CN102078511A

CN102078511A - 一种用于促进白细胞生成的药物

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Publication number: CN102078511A
Application number: CN2010106221851A
Authority: CN
Inventors: 李安平; 刘丽坤
Original assignee: Shandong Zhendong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Zhendong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: CN102078511B

Abstract

本发明公开了一种用于促进白细胞生成的药物，以黄芪、鹿角胶、西洋参、淫羊藿、当归、黄精、墨旱莲、枸杞子、补骨脂、鸡血藤为原料药，采用中药制剂的常规方法制备成任何一种常规固体口服剂型。本发明药物健脾补肾，益气养血，阴阳双补，可以调节放化疗后骨髓造血功能，促进白细胞生成，适合于放化疗后骨髓抑制白细胞减少症的预防和治疗，经临床试验研究显示升白疗效总有效率88.46％。

Description

一种用于促进白细胞生成的药物

技术领域

本发明涉及一种促进白细胞生成的药物，特别是涉及一种用于调节放化疗后骨髓造血功能，促进白细胞生成的中药药物，属于中成药制备技术领域。

背景技术

鉴于感染、放射线、化学物质中毒、药物应用(非甾体类抗炎药、抗肿瘤药、抗生素)的影响，尤其是恶性肿瘤治疗中采用的手术和放化疗等主要手段，其最常见的不良反应和剂量限制性毒性是骨髓抑制，表现为白细胞下降。这将严重影响治疗，增加感染机率。为此，应当及时调节骨髓造血功能，促进白细胞生成。

目前国内外促白细胞生成的临床用药种类较多，大体上可分为四类：集落刺激因子类(如CSF)、维生素类(如维生素B4)、植物提取物(如参麦注射液)、其他(如硫普罗宁注射液)。但通过该类药物的多年临床应用评价发现：维生素B4、鲨肝醇等疗效差；集落刺激因子类作用短暂、价格昂贵且可引起骨痛、发热等副反应；参麦注射液、硫普罗宁注射液亦有其相应的口干舌燥、恶心呕吐等程度不同的不良反应，这些都对该类药物的应用有一定的限制性。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于促进白细胞生成的药物，该药物可以调节放化疗后骨髓造血功能，促进白细胞生成，适合于放化疗后骨髓抑制白细胞减少症的预防和治疗。

本发明的药物是由下述重量份数的原料药制成的：

黄芪 15～45 鹿角胶4～12 洋参 6～15 淫羊藿 6～20

当归 6～15 黄精 8～15 墨旱莲6～30 枸杞子 6～15

补骨脂6～15 鸡血藤10～45。

本发明药物优选的原料药组成(重量份数)为：

黄芪 30 鹿角胶 5 西洋参 10 淫羊藿 15

当归 10 黄精 10 墨旱莲 15 枸杞子 10

补骨脂 10 鸡血藤 30。

可以采用中药制剂的常规方法，将本发明药物制备成任何一种药剂学上的常规固体口服剂型，但是这些剂型并不能用于限制本发明的保护范围。需要强调的是，在制备任何一种剂型前，都需要先制备得到本发明药物的活性组分。

将上述各原料药制成本发明药物活性组分的具体制备方法如下：

1)、将所述重量份数的西洋参粉碎，加60～85％乙醇回流提取二次，每次1～2小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩制得浸膏1；

2)、将所述重量份数的黄芪、淫羊藿、当归、黄精、墨旱莲、枸杞子、补骨脂、鸡血藤八味药与上述西洋参醇提后的药渣混合，加水煎煮二次，加水量以没过药面为宜，每次煎煮1～2小时，滤过，滤液浓缩至60～80℃相对密度1.0～1.3，加入90～98％乙醇，至含醇量为20～40％，静置醇沉12～36h，离心或滤过，取上清液或滤液回收乙醇并浓缩至无醇味，制得浸膏2；

3)、合并浸膏1与浸膏2，继续浓缩至60～80℃相对密度为1.2～1.4，加入鹿角胶，烊化，混合均匀，干燥，粉碎制成本发明药物的活性成分。

上述制备方法中，所述的百分浓度均为体积百分浓度。

本发明药物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规的中药制剂方法制备成药剂学上的任何一种常用固体口服剂型，如丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。

例如，在上述活性成分中加入适量粘合剂和矫味剂，使之捏之成团触之即散，过筛，干燥，整粒，制得颗粒剂。

还可以将上述药物颗粒剂按照常规工序制成片剂、胶囊剂等其他固体口服制剂。

本发明药物的用法用量：口服，一日3次，每次服用药物剂量相当于生药12.5g，以2周为1个疗程。

放化疗后骨髓抑制白细胞减少症主要表现为身疲乏力，心悸失眠，头晕目眩，腰膝酸软等症，并伴有外周血液白细胞计数减少，属于中医学“虚劳”病范畴。根据中医理论，我们认为放化疗属强力祛邪之法，所用药物性烈燥热，属“邪毒”之品；肿瘤由正气先虚，邪毒积聚而成，化疗药物的应用使脏腑功能进一步紊乱，气血阴阳亏虚，而致骨髓抑制，血象下降，白细胞减少，呈现脾肾两虚、气血虚弱之证，病位主要在肾脾二脏，治疗应同时兼顾脾肾、气血、阴阳，调节骨髓造血功能，既能保证白细胞不断合成的物质基础，提高白细胞数量，又能调动白细胞发挥正常功能，改善质量。基于此，本发明药物选用黄芪、鹿角胶、西洋参、当归、黄精、墨旱莲、构杞子、补骨脂、淫羊藿、鸡血藤共十味药物共同组成，其方解如下：

1)、黄芪、鹿角胶为君。黄芪味甘，性微温，具有补气升阳，益卫固表之功效；鹿角胶味甘咸，性温，具有补肾阳、益精血之功效；黄芪、鹿角胶分归脾、肾经，二者相伍，补脾肾益气精，升长阴阳，升旺气血。

2)、臣以西洋参和淫羊藿。西洋参味苦、性凉，健脾益气生津；淫羊藿性辛、甘、温，有补肾壮阳，祛风除湿之功，不燥不腻，补肾而益精。二药并用，可增强君药之力。

3)、另附当归、黄精、墨旱莲、枸杞子、补骨脂、鸡血藤合用为佐使药。当归补血、活血，黄精益气养阴，墨旱莲、枸杞子滋阴益肾，补骨脂温肾助阳，诸药补益阴阳气血，使阴平阳秘，气血调和；鸡血藤活血行血，防止滋补之品滞腻，同为佐使药。诸药合用，共奏健脾补肾，益气养血，阴阳双补之效。

本发明药物经过多年对放化疗后骨髓抑制、白细胞减少症的辨治规律摸索，根据健脾补肾、益气养血、阴阳双补的治疗原则，标本同治，调节骨髓造血功能，促进白细胞生成，可适用于肿瘤放化疗所致的骨髓抑制白细胞减少症(脾肾两虚证)，具有很好的疗效，且不良反应轻微，适用性强。

经本发明药物预防和治疗放化疗引起的骨髓抑制白细胞减少症临床试验研究，认为本发明药物能够很好的预防和治疗放化疗引起的骨髓抑制白细胞减少症，其中，化疗完成率91.67％，白细胞回复正常所需时间平均6.649天，预防效果显著；中医症候疗效评价有效率80.77％，升白疗效显效率74.36％，总有效率88.46％，治疗效果满意。另外在研究中发现，治疗后3周治疗组白细胞值高于对照组。

具体实施方式

实施例1

取西洋参5.4Kg粉碎成粗粉，以6倍于西洋参重量的80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩制得浸膏1；

取黄芪15Kg、淫羊藿6Kg、当归5.4Kg、黄精5.4Kg、墨旱莲7.2Kg、枸杞子6Kg、补骨脂5.4Kg、鸡血藤9Kg与上述西洋参醇提后的药渣混合，加入10倍于药物总重量的水煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15(60℃)，加95％乙醇至含醇量30％，边加边搅拌，加完后静置醇沉24h，以3000rpm离心20min，取上清液，回收乙醇并浓缩至无醇味，制得浸膏2；

将浸膏1与浸膏2合并，混合均匀，继续浓缩至相对密度为1.30～1.32(60℃)，加入鹿角胶2.4Kg，烊化，混合均匀，干燥，粉碎制成药物活性成分干浸膏。

取上述干浸膏20Kg，加入PVP K30粘合剂4.2Kg，安赛蜜矫味剂约0.08Kg，使之捏之成团触之即散，过14目筛成颗粒，干燥，整粒，即得。

实施例2

取西洋参6Kg粉碎成粗粉，以6倍于西洋参重量的80％乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩制得浸膏1；

取黄芪18Kg、淫羊藿6Kg、当归6Kg、黄精6Kg、墨旱莲8Kg、枸杞子6Kg、补骨脂6Kg、鸡血藤12Kg与上述西洋参醇提后的药渣混合，加10倍量的水煎煮二次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度1.15(60℃)，加入95％乙醇至含醇量30％，边加边搅拌，加完后静置醇沉24h，以3000rpm离心20min，取上清液回收乙醇并浓缩至无醇味，制得浸膏2；

将浸膏1与浸膏2合并，混合均匀，继续浓缩至相对密度为1.30～1.32(60℃)，加入鹿角胶3.2Kg，烊化，混合均匀，干燥，粉碎制成药物活性成分干浸膏。

取上述干浸膏23Kg，加入PVP K30粘合剂4.8Kg和安赛蜜矫味剂约0.1Kg，使之捏之成团触之即散，过14目筛成颗粒，干燥，整粒，即得。

试验例1

本发明药物预防恶性肿瘤化疗骨髓抑制白细胞减少症的临床观察

一般资料：选择115例符合病例纳入标准，年龄在18～75岁之间的肺癌、胃癌、肠癌患者，性别不限，随机分为两组，治疗组60例，对照组55例，并且在治疗前对两组之间进行年龄、性别、病种、病程、既往化疗程数、体力状况、病情、中医证候积分、化疗方案等方面进行可比性分析，组间比较差别均无统计学意义(P＞0.05)，治疗组和对照组均衡可比。

诊断标准：

1)、恶性肿瘤西医诊断标准参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中肺癌、胃癌、肠癌的临床诊断标准。

2)、白细胞减少症西医诊断和中医证候诊断标准均标准参照《中药新药临床研究指导原则》中的《中药新药治疗白细胞减少症的临床研究指导原则》(2002)制定，西医诊断标准是外周血液中白细胞计数成人低于4.0×10⁹/L，伴不同程度中性粒细胞减少；中医证候诊断标准是脾肾两虚证，主症为神疲、乏力、气短、懒言、纳呆食少、头晕目眩、腰膝酸软、自汗、盗汗，次症为面色少华、五心烦热、或畏寒肢冷、舌淡、脉沉细。

3)、中医证候分级量化标准按无、轻、中、重分别用(-)、(+)、(++)、(+++)表示和对应的0、1、2、3分进行分值评价。

用药方法及疗程：

治疗组：于化疗前1周口服本发明实施例1药物颗粒剂，一日3次，每次1袋(每袋相当于生药12.5g)。使用疗程：6周。对照组：未预防性使用本发明药物。

疗效评定标准：

1)、疾病疗效评定标准参照《血液病诊断及疗效标准》制定。“脱离接触致病因素后，连续2次白细胞计数及分类恢复正常范围(≥4.0×10⁹/L)或由2.0×10⁹/L以下上升达到4.0×10⁹/L以上，并持续2周以上”为显效；“白细胞计数较治疗前提高100％，或上升至3.0×10⁹/L以上，且粒细胞计数大于1.5×10⁹/L，并多次连续检查，维持2周以上”为有效；“经充分治疗后，白细胞无明显增高”为无效。

2)、中医证候疗效评定标准根据《中药新药临床研究指导原则》积分法判定。“中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％”为临床痊愈；“中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70，＜95％”为显效；“中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30，＜70％”为有效；“中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30％”为无效。

根据上述疗效评定标准进行统计，入组病例临床研究结果见下表：

表1 化疗完成率疗效评价

化疗完成率疗效组间比较差别有统计学意义(P＜0.05)。

表2 白细胞下降发生率疗效评价

白细胞下降发生率疗效组间比较差别有统计学意义(P＜0.05)。

表3 白细胞恢复正常所需时间评价

白细胞恢复正常所需时间(天)疗效组间比较差别有统计学意义(P＜0.05)。

疗效评价结论：

通过临床试验发现：不借助其他升白细胞药物，连续按时完成两周期化疗，治疗组完成率为91.67％，对照组完成率为69.06％；观察化疗过程中及化疗后白细胞在4.0×10⁹/L以下的发生情况，治疗组27例，下降发生率45.00％，对照组36例，下降发生率65.45％；观察白细胞恢复正常所需时间，治疗组白细胞恢复正常所需时间少于对照组，平均为6.649天，对照组平均为13.516天。且在试验过程中治疗组并未出现IV度白细胞降低情况。以上两组间差别均有统计学意义(P＜0.05)。

试验例2

本发明药物治疗恶性肿瘤化疗骨髓抑制白细胞减少症的临床观察

一般资料：选择150例符合病例纳入标准，年龄在18～75岁之间的肺癌、胃癌、肠癌患者，性别不限，随机分为两组，治疗组78例，对照组72例，并且在治疗前对两组之间进行年龄、性别、病种、病程、既往化疗程数、体力状况、病情、中医证候积分、化疗方案等方面进行可比性分析，组间比较差别均无统计学意义(P＞0.05)，治疗组和对照组均衡可比。

诊断标准：同试验例1。

用药方法及疗程：

于化疗后白细胞计数小于4.0×10⁹/L开始治疗。治疗组：口服本发明实施例1药物颗粒剂，一日3次，每次1袋(每袋相当于生药12.5g)，2周1疗程。对照组：给予“吉赛欣”(重组人粒细胞集落刺激因子，简称G-CSF)，75ug/次，皮下注射，5天1疗程。

疗效评定标准：同试验例1。

表4 对白细胞减少症的疗效评价

表5 中医证候疗效评价

中医证候疗效组间比较差别有统计学意义(P＜0.05)。

疗效评价结论：

临床试验发现：治疗组显效率74.36％，总有效率88.46％，对照组显效率75.00％，总有效率88.89％，治疗组与对照组显效率和总有效率比较，差别无统计学意义(P＞0.05)；中医证候疗效评价，治疗组显效率58.97％，总有效率80.77％，对照组显效率36.11％，总有效率73.61％，两组间比较差别有统计学意义(P＜0.05)。另外在研究中发现，治疗后3周治疗组白细胞值(3.214±1.073)×10⁹/L高于对照组(2.648±0.926)×10⁹/L。

综上表明，本发明药物具有调节和保护骨髓造血功能，预防和治疗白细胞减少症，预防和减轻化疗毒副反应，提高患者生存质量的作用，可以为进一步治疗创造条件，使肿瘤放化疗全过程能够顺利进行。

Claims

1.一种用于促进白细胞生成的药物，由下述重量份数的原料药制成：

黄芪 15～45 鹿角胶 4～10 西洋参 8～15 淫羊藿 10～20

当归 8～15 黄精 8～15 墨旱莲 10～30 枸杞子 8～15

补骨脂 8～15 鸡血藤 15～45。

2.根据权利要求1所述的用于促进白细胞生成的药物，其特征是由下述重量份数的原料药制成：

黄芪 30 鹿角胶 5 西洋参 10 淫羊藿 15

当归 10 黄精 10 墨旱莲 15 枸杞子 10

补骨脂10 鸡血藤 30。

3.一种权利要求1或2用于促进白细胞生成的药物的制备方法，包括以下步骤：

1)、将所述重量份数的西洋参粉碎，加70～90％乙醇回流提取二次，每次1～2小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩制得浸膏1；

2)、将所述重量份数的黄芪、淫羊藿、当归、黄精、墨旱莲、枸杞子、补骨脂、鸡血藤八味药与上述西洋参醇提后的药渣混合，加水煎煮二次，加水量以没过药面为宜，每次煎煮1～2小时，滤过，滤液浓缩60～80℃相对密度1.0～1.3，加入90～98％乙醇，至含醇量为20～40％，静置醇沉12～36h，离心或滤过，取上清液或滤液回收乙醇并浓缩至无醇味，制得浸膏2；

3)、合并浸膏1与浸膏2，继续浓缩60～80℃相对密度为1.2～1.4，加入鹿角胶，烊化，混合均匀，干燥，粉碎制成药物活性成分；

上述制备方法中，所述的百分浓度均为体积百分浓度。

4.根据权利要求3所述的用于促进白细胞生成的药物的制备方法，其特征是在所述药物活性成分中加入适量粘合剂PVP K30和矫味剂安赛蜜，使之捏之成团触之即散，过筛，干燥，整粒，制得颗粒剂。