CN102088982B - 制备用于合成2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中间体 - Google Patents
制备用于合成2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中间体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备式682-4化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将式682-1化合物转化为式682-2′化合物；(ii)将所述式682-2′化合物转化为式682-3化合物；和(iii)将所述式682-3化合物转化为式682-4化合物。本发明的另一个方面涉及上述方法在制备2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶中的用途，所述2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶其为一种于治疗和/或预防癌症中治疗有用的嘧啶核苷。
Description
本发明涉及在合成2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(其为在治疗上有用于治疗和/或预防癌症的嘧啶核苷)中有用的中间体的制备。具体地，本发明提供用于制备2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的改进方法。
发明背景
现有技术中已经充分公开了嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途。例如，可市购获得的嘧啶系列抗肿瘤剂包括5-氟尿嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J.Am.Chem.Soc.，79，4559(1957))、替加氟(Hiller，SA.，等人，Dokl.Akad.Nauk USSR，176，332(1967))、优福定(Fujii，S.，等人，Gann，69，763(1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725(1976))、去氧氟尿苷(Doxyfluridine)(Cook，A.F.，等人，J.Med.Chem.，22，1330(1979))、阿糖胞苷(Evance，J.S.，等人，Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106.350(1961))、安西他滨(Ancytabine)(Hoshi，A.，等人，Gann，63，353，(1972))和依诺他滨(Enocytabine)(Aoshima，M.，等人，Cancer Res.，36，2726(1976))。
EP 536936(Sankyo Company Limited)公开了多种1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的2′-氰基-2′-脱氧-衍生物，其已经显示出有价值的抗肿瘤活性。在EP 536936中公开的一个具体化合物为2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(此后称为“682”或“CYC682”)；该化合物目前正处于进一步研究中。
CYC682，也已知为1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶(1-(2-C-cyano-2-dioxy-β-D-arabino-pentofuranosyl)-N4-palmitoyl cytosine，(Hanaoka，K.，等人，Int.J.Cancer，1999：82：226-236；Donehower R，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2000：abstract 764；Burch，PA，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2001：abstract 364)，其为口服给药的核苷CNDAC(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-胞嘧啶)的新的2’-脱氧胞苷酸抗代谢前药。
CYC682相对于其它核苷代谢产物(如吉西他滨)具有独有的作用方式，即其具有自发的DNA链断裂作用，在多种细胞系、异种移植和转移的癌症模型中产生有力的抗肿瘤活性。
考虑到CYC682的口服生物利用度和它相对于吉西他滨(市场上的主要核苷类似物)和5-FU(广泛使用的抗代谢药物)提高的活性(基于实体瘤的临床前数据)，已经对CYC682进行了大量的研究。最近，研究人员报导CYC682在结肠癌模型中表现出强效的抗癌活性。在相同的模型中，已经发现CYC682优于吉西他滨或5-FU，因为其增加了存活率且也预防结肠癌向肝的转移(WuM，等人，cancer Research，2003：63：2477-2482)。至今，来自患有多种癌症的患者的I期数据表明CYC682在人类中有良好的耐受性，其具有骨髓抑制作为剂量限定的毒性。
更多最近的研究集中在CYC682的不同晶型(见例如，Sankyo CompanyLimited公司的WO 02/064609)和包含CYC682的优化的制剂，其显示出改善的稳定性并允许更容易地加工(见例如，Cyclacel Limited公司的WO 07/072061)。
CYC682的制备在EP 536936中描述(见下面的方案1)，其包括将胞苷[1]与棕榈酸酐在DMF中反应，形成N4-棕榈酰基胞苷[2]，然后用1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(CIPS)保护，形成中间体[3]。使用重铬酸吡啶
/乙酸酐在二氯甲烷中氧化[3]，产生中间体酮[4]，其然后与氰化钠和磷酸二氢钠二水合物在乙酸乙酯中反应，形成羟腈[5]。中间体[5]然后与N，N-二甲基氨基吡啶、苯氧基硫代甲酰氯和三乙胺反应，形成中间体[6]，其然后与AIBN和三丁基氢化锡在甲苯中反应，得到中间体[7]。使用乙酸和氟化四丁铵在THF中脱保护[7]，得到所需产物：CYC682。
方案1：CYC682的制备，如EP 536936所述
已经在JP 07053586(Sankyo Company Limited)中公开了上述路线的进一步改进。尤其是，JP 07053586公开所述氧化步骤可使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)、NaOCl和碱金属卤化物完成(见以下方案2中[3a]转化为[4a])。另外，酮[4a]转化为羟腈中间体[5a]可通过使用替代NaCN的丙酮合氰化氢处理[4a]完成。然后可使用硫代氯甲酸2-萘酯处理所得的羟腈[5a]，得到中间体[6a]。
方案2：JP 07053586中描述的替代性条件
然而，尽管这些改进，上述路线仍然伴随相对低的产率和/或高度的可变性，因此对改善合成策略仍具有需求。
因此，本发明寻求提供制备CYC682的改进的方法。更具体地，本发明寻求提供一种合成路线，其使得CYC682的产率得到改进和/或其适于大规模制备该化合物。
发明概述
本发明的第一个方面涉及制备式682-4化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(i)将式682-1化合物转化为式682-2′化合物；
(ii)将所述式682-2′化合物转化为式682-3化合物；和
(iii)将所述式682-3化合物转化为式682-4化合物；
有利地，颠倒合成的前两步步骤，以在-NH2保护基之前引入CIPS保护基，产生更佳品质的中间体原料682-4，其形成用于随后在CYC682的制备中与羟腈(cyanohydrin)反应的底物。
本发明的第二个方面涉及制备式682-9或682化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(A)制备上述式682-4中间体；
(B)将所述式682-4化合物转化为式682-9化合物；和
(C)任选将所述式682-9化合物转化为式682化合物。
本发明的第三个方面涉及制备式682-5化合物的方法，所述方法包括在庚烷中用丙酮合氰化氢(acetone cyanohydrin)和NEt3处理式682-4化合物。
有利地，与本领域先前已知的反应条件相比，在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3得到改善的产率和更容易地纯化中间体682-5。
本发明的第四个方面涉及制备式682-9或682化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(A″)制备上述式682-5中间体；
(B″)将所述式682-5化合物转化为式682-9化合物；和
(C″)任选将所述式682-9化合物转化为式682化合物。
发明详述
如上所述，本发明的第一个方面涉及制备式682-4化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式682-1化合物转化为式682-2′化合物；
(ii)将所述式682-2′化合物转化为式682-3化合物；和
(iii)将所述式682-3化合物转化为式682-4化合物。
有利地，首先在步骤(i)引入CIPS保护基，得到固体产物682-2′，其可较容易地纯化(例如，通过洗涤)，以除去不需要的副产物和任何过量的CIPS保护基试剂。一旦纯化后，然后将如此得到的固体682-2′中间体酰化，得到中间体682-3，然后将其氧化，得到中间体682-4。能够以固体形式纯化682-2′得到更优品质的、用于本方法后续步骤的原料，使得产率更高和再现性得到改善。更具体地，上述路线产生更优品质的中间体682-4，其为在CYC682的合成中用于后续的羟腈反应的底物。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(i)包括在吡啶中使用1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(1，3-dichloro-1，1，4，4-tetraisopropyldisiloxane，CIPS)处理所述式682-1化合物。该反应的进一步细节在Org.Process Dev.，4，172(2000)；美国专利6,531,584B1(2003)；Org.Lett.，8，55(2006)中报道。
在本发明的一个优选的实施方案中，步骤(ii)包括在EtOH中使用乙酸酐处理所述式682-2′化合物。或者，DMF可用作溶剂[见Angew.Chem.Int.Ed.，43，3033(2004)]。
用于在步骤(iii)中将化合物682-3转化为化合物682-4的氧化剂对于本领域的技术人员是公知的。例如，该转化可通过Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化[类似于Helv.Chim.Acta，85，224(2002)和J.Org.Chem.，55，5186(1990)中所述方法]、Swern氧化[Org.Process Res.Dev.，4，172(2000)和J.Med.Chem.，48，5504(2005)]、使用重铬酸吡啶
(pyridinium dichromate)或使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(2，2，6，6-tetramethyl piperidinyloxy freeradical，TEMPO)和NaOCl氧化实现。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，步骤(iii)包括在碱金属卤化物和NaOCl的存在下，使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)氧化所述式682-3化合物。该反应的进一步细节在JP 07053586(Sankyo Company Limited)中描述。
本发明的第四个方面涉及制备式682-9或682化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(A)制备上述的式682-4中间体；
(B)将所述式682-4化合物转化为式682-9化合物；和
(C)任选将所述式682-9化合物转化为式682化合物。
在一个优选的实施方案中，步骤(B)包括以下步骤：
(B1)将所述式682-4化合物转化为式682-5化合物；
(B2)将所述式682-5化合物转化为式682-6化合物；
(B3)将所述式682-6化合物转化为式682-7化合物；和
(B4)将所述式682-7化合物转化为式682-9化合物。
在一个优选的实施方案中，步骤(B1)包括在H2O/EtOH中使用NaCN/NaHCO3处理所述式682-4化合物。
在另一个优选的实施方案中，步骤(B1)包括在乙酸乙酯中使用NaCN/NaH2PO4.2H2O处理所述式682-4化合物。该反应的进一步细节可见于EP 536936(Sankyo Company Limited)中。
在另一个优选的实施方案中，步骤(B1)包括在二氯甲烷中使用丙酮合氰化氢/KH2PO4处理所述式682-4化合物。该反应的进一步细节可见于JP07053586(Sankyo Company Limited)中。
在一个特别优选的实施方案中，步骤(B1)包括在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3处理所述式682-4化合物。该反应的进一步细节在以下的本发明的第二个方面中描述。
在再一个替代性的优选实施方案中，步骤(B1)包括在二氯甲烷中使用TMSCN和AlCl3处理所述式682-4化合物。该反应的进一步细节在Tet，60，9197(2004)中描述。
优选地，步骤(B2)包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下，使用硫代氯甲酸2-萘酯(2-naphthyldhlorothioformate)处理所述式682-5化合物。该反应的进一步细节在JP 07053586(Sankyo Company Limited)中描述。
或者，步骤(B2)包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下，使用苯氧基硫代甲酰氯处理所述式682-5化合物。该反应的进一步细节可见于EP 536936(Sankyo Company Limited)中。
优选地，步骤(B3)包括在甲苯中使用三(三甲硅基)硅烷(tris(trimethylsilyl)silane，TTMSS)和偶氮二异丁腈(azobisisobutyronitrile，AIBN)处理所述式682-6化合物。该试剂的进一步使用细节可见于J.Org.Chem.，53，3641(1988)和Tett.Lett.，44，4027(2003)中。
或者，步骤(B3)包括在甲苯中使用三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈(AIBN)处理所述式682-6化合物，如EP 536936(Sankyo Company Limited)所述。
在步骤(B4)中，CIPS保护基从所述式682-7化合物中的除去以及随后游离碱682-9的释放可通过使用本领域技术人员熟知的方法达成。优选地，步骤(B4)包括使用HCl/MeOH处理所述式682-7化合物，然后使用碱处理所得的中间体，形成式682-9化合物。该反应的进一步细节可见于EP 536936(Sankyo Company Limited)中。
优选地，步骤(C)包括在H2O/二
烷的混合物中，使用棕榈酸酐处理所述式682-9化合物。用于该转化的其它合适条件对本领域技术人员是熟知的。
本发明的另一个方面涉及制备式682-5化合物的方法，所述方法包括在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3处理式682-4化合物。
有利地，与本领域之前已知的反应条件相比，在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3使得产率得到改善并且中间体682-5的纯化更加容易。
用于该转化的现有技术条件典型地包括在2-相反应混合物(例如，水/乙酸乙酯)中使用NaCN或丙酮合氰化氢和三乙胺，其引起酮起始原料682-4和两种可能的羟腈异构体之间的平衡。相反，在庚烷中使用羟腈和NEt3有利于形成两种可能的羟腈产物中的一种；所需的羟腈产物不溶于庚烷，并从溶液中沉淀析出，同时另一种异构体和起始酮682-4保持在溶液中。根据LeChatelier原理，该沉淀作用推动平衡趋向于完全，因此使得所需羟腈的产率得到改善。此外，固体的形成使得中间体682-5的处理更加容易。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括从式682-3化合物制备所述式682-4化合物的步骤。
上述的合适的氧化条件为本发明的第一个方面。更优选地，所述方法包括使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)和NaOCl处理式682-3化合物。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括从式682-2化合物制备所述式682-3化合物的步骤。
更优选地，所述方法包括将所述式682-2化合物与1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(CIPS)在吡啶中反应。上述的用于该转化的合适条件为本发明的第一个方面。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括从式682-1化合物制备所述式682-2化合物的步骤。
更优选地，所述方法包括将所述式682-1化合物与Ac2O在EtOH中反应。上述的用于该转化的合适条件为本发明的第一个方面。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括从式682-2′化合物制备所述式682-3化合物的步骤。
更优选地，所述方法包括将所述式682-2′化合物与Ac2O在EtOH中反应。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括从式682-1化合物制备所述式682-2′化合物的步骤。
更优选地，所述方法包括将式682-1化合物与1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(CIPS)在吡啶中反应。
本发明的另一个方面涉及制备式682-9或682化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(A″)制备上述式682-5中间体；
(B″)将所述式682-5化合物转化为式682-9化合物；和
(C″)任选地将所述式682-9化合物转化为式682化合物。
优选地，对于该实施方案，步骤(B″)包括以下步骤：
(B2″)将所述式682-5化合物转化为式682-6化合物；
(B3″)将所述式682-6化合物转化为式682-7化合物；和
(B4″)将所述式682-7化合物转化为式682-9化合物。
优选地，步骤(B2″)包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下，使用硫代氯甲酸2-萘酯处理所述式682-5化合物。上述用于该步骤的合适条件为本发明的第一个方面。
优选地，步骤(B3″)包括在甲苯中使用三(三甲硅基)硅烷(TTMSS)和偶氮二异丁腈(AIBN)处理所述式682-6化合物。上述用于该步骤的合适条件为本发明的第一个方面。
优选地，步骤(B4″)包括使用HCl/MeOH处理所述式682-7化合物，然后使用碱处理得到的中间体，形成式682-9化合物。上述用于该步骤的合适条件为本发明的第一个方面。
优选地，步骤(C″)包括在H2O/二
烷的混合物中，使用棕榈酸酐处理所述式682-9化合物。
通过非-限制性实施例的方式进一步描述本发明，并参考附图，其中；
图1显示经过路线1合成CYC682，其为现有技术方法的变化。
图2显示经过路线1a合成CYC682，其为本发明优选的实施方案。
实施例
步骤1：682-1→682-2′
Org.Process Dev.，4，172(2000)；美国专利6531584B1(2003)；Org.Lett.，8，55(2006)。
通过与吡啶(2x15ml)共沸预先干燥胞苷(8.0g，32.89mmol)，然后悬浮于吡啶(22ml)中，容器使用氩气除气。在室温下经20分钟逐滴加入1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(12.0ml，35.40mmol)。观察到轻微放热至32℃。逐渐在烧瓶底部沉积重的白色沉淀。通过剧烈搅拌打碎沉淀，并将所得重的悬浮液搅拌过夜。将混合物倾入水(200ml)中，并使用EtOAc(3x200ml)萃取。将合并的有机相洗涤(饱和食盐水)、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到白色固体。将其用庚烷研磨、过滤并用庚烷(100ml)，然后用石油醚(2x50ml)洗涤。得到13.46g(84％)。在后处理的最后阶段，可用乙酸异丙酯替代庚烷。
步骤2：682-2′→682-3
将682-2′(10.0g，20.59mmol)悬浮于乙醇(200ml)中，逐滴加入乙酸酐(6.9ml，72.06mmol)(未放热)。将混合物加热(油浴65℃-内部温度50-53℃)2小时。Tlc (7％MeOH/DCM)显示产物和仅痕量的起始原料。加入另外3ml乙酸酐(未放热)，并继续加热另外1.5小时。Tlc显示无起始原料。将混合物冷却至室温并在RV上蒸发EtOH。加入5％NaHCO3(100ml)(产生CO2气体)，并将混合物用1∶1 TBDME/庚烷(3x100ml)萃取。将合并的有机物洗涤(饱和食盐水)、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到白色泡沫(10.43g，96％)。
步骤3：682-3→682-4
将682-3(8.0g，15.15mmol)溶于DCM(120ml)，并在冰浴中冷却至10℃。以小部分加入Dess-Martin高碘烷(12.58g，28.78mmol)，并将加料漏斗用DCM(20ml)冲洗。将所得的浑浊溶液在冷却下搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。将混合物用Et2O(450ml)稀释，并用其中溶解Na2S2O3.5H2O(38.5g)的NaHCO3(200ml)洗涤。将水相用Et2O(200ml)萃取。将合并的有机物洗涤(饱和NaHCO3、然后饱和食盐水)、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到松脆的白色泡沫。NMR显示大约7.5％的起始原料残留。将粗产物再溶解于DCM(150ml)，并如上述用另一份2.5g(5.89mmol)Dess-Martin高碘烷处理。将反应混合物如上述进行后处理(使用9g Na2S2O3.5H2O)，得到7.54g(95％)所需产物，其为白色泡沫。
步骤4：682-4→682-5
将682-4(700mg，1.33mmol)部分溶于庚烷(7ml)，得到混浊的溶液。以平稳定的方式加入丙酮合氰化氢(0.25ml，2.66mmol)，然后滴加三乙胺(19μl，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌，逐渐变得更浑浊。大约20分钟后，反应混合物成为稠密的浆糊状悬浮液。1小时后LCMS显示无起始原料。将混合物在冰浴中冷却并过滤。使用冷的庚烷(大约15ml)，然后用石油醚(大约5ml)洗涤收集的白色固体。将产物在真空下于40℃干燥。得到673mg(91％)。
步骤5：682-5→682-6
在5℃或小于5℃下，将硫代氯甲酸2-萘酯(2-NTF)的甲苯溶液(25％溶液，1.82kg/kg 682-5)加入到682-5的二氯甲烷(10L/kg 682-5)溶液和4-二甲基氨基吡啶(0.022kg/kg 682-5)中。在0°至10℃下，以维持温度为10℃或更低的速度，将三乙胺(0.22kg/kg 682-5)缓慢加入反应混合物中。将混合物维持在0°至10℃并通过HPLC监测。然后继续反应直到682-5含量为52.0％。反应完成时，以维持温度为10°至25℃的速度加入1％w/w磷酸二氢钠(10kg/kg682-5)水溶液。分离各相，并将水相用另外的二氯甲烷(4.5L/kg 682-5)萃取。相分离后，用一份低热源水(10L/kg 682-5)洗涤有机相、与二氯甲烷管路洗液合并且转移用于蒸馏。将有机相在减压下于不超过30℃浓缩。加入甲醇(3L/kg 682-5)，并继续浓缩。加入另一份甲醇(10L/kg 682-5)，并在等于或低于5℃将产物颗粒化至少1小时。分两份通过离心分离产物。各份使用在0°至5℃的冷的甲醇(1.5L/kg 682-5)洗涤，然后在真空下在高至45℃干燥至恒重。
步骤6：682-6→682-7
将所述自由基引发剂Vazo67(2，2′-偶氮二[2-甲基丁腈])(0.05kg/kg 682-6)和三(三甲硅基)硅烷(TTMSS)(0.41kg/kg 682-6)加入中间体682-6的甲苯溶液(4.5L/kg 682-6)中。将反应混合物加热至70℃，并在65°至75℃搅动至少1小时，然后监测。通过HPLC监测混合物。继续反应直至682-6含量为X2.0％。需要时加入另外的引发剂和TTMSS。达到反应完成后，在65°至75℃将混合物缓慢加入乙基环己烷(20L/kg 682-6)中。在至少2.5小时内将反应混合物冷却至0°至5℃，并保持该温度。分三份通过离心分离所得的固体。各份使用在0°至5℃的冷的乙基环己烷(1L/kg 682-6)洗涤。在真空下在高至45℃干燥产物至恒重。
步骤7：682-7→682-8
为了水解，在48°至52℃，将682-7溶于甲醇(2.34L/kg 682-7)和盐酸(36％，0.48L/kg 682-7)。通过使用盐酸(29mL/kg 682-7)的甲醇溶液(140mL/kg 682-7)处理682-9(5g/kg 682-7)制备682-8晶种，然后加入反应混合物中。将反应混合物加热至53℃至60℃达至少2小时，并通过HPLC监测。继续反应直至在大约5.25保留时间的峰为512.0％。完成反应时，经过至少100分钟将混合物冷却至10℃至15℃。在10℃至15℃，经过至少25分钟加入乙酸乙酯(10L/kg 682-7)，并经过至少30分钟将混合物冷却至0℃至5℃。将混合物在低于5℃下颗粒化至少1小时。分两份通过离心分离产物，将各份使用在0°至5℃的冷的甲醇(0.38L/kg 682-7)和乙酸乙酯(1.11L/kg 682-7)的混合物洗涤。在真空下在高至45℃燥产物至恒重。
步骤8：682-8→682-9
在15°至30℃下，通过向682-8在甲醇(3.9L/kg 682-8)：二氯甲烷(10L/kg 682-8)的混合物中的悬浮液中，加入三乙胺(0.41kg/kg 682-8)中和盐酸盐682-8。加入三乙胺发生溶解。将反应混合物在15°至30℃搅动至少10分钟，用水稀释后，检查样品的pH值。其预期在pH 9至9.5的范围内。在高pH下中间体682-9可能发生差向异构化。在维持温度低于30℃的速度，在搅动下缓慢加入乙酸(0.25kg/kg 682-8)，以将pH范围调节至4.0至4.5，并诱导结晶。需要时可加入另外的乙酸。然后使用二氯甲烷(25L/kg 682-8)稀释混合物，并冷却至0℃至5℃。将混合物在0℃至5℃搅拌至少1小时。分两份通过离心分离产物。将各份使用冷的甲醇(0.63L/kg 682-8)和二氯甲烷(4.4L/kg 682-8)的混合物洗涤。在真空下在高至45℃干燥产物至恒重。
步骤9：682-9→682
根据EP 536936的实施例1-4所述的方法获得682。将中间体682-9转化为CYC682，并最初以晶型K分离，其为甲醇的溶剂合物。通过悬浮液晶型转化反应将晶型K转化为晶型B，后者为半水合物。晶型K或晶型B可通过重结晶进一步纯化。重结晶得到晶型K，其然后转化或再次转化为晶型B。
(i)682：晶型K
将棕榈酸酐(3.53kg/kg 682-9)加入682-9在1，4-二
烷(20L/kg 682-9)和低热源水(1.0L/kg 682-9)的混合物中，并将反应混合物加热至80°至90℃(目标范围为80°至85℃)。通过HPLC监测反应，并继续反应直至682-9含量为52.0％。完成反应时，将混合物热过滤，并用70°至90℃的1，4-二
烷(10L/kg682-9)洗涤滤液。将所得的合并的滤液在等于或低于60℃(目标内部温度为45℃至55℃，或更低)浓缩至原始体积的30％以下(7.3L/kg 682-9)。通过KarlFischer滴定检查水含量。如果水含量＜2％，加入另外的二
烷，并重复蒸馏。需要时，加入1，4-二
烷稀释混合物至原始体积的30％。加入乙基环己烷(48.3L//kg 682-9)和1，4-二
烷(3.66L/kg 682-9)，并将温度调节至43°至47℃的范围。在40°至45℃经过至少5分钟加入甲醇(3.23L/kg 682-9)。
在分离反应器中，将CYC682晶种(晶型B)(10g/kg 682-9)加入乙基环己烷(1333mL/kg 682-9)、1，4-二
烷(177mL/kg 682-9)和甲醇(89mL/kg 682-9)(15∶2∶1 v/v/v)的混合物中。将所得的混合物在20°至25℃搅拌至少1小时，然后在40°至45℃加入粗反应溶液中。晶型K的结晶形成后，将反应混合物在40°至45℃搅拌至少另外30分钟。经过至少120分钟将反应混合物冷却至20°至23℃，并保持在20°至23℃的范围内至少1小时。分两份通过离心分离所得的固体，并将各份使用在0°至5℃的乙基环己烷(7.5L/kg 682-9)、1，4-二
烷(1.0L/kg 682-9)和甲醇(0.5L/kg 682-9)的混合物洗涤。在真空下在高至35°至40℃干燥产物至恒重，得到CYC682(晶型K)。
(ii)682：晶型B
将CYC682(晶型K)悬浮于含有大约1.5至2％低热源水(169.3mL/kgCYC682)的乙酸甲酯(8.9L/kg CYC682)中。将悬浮液在20°至25℃(目标22°至24℃)搅拌1.5小时，并经历晶型转化。通过Nutsche滤器分离产物，并使用在20°至25℃的乙酸甲酯(2.2L/kg CYC682)和低热源水(42.3mL/kgCYC682)的混合物洗涤。在真空下在等于或低于40℃干燥产物至恒重，得到CYC682(晶型B)。
CYC682的重结晶(晶型K或B)
将CYC682(晶型K或B)悬浮于1，4-二
烷(3.33L/kg CYC682)和乙基环己烷(25L/kg CYC682)的混合物中，并将混合物调节至43°至47℃的范围。在40°至50℃，经过至少5分钟加入甲醇(1.66L/kg CYC682)，以完成溶解。可能需要另外加热至60℃，以完成CYC682晶型B的溶解。
在另外反应器中，将CYC682晶种(4至15g/kg CYC682)加入如上部分(i)中所述的乙基环己烷、1，4-二
烷和甲醇(15∶2∶1 v/v/v)的混合物中。将所得的混合物在20°至25℃搅拌至少1小时，然后在40°至45℃加入粗反应溶液中。晶型K结晶后，将反应混合物在40°至45℃搅拌至少另外30分钟。经过至少120分钟反应将混合物冷却至20°至23℃，并保持在20°至23℃的范围至少1小时。分两份通过离心分离所得的固体，并将各份使用0°至5℃的乙基环己烷(3.852L/kg CYC682)、1，4-二
烷(0.514L/kg CYC682)和甲醇(257mL/kg CYC682)的混合物洗涤。在真空下在35°至40℃干燥产物至恒重，得到CYC682(晶型K)。
比较研究
本申请人的研究已经显示，较本领域先前使用的方法学，本发明要求保护的方法步骤使得产率得到改善。例如，下表1对比了反应方程式1(见图1；现有技术方法学)和反应方程式1a(见图2；本发明)中的各步骤的产率。
表1：反应方程式1和反应方程式1a的产率比较
| →2 | →3 | →4 | →5 | →6 | →7 | →8 | →9 | →K | →B | 总计 | |
| 路线1 | 98 | 38 | 90 | 91 | 85 | 97 | 89 | 89 | 19.9 | ||
| 路线1a | 86 | 99 | 95 | 92 | 90 | 91 | 85 | 97 | 89 | 89 | 39.8 |
表1显示在合成中颠倒前两步步骤，(反应方程式1a，即在酰化步骤前引入CIPS保护基)，和在氰化步骤中使用丙酮合氰化氢/庚烷得到高产率的中间体682-5。通过比较，在引入CIPS保护基之前进行酰化步骤(反应方程式1)，和使用本领域已知的标准氰化条件(例如在H2O/EtOAC中NaCN、NaHCO3使得682-5的产率非常低(38％)。总计，比较两种路线的产率，反应方程式1中CYC682的产率为19.9％，而反应方程式1a中CYC682的产率为39.8％。
在不违背本发明的范围和精神下，对本发明所述方面的各种改进和变化对本领域熟练技术人员是明显的。尽管已经结合特定的优选实施方案描述了本发明，然而应当理解，要求保护的本发明不应当过分地限制于所述特定的实施方案。事实上，对相关领域技术人员明显的，为进行本发明的所述方式的各种变化也意欲包括在权利要求的范围内。
Claims (7)
1.晶体形式的式682的化合物，其为甲醇溶剂合物的形式，
其中所述的晶体形式为晶型K。
2.晶体形式的式682的化合物，其为半水合物的形式，
其中所述的晶体形式为晶型B。
3.制备式682-4化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(i)通过在吡啶中使用1，3-二氯-1，1，4，4-四异丙基二甲硅醚(CIPS)处理所述式682-1化合物，将式682-1化合物转化为式682-2′化合物；
(ii)通过在EtOH中使用乙酸酐处理所述式682-2′化合物，将所述式682-2′化合物转化为式682-3化合物；和
(iii)通过使用氧化剂处理所述式682-3化合物，将所述式682-3化合物转化为式682-4化合物；
4.权利要求3的方法，其中步骤(iii)包括使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)和NaOCl处理所述式682-3化合物。
5.制备式682-9或682化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(A)制备权利要求3或4的式682-4中间体；
(B)将所述式682-4化合物转化为式682-9化合物；和
(C)任选地将所述式682-9化合物转化为式682化合物。
6.权利要求5的方法，其中步骤(B)包括以下步骤：
(B1)通过在H2O/EtOH中使用NaCN/NaHCO3处理所述式682-4化合物，或在庚烷中使用丙酮合氰化氢和NEt3处理所述式682-4化合物，将所述式682-4化合物转化为式682-5化合物；
(B2)通过在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下，使用硫代氯甲酸2-萘酯处理所述式682-5化合物，将所述式682-5化合物转化为式682-6化合物；
(B3)通过在甲苯中使用三(三甲硅基)硅烷(TTMSS)和偶氮二异丁腈(AIBN)处理所述式682-6化合物，将所述式682-6化合物转化为式682-7化合物；和
(B4)通过使用HCl/MeOH处理所述式682-7化合物，然后使用碱处理得到的中间体，形成式682-9化合物，将所述式682-7化合物转化为式682-9化合物。
7.权利要求5或6的方法，其中步骤(C)包括在H2O/二烷的混合物中使用棕榈酸酐处理所述式682-9化合物。
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