被配制成浸渍至生物相容的可溶的多孔营养物质(如琼脂、果冻、玉米片(cornflex)等)中或浸渍至任何可生物相容的水基凝胶中的小滴或微滴的形式。
在一些实施方案中，可使用本文描述的药物组合物的肠胃外施用。肠胃外施用可被用于患有任何胃肠问题、吞咽困难的患者，或按照患者的偏好或医嘱使用。与无本发明的基质载体的药剂的肠胃外施用相比，具有本文描述的药物组合物的药剂的肠胃外使用可引起不同的药效动力学特征和/或药物动力学特征。
药剂
在一些实施方案中，本文描述的基质载体组合物可与一种或多种药剂相组合。在一些实施方案中，一种或多种药剂可表现出与基质载体组合物、或其一种或多种组分的非共价相互作用。在一些实施方案中，一种或多种药剂共价地键合于基质载体组合物的一种或多种组分。
在一些实施方案中，药剂包含具有差的口服生物利用度的一种或多种化合物。在一些实施方案中，药剂在胃肠道或肠中吸收差或完全不吸收。在一些实施方案中，药剂具有差的水溶性和/或缓慢的溶解速率。
在一些实施方案中，药剂是在血浆中具有短的半衰期
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的药物剂。在一些实施方案中，药剂是血浆半衰期短于10小时的药物；可选地血浆半衰期短于8小时的药物；可选地血浆半衰期短于六小时的药物；可选地血浆半衰期短于四小时的药物；可选地血浆半衰期短于三小时的药物；可选地血浆半衰期短于二小时的药物。
在一些实施方案中，一种或多种药剂水溶性差，并且是以结晶状态、半结晶状态、无定形状态、或这样的状态的组合。
在一些实施方案中，药剂是支化结构。
在一些实施方案中，药剂是基本上疏水的。
在一些实施方案中，药剂是基本上亲水的。
在一些实施方案中，一种或多种药剂是水溶性的。
在一些实施方案中，药物组合物包含多于一种药剂。
在一些实施方案中，药剂可包括营养剂或营养剂的组合。术语“药用药物”期望包括具有药理学活性和/或药学活性和/或生物学活性的物质。
额外组分
根据一些实施方案，基质载体组合物还可包括可被用于提高通过基质载体组合物的使用实现的效应并且提供附加值给基质的一种或多种额外组分。在其中一种或多种额外组分是增强剂的实施方案中，如下文所讨论的，所述增强剂可与基质载体组合物缔合。例如，额外组分可具有结构效应、有益的治疗效应(可协同于基质的活性试剂)、靶向效应，提供组合物的药物代谢动力学的更好控制等等，或它们的任何组合。额外组分可包括任何类型的天然存在的分子、合成的分子或其组合。例如，多种氨基酸(诸如，例如，但不限于精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及类似物)可被用于组合物中作为靶向增强剂。例如，可使用从天然来源中分离的分子，以将附加治疗值提供给基质中的活性试剂。例如，额外的组分可包括多种天然来源的提取物。天然来源可包括例如蕈(诸如，例如医用蕈、冬虫夏草蕈)、植物、动物及类似物。从蕈中分离的示例性的分子可包括如下的组分，但不限于：多糖，诸如，例如刺激免疫系统的先天分支的β-葡聚糖。β-葡聚糖已经显示具有刺激巨噬细胞、NK细胞、T细胞、和免疫系统细胞因子产生的能力；抗氧化剂，诸如，例如但不限于抗坏血酸、生育酚、酚类化合物和类胡萝卜素；α-葡糖苷酶抑制剂，其具有对血糖水平的有益效应；抗胆固醇化合物，诸如，例如香茹嘌呤、洛伐他汀及类似物；具有抗激素活性的分子；维生素D2；具有抗病毒、抗细菌和/或抗真菌性质的分子；具有抗癌效应的分子，诸如，例如从灰树花蕈(maitake mushroom)中分离的多糖化合物。从植物中分离的分子可包括这样的分子如，但不限于特征为每个分子存在多于一个酚单元或结构单元的多酚。多酚一般被划分为可水解的丹宁(葡萄糖和其它糖的没食子酸酯)及诸如木质素、黄酮类和缩合丹宁的苯丙素(phenylpropanoid)，并且可具有抗氧化活性。在一些实施方案中，额外的组分可包括分离的分子、分离的级分或冬虫夏草属(cordiceps)分子的提取物。在一些实施方案中，额外的组分可包括任何类型的胰高血糖素样肽(GLP)，诸如GLP-1、GLP-2或它们的类似物。胰高血糖素样肽来源于高血糖素原基因的转录产物。体内GLP的主要来源是分泌作为肠激素的GLP的肠L细胞。L细胞分泌GLP-1依赖于小肠腔中营养素的存在。GLP的生理学作用包括：以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素从胰腺分泌；降低胰高血糖素从胰腺的分泌；增加β细胞量和胰岛素基因的表达；抑制胃中酸分泌和胃排空；降低食物摄入；促进胰岛素敏感性。在一些实施方案中，并且不希望被机制或理论所束缚，基质中的GLP通过稳定基质的结构提供结构效应。另外，GLP通过提供控制血糖水平的额外方法、及通过预防溃疡而提供额外的有益效应(例如，当被用于包含胰岛素作为蛋白试剂的基质载体组合物中时)。而且，基质载体组合物中GLP的使用可有助于靶向基质载体。
在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还包含至少一种抗氧化剂。在一些实施方案中，至少一种抗氧化剂可包括，但不限于维生素E、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、N-乙酰半胱氨酸、维生素A、维生素D、维生素C、ω-3和β-胡萝卜素。
在一些实施方案中，基本上无水的基质载体药物组合物可包括具有亲水性质的分子和/或颗粒。非限定性的实例是亲水的二氧化硅、水溶性维生素及类似物。
在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还包含至少一种医药级的表面活性剂。表面活性剂是本领域已知的，特别地描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(Raymond C Rowe，Paul J Sheskey和Sian C Owen主编，版权Pharmaceutical Press，2005)。在一些实施方案中，至少一种表面活性剂是本领域已知的任何其它的表面活性剂。乳化剂(emulsifier)和乳化剂(emulgator)，各自是表面活性剂的实例，这是本领域已知的，并且特别描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(同上)。乳化剂和乳化剂的非限定性实例是eumulgin、Eumulgin B1 PH、Eumulgin B2 PH、氢化蓖麻油十六醇十八醇(cetostearyl alcohol)和十六醇。在一些实施方案中，乳化剂(emulsifier)和乳化剂(emulgator)是本领域已知的任何其它的乳化剂(emulsifier)和乳化剂(emulgator)。
在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还包含至少一种医药级的稳定剂。稳定剂是本领域已知的，并且特别地被描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(同上)。在一些实施方案中，至少一种稳定剂是本领域已知的任何其它稳定剂。
根据一些实施方案，基质载体组合物和/或药物组合物还可包含增强剂和/或靶向组分。
术语“增强剂”指直接地或不直接地增强药剂的生物效价和/或药理学效价的任何物质。增强剂的非限定性实例包括，但不限于：ω-3、β-胡萝卜素、生物类黄酮、生物素、抗氧化剂、氨基酸、SOD、过氧化氢酶、微量元素的盐，及类似物或它们的任何组合。例如，诸如香菇多糖的β葡聚糖已知对免疫系统具有有益的效应，并可被用作增强剂。
术语“靶向组分”-指能够提高药剂向期望的空间位置靶向和/或生物分布的任何物质。靶向组分可包括可用于靶向药剂至期望空间位置的本领域已知的任何靶向剂。例如，靶向组分可包括这样的组分如，但不限于：特异性抗体；特异性多糖；带正电荷和/或带负电荷的氨基酸和/或多糖；对肿瘤细胞膜和/或细胞器上的特异性受体具有增加的亲和力的小分子；短肽；拮抗物受体，及类似物或它们的任何组合。在一些实施方案中，靶向增强剂选自带正电荷的氨基酸，诸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施方案中，增强剂是糖醇。在一些实施方案中，靶向组分选自甘露醇和木糖醇。靶向剂的非限定性实例包括，但不限于：甘露醇(可提高血脑屏障穿透)、氨基酸、抗体及类似物或它们的任何组合。
在一些实施方案中，金属、金属蛋白、电解质或它们的任何组合，可被用作靶向增强剂，以基于期望的空间位置的局部环境辅助靶向药剂至该期望的空间位置。根据靶向增强剂的性质和期望的作用，可在制备的不同步骤中添加靶向增强剂。局部环境可包括这样的参数如，但不限于：局部酸度、局部温度、药剂的局部浓度、膜电位的分布或它们的任何组合。
在一些实施方案中，增强剂选自：生物类黄酮、热休克蛋白、微量元素及类似物。
根据一些实施方案，药物组合物可包括具有一种或多种增强剂和/或靶向组分或它们的任何组合的多于一种的药剂。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方案。
在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还可包含药剂的治疗活性的至少一种增强剂。在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还包含至少一种辅因子。
在一些实施方案中，如本领域技术人员所理解的，增强剂可表现出治疗活性。即，在一些实施方案中，增强剂可发挥双重功能，即自身作为药剂和作为增强其他的药剂的活性的药剂。
在一些实施方案中，基质载体组合物和/或药物组合物还可包含选自精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸的至少一种氨基酸。在一些实施方案中，精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸的类似物及修饰形式也分别被包括在术语“精氨酸”、“赖氨酸”、“天冬氨酸”、“谷氨酸”和“组氨酸”中。在一些实施方案中，至少一种氨基酸促进药剂与靶细胞的相互作用。
在一些实施方案中，至少一种赋形剂提供给药物组合物所需的味道。在一些实施方案中，至少一种赋形剂影响药物的稠度、及最终剂型，诸如凝胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂或软凝胶。
赋形剂的非限定性实例包括：
消泡剂(二甲硅油、西甲硅油)；
抗微生物防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金丁酯、氯化十六烷基吡啶鎓、三氯叔丁醇、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里酚)；
螯合剂(依地酸二钠、乙二胺四乙酸和盐、依地酸)；
涂层剂(羧甲基-纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米蛋白)；
着色剂(焦糖、红氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁或混合物)；
络合剂(乙二胺四乙酸和盐(EDTA)、依地酸、龙胆酸乙醇胺(gentisic acid ethanolmaide)、硫酸羟喹啉)；
干燥剂(氯化钙、硫酸钙、二氧化硅)；
乳化剂和/或增溶剂(金合欢胶、胆固醇、二乙醇胺(佐剂)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油一酯、甘油二酯、单乙醇胺(佐剂)、油酸(佐剂)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20十六烷基十八烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化剂)；
调味剂和香料(茴香脑、安息香醛、乙基香兰素、薄荷醇、水杨酸甲酯、谷氨酸一钠、橙花油、薄荷、薄荷油、薄荷醑、玫瑰油、浓玫瑰水、百里酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊、香兰素)；
湿润剂(甘油、己二醇、丙二醇、山梨醇)；
聚合物(例如，醋酸纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、丙烯酸类聚合物和共聚物)；
悬浮剂和/或增黏剂(金合欢胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、精制膨润土、膨润土浆、卡波姆934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶和羧甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚环氧己烷、聚乙烯醇、聚维酮、藻酸丙二醇酯、二氧化硅、胶态二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原酸胶)；
甜味剂(天冬甜素、葡萄糖结合剂、右旋糖、赋形剂右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨醇、山梨醇溶液、蔗糖、可压缩糖、糖果剂的糖、糖浆)；或任何它们的组合。
期望这个列表不是排它性的，而仅仅是在本文描述的口服药物组合物中可使用的赋形剂分类及赋形剂种类的代表。
制造基质载体组合物的方法
根据一些实施方案，提供了制造本文描述的基质载体组合物的方法。在一些实施方案中，期望说明本公开内容但不限定该公开内容的范围的方法，包括下述步骤中的至少一些：
1.通过额外的碾磨、真空处理、化学或超声清洗或还原活化基质载体的第二固相的表面。
2.将生物聚合物与液态油在真空下或在惰性气氛中混合。
3.将纳米微粒加入至油中及可选的真空处理以从纳米微粒表面移除空气。
4.根据药剂的物理性质(诸如，疏水性)，将药剂加入至纯油、具有疏水纳米微粒的油、或有或没有二氧化硅的具有生物聚合物的油中。
5.系统的混合和均质化可考虑药剂对机械应力的敏感性。这个过程可在具有受控的温度、速率和时间的惰性气氛下进行。均质化可降低粘度并促进包装。
基质载体组合物的“熟化”可通过具有或没有惰性气氛下在受控的温度下(例如，在约1℃-37℃的范围中)持续1-72小时来实现。
根据一些实施方案，制造步骤的顺序可依赖于使用的具体设备和药剂的性质并且可相应地被改变。
在其它的实施方案中，期望说明本公开内容但不限定该公开内容的范围的方法包括：
在至少一种油、纳米微粒和至少一种生物聚合物中混合，由此形成至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，期望说明本公开内容但不限定该公开内容的范围的制造基质载体组合物的方法，包括：
a)将纳米微粒与至少一种生物聚合物组合；并且
b)将组合物混合到至少一种油中，
由此形成至少一种生物聚合物、纳米微粒和至少一种油的分子间缔合。
在一些实施方案中，混合可包括干式混合。在包括干式混合的实施方案中，将纳米微粒与至少一种生物聚合物组合还包括确认组合物被适当地均质化的步骤。在一些实施方案中，利用下述三个测试中的任一个，如果在这三个测试的任一个中获得阳性结果，即使其它测试中的一个或多个可不产生阳性结果，也足以确定适当的均质化：(a)混合物呈现出均匀；(b)混合物的体积比两种组分的体积的和小；以及(c)混合物当被放置在静止水体的表面时不下沉。如果组合物没有满足这三个标准的任一个，那么，在一些实施方案中，该方法还包括添加额外的纳米微粒或疏水剂至混合物中。重复这些步骤，直到组合物满足上述标准的至少一个。
在一些实施方案中，期望说明本公开内容但不限定该公开内容的范围的制造基质载体组合物的方法包括以下步骤：
a)将纳米微粒、至少一种生物聚合物和至少一种结构蛋白合并；以及
b)将组合物混合到至少一种油中，
由此形成至少一种生物聚合物、纳米微粒、至少一种结构蛋白和至少一种油的分子间缔合。
还提供了制造本文描述的药物组合物的方法。
在一些实施方案中，制造药物组合物的方法包括以下步骤：
(a)提供基质载体组合物；
(b)将至少一种药剂与至少一种油混合；并且
(c)将基质载体组合物与药剂和至少一种油的混合物合并。
在一些实施方案中，制造药物组合物的方法包括以下步骤：
(a)将纳米微粒与至少一种生物聚合物混合。
(b)将至少一种药剂与至少一种油混合；并且
(c)将纳米微粒和至少一种生物聚合物的混合物与药剂和至少一种油的混合物合并。
在一些实施方案中，制造药物组合物的方法包括以下步骤：
(a)将至少一种生物聚合物与至少一种油混合；
(b)将纳米微粒与至少一种油混合；
(c)将纳米微粒和至少一种生物聚合物的混合物与药剂和至少一种油的混合物合并。
在一些实施方案中，制造本文描述的药物组合物的方法还包括：
将药物组合物配制成适合用于口服递送的形式。
混合的顺序和各个组分的添加顺序能够被改进以满足任何特定的需求，这是本领域技术人员知道的。
在一些实施方案中，惰性气体，诸如，例如N2或CO2，可被用于制造过程，以预防在制造过程期间至少一种油(或一种或多种其他组分)的氧化。制造过程可在具有内部叶轮的密闭反应器中实行。在这个反应器中，可供应N2和/或CO2。
在一些实施方案中，使用高剪切混合器。在一些实施方案中，使用适合用于从纳米微粒和至少一种生物聚合物生成如上文所定义的均匀制剂的其它工具。
在一些实施方案中，该方法还包括使用气升技术(airlift technology)或沸腾层技术(boiling layer technology)将基质载体组合物悬浮于至少一种油中，直到取得如上文所定义的固相的均匀分散。用于制备悬浮液的油可与用于制备基质载体组合物的至少一种油相同或不同。
气升技术包括将气泡加入至液体组合物中。气泡流有效地混合液体和/或悬浮液，并可有利于颗粒的相互作用和/或吸附。特别是，气泡表面吸附不同的颗粒并在气泡破碎期间产生冲击波。这种气体的“沸腾层”在液体表面之上的升高的气流中形成飞的微滴和/或颗粒。微滴可通过具有或没有超声传感器的洒水器产生。由于碰撞频率和碰撞能量增加，沸腾层提高了颗粒和液(油)滴之间的相互作用。
在一些实施方案中，生物聚合物在使用之前可经受干燥碾磨/研磨。在一些实施方案中，减小生物聚合物的颗粒大小(例如，为了提高均匀性)至例如，小于10μm的大小，可通过在添加纳米微粒之前在至少一种油中均质化生物聚合物来实现。在一些实施方案中，真空方法可被用于从生物聚合物和/或冻干药剂混合物(在油中或不在油中)中移除湿气和空气。
在一些实施方案中，为提高吸附，生物聚合物表面和纳米微粒表面释放自气体微泡和小水滴。这可通过真空干燥和气体移除和/或通过混合时通过干燥剂(诸如，例如，类似N2、CO2、He或其它惰性气体的气体)来实现。气体移除也可通过离心或/和深度真空(deep vacuum)进行。
在一些实施方案中，制造基质载体组合物的方法还包括在添加至少一种油之后添加额外的油的步骤。如本文其它处所描述的，术语“额外的油”包括油或油的混合物。在一些实施方案中，额外的油、油或油的混合物具有比首先添加的油或油的混合物更高的粘度。在一些实施方案中，不希望被任何理论或作用机制束缚，更高粘度的油或油的混合物在该阶段的使用能够形成组合物的有序结构。
在一些实施方案中，制造基质载体组合物的方法还包括在添加上文描述的至少一种油之后添加第三种油或油的混合物的步骤。
在一些实施方案中，至少一种油包含至少一种蜡。在一些实施方案中，至少一种蜡是被加热的。在一些实施方案中，至少一种蜡是被粉碎的。在一些实施方案中，至少一种蜡是被加热的和粉碎的。在一些实施方案中，加热和/或粉碎在与其它组分混合之前进行。在一些实施方案中，至少一种蜡与其它组分的混合开始时仍然是热的。在一些实施方案中，加热和/或粉碎在与其它组分混合期间进行。在一些实施方案中，加热和/或粉碎是在与其它组分混合之前和期间进行。
在一些实施方案中，蜡还可被用作额外的稳定流变组分。蜡没有亲水表面，并且具有比多糖和二氧化硅的内能低的内能。蜡的低内能与蜡的低熔点有关。高熔点在组合物的制造过程期间可使药剂失活/变性。为了这个目的，具有较低熔解温度的低共熔混合物可通过将蜡与额外的蜡或具有高温稳定性的油预混合来制备。蜡和具有药剂混合物的油的低共熔混合物的使用，同时温和混合(例如，以约2000rpm-2500rpm)能够冷却低共熔混合物，并且因此形成固体和液体的分散相。这样的过程可进一步能够形成小的固体蜡滴。不希望被作用机制的任何理论所束缚，当这样的小固体脂肪微滴形成时，则这些微滴在施用之后，将不被脂肪酶消化并将进入粪便，并且因此相对于没有蜡和额外的固相的液体组合物，提高了抗癌试剂穿透的有效率。具有期望的预设熔点的蜡的类型和蜡的终浓度的选择以及将蜡加入至制剂中的方法使得蜡能够调节最终制剂的分散性及稳定性和稠度。
用于每种药剂的油或油的混合物可是相同的或不同的。
在一些实施方案中，二种或更多种不同的药剂可与生物聚合物缔合的纳米微粒的单一混合物结合，并之后与油组分混合。
在一些实施方案中，二种或更多种药剂可单独地与缔合于生物聚合物的纳米微粒相结合，并且之后这些单独的混合物可与油组分进一步混合在一起。
在一些实施方案中，混合药剂和至少一种油的步骤包括将药剂直接地溶解到至少一种油中的步骤。在一些实施方案中，在溶剂中(诸如水)的药剂的溶液与至少一种油混合，并且之后移除溶剂。在一些实施方案中，药剂的溶液可在加至油中之前冻干。
在一些实施方案中，药剂当被与至少一种油混合时形成悬浮液。在一些实施方案中，药剂被溶解在至少一种油中。
在一些实施方案中，药剂在醇的存在下与至少一种油混合。
在一些实施方案中，药剂在聚乙二醇的存在下与至少一种油混合。在一些实施方案中，聚乙二醇具有在200道尔顿-8000道尔顿的范围的分子量。
在一些实施方案中，药剂在全氟化碳的存在下与至少一种油混合。在一些实施方案中，全氟化碳在室温下是液体。
在一些实施方案中，药剂在无水情况下被与至少一种油混合。在一些实施方案中，存在水分。在一些实施方案中，药剂的水溶液与至少一种油混合。
在一些实施方案中，药剂在制剂制备之前可被溶解于油中，并放置10小时-48小时或更长。
在一些实施方案中，若干药剂的组合可被配制为一种制剂。在一些实施方案中，包含每种药剂的微粒物质的制备分别进行，并且在最后的步骤中，将分开的微粒物质放置在一起而无额外的混合。若干技术可被用于防止药剂大量吸附于固相，以及它们之间的化学相互作用：药剂各自被配制到在凝胶中(非液体制剂)，或与任何可生物利用的固化物一起配制；药剂制剂可被制备为来自实际上固态物质(室温下)的小滴或颗粒的混合物、和/或固相或半固体球在液体脂质相中的悬浮液和/或具有药剂的片。
在一些实施方案中，包括药剂与生物聚合物和/或纳米微粒的缔合的药剂的配制方法可通过例如“夹心”技术进行(“夹心”技术提供由最终吸附组分组成的多层结构的形成。因此，该过程提供具有预设性质的连续的空间的且短暂的吸附)。根据药剂和治疗需要(可影响PK和PD)，暴露可进行30分钟-72小时。可进行与其它成分的进一步混合，例如：根据所需PK和PD，0至100％的纳米微粒或生物聚合物可用于初步吸附。纳米微粒和/或生物聚合物的吸附活性可通过在匀化器中的初步处理和/或通过超声处理来实现。对于一些药剂，胶质金属，诸如，例如Zn、Cu、Fe及类似物可被用作形成结构的元素。可使用具有进一步冻干或真空干燥的受控的电解，以补充胶质金属于制剂中。
还提供了本文描述的制造过程的产物。
根据进一步的实施方案，并如实施例7中所显示，为将药剂从基质载体组合物提取至溶液中，应使用提取程序。这样的提取程序的使用表明，药剂通过非共价力而被固定在复合物中基质载体中，并且因此有必要使用有机溶剂和表面活性剂，以从基质中提取所述剂。
虽然大量的示例性方面和实施方案已经在上文讨论，但是本领域技术人员将了解某些改进、变更、添加及其子组合。因此，期望下文所附的权利要求和将来引入的权利要求被解释为包括所有这样的改进、变更、添加及子组合，在它们的真实精神和范围内。
在本申请的说明书和权利要求中，单词“包含”“包括”和“具有”及它们的形式的每一个都不必须限于这些单词相关的列表中的成员。
实施例
期望下文的实施例阐述本公开内容，而不限定其范围。
实施例1：基质载体药物组合物的制备-第1号总方案：
下述的过程可被用于制备如本文所描述的药物组合物。
步骤1.添加药剂到至少一种油中。任选地，在冷藏库中放置12小时-72小时。
步骤2.将生物聚合物和二氧化硅混合和/或均质化至油中。
步骤3.可使用真空移除吸附的气体。
步骤4.继续混合。
步骤5.添加增强剂，继续混合。
步骤6.包装步骤5的制剂。
实施例2：基质载体药物组合物的制备-第2号总方案：
下述的过程可被用于制备如本文所描述的药物组合物。
步骤1.一种或多种生物聚合物一起的任选的干燥碾磨(额外的干式混合)。
步骤2：将生物聚合物混合物的一部分加入至油中，混合；将二氧化硅的一部分加入，混合并继续逐个地添加，直到所有的二氧化硅和生物聚合物被加入。
步骤3.真空混合以移除气体。
步骤4.添加药剂，混合。
步骤5.任选地添加增强剂、额外的组分，混合。
步骤6.包装步骤5的制剂。
实施例3：基质载体药物组合物的制备-第3号总方案：
下述的过程可被用于制备如本文所描述的药物组合物。
步骤1.将疏水的二氧化硅纳米微粒和多糖(或多糖的混合物)诸如通过使用惰性气体的气升技术或沸腾层技术，加入至液体或液体(油)的混合物中，并通过剪切混合器或均化器剧烈混合，直到获得均匀分布的油基悬浮液。
步骤2.添加药剂至步骤1的液体/油基悬浮液中；控制温度、混合的强度、及其中进行混合的反应器的气相的氧化性质是重要的。
步骤3.混合步骤2的油基悬浮液，直到获得均匀分布的油基悬浮液。
步骤4.将靶向组分和/或增强剂组分，诸如，精氨酸、维生素或辅酶添加至步骤3的均匀分布的油基悬浮液中，并在惰性气氛下用惰性材料搅拌器温和混合。
步骤5.添加同时混合额外的油，诸如棕榈油、和/或蜡以物理地稳定制剂。
步骤6.包装步骤5的制剂。
实施例4：基质载体药物组合物的制备-第4号总方案：
下述的过程可被用于制备如本文所描述的药物组合物。
步骤1.在液体或气体动态密封的反应器中(用工作介质的受控漏泄的密封提供对轴承、阀门和环境的保护使其免于被气溶胶和纳米微粒污染)干式混合疏水的二氧化硅纳米微粒和多糖或多糖的混合物。干式混合可通过具有受保护的叶片的搅拌器、或通过使用沸腾层技术的气体进行。
步骤2.将药剂加入至液体、油或油的混合物中。
步骤3.将步骤2的液基悬浮液与步骤1的二氧化硅纳米微粒和多糖的粉末温和地混合，直到获得均匀分布的固相。
步骤4.将靶向组分和/或增强剂组分，诸如，精氨酸、维生素或辅酶添加至步骤3的均匀分布的油基悬浮液中，并在惰性气氛下用惰性材料搅拌器温和混合。
步骤5.添加同时混合额外的油，诸如棕榈油、和/或蜡以物理地稳定制剂。
步骤6.包装步骤5的制剂。
实施例5：基质载体药物组合物的制备-第4号总方案：
下述的过程可被用于制备如本文所描述的药物组合物。
1.通过额外的碾磨、真空处理、化学或超声清洗或还原活化基质载体的第二固相表面。
2.将活化的生物聚合物(诸如多糖)与液态油在真空下或在惰性气氛中混合。
3.将纳米微粒加入至油中及额外的真空处理以从颗粒表面移除空气。
4.根据药剂的疏水性，将药剂加入至纯油、具有疏水纳米微粒的油或有或无二氧化硅的具有生物聚合物的油中。
5.系统的混合和均质化考虑药剂对机械应力的敏感性。在惰性气氛下并具有受控的温度、速率和时间提供这个过程。
6.均质化允许将可降低物质的粘度并促进它的包装的额外能量加入至物质中。
7.物质的熟化可通过在受控的温度下(在1℃-25℃的范围)持续1-72小时实现。熟化可增加基质载体与药剂结合的粘度和能量。
实施例6：在基质载体中的胰岛素或没有基质载体的胰岛素的分析和比较
进行胰岛素样品的LC/MS稳定性分析，以评价在4℃-5℃的贮藏期间不同的时间点下(0、第2周、1个月、3个月)在基质载体制剂中的胰岛素的稳定性或无基质载体制剂的胰岛素的稳定性。无基质载体制剂的胰岛素批量原材料被贮藏在玻璃瓶中。在基质载体制剂中的胰岛素(其组成在实施例7中详述)，被包于明胶胶囊中(Capsugel，尺寸00)。为进行HPLC和LC/MS分析，样品遵循与如在下文实施例7中详述的类似的提取程序。
图1，A图显示在4℃-5℃贮藏3个月之后原料批胰岛素(即，不在基质载体中的胰岛素)的LC/MS。图1，B图显示在4℃-5℃贮藏3个月之后从基质载体制剂中提取的胰岛素的LC/MS。
图1的A图和B图的LC/MS光谱的比较显示这两个光谱是类似的。该结果揭示基质载体制剂不降低药剂的稳定性并且药剂(胰岛素)和基质载体之间的结合不是共价的。
实施例7-药剂从基质载体的提取
为显示药剂与基质载体正形成复合物，同时保护基质载体免于外部环境的影响，测试了具有诸如蛋白的敏感的药剂的二种口服制剂。被测试的药剂是DNA酶和胰岛素。
DNA酶制剂的组合物：(包装在胶囊中)
  50g   DNA酶
  25g   二氧化硅
  80g   霍霍巴油
  80g   俄罗斯沙棘油
  60g   橄榄油
  90g   棕榈油
  75g   支链淀粉
  25g   β-环糊精
胰岛素制剂的组合物(包装在胶囊中)：
  2g   胰岛素
  30g   二氧化硅R972
  50g   β-环糊精
  200g   nutriose
  50g   maltsorb
  260g   橄榄油
  260g   棕榈油
  200g   俄罗斯沙棘油
方法：
DNA酶制剂的每个胶囊在20ml水中在35℃处理约1小时。将第一样品取出。加入5ml己烷，并且将混合物温和地混合，并且之后以3000 RPM离心10分钟。将第二样品取出。之后混合物被剧烈地混合并离心，并且将第三样品取出。(并稀释5倍)。DNA酶的含量从色谱图中的DNA酶的峰面积针对校准曲线计算。结果概括在下文的表中。
表1：当用HPLC法计算时每个胶囊的DNA酶的量
Figure BPA00001272826200521
进一步的分析显示添加的2.5％的表面活性剂(诸如吐温20)引起DNA酶从基质载体组合物中的回收的额外的8％-10％的增加。
对于胰岛素作为基质载体组合物制剂中的药剂，重复类似的结果。
而且，胰岛素制剂通过与肠酶混合物在37℃孵育最高达16小时的各种时间长度来测试。结果显示没有胰岛素的降解。
进行额外的试验，通过在37℃下孵育将胰岛素制剂溶解于不同的介质中，诸如：纯水、盐水、具有胃液素的酸溶液、胎猪血清和具有培育2.5％吐温20的盐水。主要在含有合成的或天然的血表面活性剂诸如，例如吐温20或血清的介质中观察基质载体的分解。
实施例8-与标准的胰岛素注射液比较的包含胰岛素的基质载体组合物的注射液
使用下列胰岛素制剂：
制剂I-标准胰岛素制剂
PBS中的胰岛素注射液，50IU-冻干形式的人重组胰岛素以50IU/ml的浓度溶解在磷酸盐缓冲液中。
制剂II-基质载体组合物
具有胰岛素制剂的基质载体组合物50IU-用于该制剂的组合物在上文的实施例7详述。
实验细节
本研究每组中包括8只动物(大鼠)。
血液样品在氟烷麻醉下从大鼠尾巴抽取。血葡萄糖水平通过FreeStyle血糖仪，Abbott从每个血液样品中测量。抽取之后，血液样品被保持在冰中并然后在4℃以3500rpm离心，以分离血浆。大鼠血浆中的胰岛素水平用人胰岛素ELISA试剂盒(Millipore试剂盒(目录号EZHI-14K))测量。
第一血液样品的抽取之后，用制剂I(仅胰岛素，50IU)或制剂II(基质载体组合物中相同的胰岛素，50IU)注射大鼠。额外的血液样品注射之后以：3小时、6小时、9小时、12小时、24小时的时间间隔采集。
在图2A中图示的结果显示，与标准胰岛素注射液(制剂I)相比制剂II注射之后血糖水平下降。另外，在图2B中图示的结果显示，与标准胰岛素制剂注射液(制剂I)相比，如果大鼠用制剂II注射，大鼠中注射的人胰岛素的血浆浓度(用人胰岛素ELISA Millipore试剂盒(目录号EZHI-14K)测量)25小时之后仍然高。

Claims (60)

1.用于药物递送系统的基质载体组合物，所述组合物包含至少以下的分子间缔合：
第一固相，其包含具有疏水表面的纳米微粒，其中所述纳米微粒的大小是在约5nm-1000nm的范围中；
第二固相，其包含具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物；以及
连续相，其包含与所述第一固相和所述第二固相缔合的油。
2.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述第一固相的密度高于1.4g/cm3。
3.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒具有改性为疏水的表面。
4.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒实际上不溶于水。
5.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含二氧化硅纳米微粒。
6.如权利要求5所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含火成二氧化硅纳米微粒。
7.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含氧化锌纳米微粒。
8.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含碳纳米微粒。
9.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含氧化钛纳米微粒。
10.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述纳米微粒包含选自二氧化硅、氧化锌、氧化钛和碳的纳米微粒的混合物。
11.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物为线型结构。
12.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物为环状结构。
13.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物为支化结构。
14.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物包含糖类。
15.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物包含多糖。
16.如权利要求15所述的基质载体组合物，其中所述多糖包含淀粉、糊精、纤维素、甲壳质、α葡聚糖、β葡聚糖、支链淀粉、糖原、脱乙酰壳多糖、环糊精、粘多糖或它们的衍生物或组合。
17.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述生物聚合物包含结构蛋白。
18.如权利要求17所述的基质载体组合物，其中所述结构蛋白包括高分子量的结构蛋白。
19.如权利要求17所述的基质载体组合物，其中所述结构蛋白包括纤维蛋白。
20.如权利要求17所述的基质载体组合物，其中所述结构蛋白包括硬蛋白。
21.如权利要求17所述的基质载体组合物，其中所述结构蛋白包含弹性蛋白、胶原蛋白、角蛋白、纤维蛋白原或它们的任何组合。
22.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含一种或多种天然存在的油。
23.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含具有极性区域的非极性油。
24.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油选自由芝麻油、橄榄油、亚麻子油、月见草油、硅油及沙棘油、棕榈油或它们的任何组合组成的组。
25.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油选自由向日葵油、玉米油、大豆油、霍霍巴油、髓油、葡萄籽油、榛子油、杏油、澳洲坚果油、棕榈油、杏仁油、蓖麻油及类似物，或它们的任何组合组成的组。
26.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含羊毛脂。
27.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含合成油。
28.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含一种或多种天然存在的油、一种或多种合成油或它们的任何组合。
29.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含脂肪醇。
30.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含2-辛基月桂醇。
31.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油选自脂肪酸酯和聚苯基硅氧烷。
32.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油选自苯基三甲基硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷。
33.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油是至少一种蜡。
34.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述组合物还包含至少一种抗氧化剂。
35.如权利要求34所述的基质载体组合物，其中所述至少一种抗氧化剂包含β-胡萝卜素。
36.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含俄罗斯沙棘油、霍霍巴油、橄榄油或其组合。
37.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中油包含橄榄油、亚麻子油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、棕榈油或其组合。
38.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、橄榄油或其组合。
39.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含蜡、霍霍巴油、俄罗斯沙棘油、芝麻油、橄榄油或其组合。
40.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述油包含亚麻子油、俄罗斯沙棘油、橄榄油、棕榈油或其组合。
41.如权利要求1所述的基质载体组合物，还包含选自由精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和组氨酸及它们的组合和衍生物组成的组的氨基酸。
42.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述第一固相和所述第二固相之间的体积比根据方程1确定：
V1×c1≤V2×c2(方程1)；
其中
V1是所述第一固相的体积；
c1是在所述第一固相中的声速；
V2是所述第二固相的体积；以及
c2是在所述第二固相中的声速。
43.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述组合物还包含至少一种活性药剂。
44.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述组合物还包含增强剂。
45.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述组合物还包含靶向剂。
46.如权利要求1所述的基质载体组合物，其中所述组合物还包含至少一种营养剂。
47.如权利要求1所述的基质载体组合物，其适合口服施用。
48.如权利要求1所述的基质载体组合物，其适合肠胃外施用。
49.一种制造用于药物组合物的基质载体组合物的方法，所述方法包括：
将第一固相与油混合，其中所述第一固相包含具有疏水表面和约5nm-1000nm的颗粒大小的纳米微粒；
活化第二固相，其中所述第二固相包含具有亲水部分和疏水部分的生物聚合物；
将所述活化的第二固相添加至油中；以及
将包含所述第一固相的油与包含所述活化的第二固相的油混合。
50.如权利要求49所述的方法，其中活化包括碾磨、真空处理、化学处理、超声处理或它们的任何组合。
51.如权利要求49所述的方法，其中一个或多个步骤在真空下或在惰性气氛中进行。
52.如权利要求49所述的方法，还包括将包含所述第一固相的油和包含所述活化的第二固相的油的混合物均质化。
53.如权利要求49所述的方法，还包括熟化所述基质载体组合物约1小时至72小时。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述熟化在约1℃-25℃范围内的温度下进行。
55.如权利要求49所述的方法，还包括将任选地与油预混的药剂添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
56.如权利要求53所述的方法，还包括将任选地与油预混的药剂添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
57.如权利要求49所述的方法，还包括将任选地与油预混的营养剂添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
58.如权利要求49所述的方法，还包括将任选地与油预混的增强剂添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
59.如权利要求49所述的方法，还包括将任选地与油预混的靶向剂添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
60.如权利要求49所述的方法，还包括将任选地与油预混的氨基酸添加至：a)包含所述活化的第二固相的油；b)包含所述第一固相的油；或c)包含所述活化的第二固相的油和包含所述第一固相的油的混合物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
WO2011004376A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Oshadi Drug Administration Ltd. Matrix carrier compositions, methods and uses
RU2532032C1 (ru) * 2013-03-21 2014-10-27 Сергей Алексеевич Успенский Твердофазный способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита на основе модифицированной меланином соли гиалуроновой кислоты и наночастиц золота
RU2544166C2 (ru) * 2013-05-14 2015-03-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул оксида цинка
US9168211B2 (en) * 2014-03-28 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of making an anhydrous, pigmented composition
US10398732B2 (en) 2016-10-13 2019-09-03 Marshall University Research Corporation Compositions and methods for treating striated muscle injury, treating striated muscle atrophy and/or for promoting striated muscle growth
CN108451787B (zh) * 2018-05-23 2020-01-07 上海格兰化妆品有限公司 一种包埋维生素a醇的纳米脂质载体及其制备方法
US20200383932A1 (en) * 2019-06-05 2020-12-10 The Florida International University Board Of Trustees Biotherapy for viral infections using biopolymer based micro/nanogels

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228377B1 (en) * 1997-08-28 2001-05-08 L'oreal Water-in-oil emulsion containing fused silica and a polysaccharide alkyl ether
EP1179349A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-13 Lohmann Animal Health GmbH & Co. KG W/o Emulsion Adjuvanszuzammensetzungen für Impstoffen
WO2009087633A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Oshadi Drug Administration Ltd. Methods and compositions for oral administration of protein and peptide therapeutic agents

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252859A (en) 1962-10-24 1966-05-24 Masti Kure Company Inc Colloidal silica-oil composition and method of using same
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
ES2027518A6 (es) 1990-12-18 1992-06-01 Andromaco Lab Procedimiento para la preparacion de nuevas asociaciones no covalentes polisacarido-proteina con actividad farmacologica.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5260002A (en) 1991-12-23 1993-11-09 Vanderbilt University Method and apparatus for producing uniform polymeric spheres
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US20040018236A1 (en) 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
ES2093562B1 (es) 1995-05-26 1997-07-01 Univ Santiago Compostela Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido.
US6071535A (en) 1996-01-31 2000-06-06 Collaborative Laboratories, Inc. Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US5874105A (en) 1996-01-31 1999-02-23 Collaborative Laboratories, Inc. Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US6322765B1 (en) 1996-02-15 2001-11-27 Wacker-Chemie Gmbh Process for preparing silicon dioxide
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
AU747252B2 (en) 1997-09-09 2002-05-09 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
US6638621B2 (en) 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
FR2773804B1 (fr) 1998-01-19 2000-02-18 Sanofi Sa Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant
US6656922B2 (en) 1998-05-28 2003-12-02 Mediplex Corporation, Korea Oral delivery of macromolecules
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US7195780B2 (en) 2002-10-21 2007-03-27 University Of Florida Nanoparticle delivery system
DE10001172A1 (de) 2000-01-13 2001-07-26 Max Planck Gesellschaft Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten
JP4631119B2 (ja) 2000-01-28 2011-02-16 Ｊｓｒ株式会社 疎水化コロイダルシリカの製造方法
US7067116B1 (en) 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US6548264B1 (en) 2000-05-17 2003-04-15 University Of Florida Coated nanoparticles
AU2001273153B2 (en) 2000-06-29 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20020150621A1 (en) 2000-10-16 2002-10-17 Kohane Daniel S. Lipid-protein-sugar particles for drug delivery
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
US6698247B2 (en) 2001-05-04 2004-03-02 Corning Incorporated Method and feedstock for making silica by flame combustion
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
JP2005513145A (ja) 2001-12-21 2005-05-12 セラター テクノロジーズ インコーポレイテッド 改変されたポリマー脂質送達ビヒクル
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
WO2003059288A2 (en) 2002-01-09 2003-07-24 Enzrel, Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
EP1472351B1 (en) 2002-02-07 2007-06-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7244498B2 (en) 2002-06-12 2007-07-17 Tda Research, Inc. Nanoparticles modified with multiple organic acids
US7090868B2 (en) 2002-09-13 2006-08-15 University Of Florida Materials and methods for drug delivery and uptake
JP5452843B2 (ja) 2003-01-06 2014-03-26 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 夜間の経口インスリン治療
US20040242729A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing surface-modified inorganic nanoparticles
JP2007523050A (ja) 2003-09-17 2007-08-16 カイアズマ・リミテッド 生物学的障壁を通した透過を容易にすることのできる組成物
AU2004285553B2 (en) 2003-10-31 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Nanoparticles for drug delivery
KR100638041B1 (ko) 2003-12-24 2006-10-23 주식회사 삼양사 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법
AU2005329255B2 (en) 2004-04-15 2010-09-30 Chiasma, Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7288134B2 (en) 2004-09-10 2007-10-30 International Business Machines Corporation Dumbbell-like nanoparticles and a process of forming the same
US7282194B2 (en) 2004-10-05 2007-10-16 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein drug delivery
US20060083781A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Shastri V P Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same
WO2006062506A1 (en) 2004-12-03 2006-06-15 Enzrel, Inc. Chitosan-coated liposome drug delivery of antioxidant or anti-inflammatory compounds
JP4920685B2 (ja) 2005-08-09 2012-04-18 ユニヴァーシティ・オヴ・サンダーランド 質量分析を使用する指紋分析
DK1945271T3 (da) * 2005-10-24 2020-01-13 Magsense Life Sciences Inc Fremgangsmåde til fremstilling af polymerbelagte mikropartikler
US20070104778A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Hongxia Zeng Controlled-release emulsion compositions
WO2008048288A2 (en) * 2005-11-09 2008-04-24 Montana State University Novel nanoparticles and use thereof
CA2670355A1 (en) 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
US20070184076A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
MX2008013165A (es) 2006-04-12 2009-01-29 Biodel Inc Formulaciones de combinacion de insulina de accion rapida y accion larga.
RU2485388C2 (ru) 2008-01-11 2013-06-20 ПиАйАй Лимитед Устройство и блок датчиков для контроля трубопровода с использованием ультразвуковых волн двух разных типов
WO2011004376A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Oshadi Drug Administration Ltd. Matrix carrier compositions, methods and uses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228377B1 (en) * 1997-08-28 2001-05-08 L'oreal Water-in-oil emulsion containing fused silica and a polysaccharide alkyl ether
EP1179349A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-13 Lohmann Animal Health GmbH & Co. KG W/o Emulsion Adjuvanszuzammensetzungen für Impstoffen
WO2009087633A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Oshadi Drug Administration Ltd. Methods and compositions for oral administration of protein and peptide therapeutic agents
WO2009087634A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Oshadi Drug Administration Ltd. Methods and compositions for oral administration of insulin

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