CN102060712A - 4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 - Google Patents
4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102060712A CN102060712A CN2010106088535A CN201010608853A CN102060712A CN 102060712 A CN102060712 A CN 102060712A CN 2010106088535 A CN2010106088535 A CN 2010106088535A CN 201010608853 A CN201010608853 A CN 201010608853A CN 102060712 A CN102060712 A CN 102060712A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- amine
- chloroethyl
- reaction
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法：先以二乙醇胺与氯化亚砜在反应得到双(2-氯乙基)胺，4-三氟甲基苯胺与双(2-氯乙基)胺在正丁醇或二乙二醇单甲醚中加热条件下反应得到的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐，再经碱中和得到4-三氟甲基苯基哌嗪。本4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法反应收率较高，并且三废产生较少，反应容易控制，生产危险性小。具有产品提纯简单，且含量高等优点。
Description
技术领域
本发明属于生产医药农药使用的中间体，特别涉及一种4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法。
背景技术
4-三氟甲基苯基哌嗪及其盐酸盐，作为哌嗪类化合物是具有中枢活性的精神类物质，能产生类似于安非他明兴奋作用，N一芳基哌嗪的应用非常广泛，可用于几大类药物的合成.如抗组胺药，抗精神病药。抗抑郁药，镇咳嗽药等。
4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法目前是：(1)取代苯胺与二乙醇胺于高温条件下进行环合反应，该法原料易得，操作简单，但收率太低；(2)卤代苯在苯基锂作用下与哌嗪缩合，该法为常温常压反应，收率较高，但苯基锂成本太高。(3)取代N，N-(2-乙醇基)苯胺与氨气在含有铜或钴或镍氧化物的催化剂的催化下，于高温高压下缩合，反应所需催化剂成本较高。(4)卤代三氟甲苯与哌嗪在高温高压下反应，反应条件较苛刻。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-三氟甲基苯基哌嗪及其盐酸盐制备方法，达到提高反应收率，降低生产的危险性。
本发明的具体内容
一种双(2-氯乙基)胺的制备方法，其特征在于，以二乙醇胺为原料，与氯化亚砜在回流条件下反应得到。
所述双(2-氯乙基)胺的制备，反应温度35℃～70℃。
所述双(2-氯乙基)胺的制备，反应温度55℃～65℃。
一种4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，以三氟甲基苯胺为原料，与双(2-氯乙基)胺在加热条件下进行环合反应。
所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，溶剂为甲苯，正丁醇，二乙二醇单甲醚，二甲苯中的一种。
所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，反应温度范为反应温度范围100℃～180℃。
所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，反应温度范为反应温度范围120℃～160℃。
一种4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，用4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经碱中和得到，所用的碱是氢氧化物，碳酸盐，氨水，三乙胺中的一种。
所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，中和反应温度范为0℃～50℃。
所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，所述中和反应温度范为0℃～20℃。
本发明方法的特点
本4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法反应收率较高，并且三废产生较少，反应容易控制，生产危险性小。产品提纯简单，且含量高等优点。
具体实施方式
本发明以对三氟甲基苯胺和双(2-氯乙基)胺为原料，首先将二乙醇胺和氯化亚砜反应生成双(2-氯乙基)胺，再将双(2-氯乙基)胺溶解到所加溶剂中，待完全溶解后加入对三氟甲基苯胺至反应完全后得到对三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐，再经碱性条件下除去盐酸盐，经提纯后得到4-三氟甲基苯基哌嗪。因此，本发明者为了提高反应收率，降低生产危险进行了认真探讨和设计，结果是二乙醇胺和氯化亚砜生成双(2-氯乙基)胺，对三氟甲基苯胺与双(2-氯乙基)胺在溶剂(甲苯，正丁醇，二乙二醇单甲醚)中进行环合反应获得对三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐，在碱的存在下，对三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经中和而得到4-三氟甲基苯基哌嗪，在提高反应收率的基础上改善生产过程。
一种4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，是以4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经碱中和得到，所用的碱是氢氧化物，碳酸盐，氨水，三乙胺中的一种。其中的中和反应温度范为0℃～50℃。
其中的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，是以三氟甲基苯胺为原料，与双(2-氯乙基)胺在加热条件下进行环合反应。
4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备使用的溶剂为甲苯，正丁醇，二乙二醇单甲醚，二甲苯中的一种。
在4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备中的反应温度范为110℃～200℃。
上述双(2-氯乙基)胺的制备，是以二乙醇胺为原料，与氯化亚砜在回流条件下反应得到。
即，本发明涉及4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，该方法的特征在于，
(1)二乙醇胺和氯化亚砜在加热条件下反应，得到双(2-氯乙基)胺，这里非质子溶剂优选三氯甲烷，1，2-二氯乙烷。反应温度35℃～70℃，优选55℃～65℃；
(2)4-三氟甲基苯胺与双(2-氯乙基)胺再加热条件下进行环合反应得到4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐。反应温度范围100℃～180℃，优选120℃～160℃。
(3)4-三氟甲基苯胺与双(2-氯乙基)胺反应溶剂可以是正丁醇，二乙二醇单甲醚，二甲苯等，优选正丁醇，二乙二醇单甲醚。
(4)最后经碱性条件下中和4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐得到4-三氟甲基苯基哌嗪。中和温度0℃～50℃，优选0℃～20℃。(5)4-三氟甲基苯基哌嗪的提纯采用蒸馏法，其纯度达到99％以上。
实施发明的最佳方式
工业领域中，双(2-氯乙基)胺可按照本发明者开发的方法，最好利用二乙醇胺在溶剂-氯仿或1，2-二氯乙烷中，在回流下反应获得。对该方法进行详述，最好使用氯仿作为溶剂，另外，反应温度范围反应温度35℃～70℃，优选55℃～65℃。
另外，本发明涉及的环化反应，在溶剂中，4-三氟甲基苯胺在加热下与双(2-氯乙基)胺经环合化获得4-三氟甲基苯基哌嗪。这里，反应温度可以选择100℃～180℃的范围，更好的温度范围在120℃～160℃。
此外，本发明涉及环化溶剂的反应，4-三氟甲基苯胺在加热下与双(2-氯乙基)胺在适当溶剂经环合化获得4-三氟甲基苯基哌嗪。这里，溶剂为正丁醇，二甲苯，二乙二醇单甲醚，优选正丁醇或二乙二醇单甲醚。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细说明。收率以摩尔百分数表示。
第一部分：双(2-氯乙基)胺的制备
(实施例1)
氯化亚砜2.594公斤溶解到3.6公斤氯仿中，冰浴降温至0℃以下，滴加二乙醇胺0.86公斤的1.33公斤氯仿溶液，滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟，升温至回流，有大量气体放出。回流反应5小时后降温，逐渐有固体析出，降至室温后过滤得产品双(2-氯乙基)胺1.4公斤，白色粉末，收率95.8％。
(实施例2)
氯化亚砜2.594公斤溶解到3公斤1，2-二氯乙烷中，冰浴降温至0℃以下，滴加二乙醇胺0.86公斤的1.1公斤1，2-二氯乙烷溶液，滴加完毕后逐渐升至室温，搅拌30分钟，升温至回流，有大量气体放出。回流反应5小时后降温，逐渐有固体析出，降至室温后过滤得产品双(2-氯乙基)胺1.36公斤，白色粉末，收率93.2％。
第二部分：4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备
(实施例3)
双(2-氯乙基)胺2.12公斤，溶解于2.4公斤正丁醇中，缓慢升温至90℃，待双(2-氯乙基)胺全部溶解后，缓慢加入4-三氟甲基苯胺1.6公斤，升温至回流条件下反应12小时，降温至90℃加入碳酸钠0.63公斤，再升温至110℃反应12小时后降温，趁热过滤，滤液降温后析出类白色固体，待温度降至0℃，过滤，滤饼用少量乙醇冲洗，抽干得产品4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐1.48公斤，类白色粉末，收率56％。
(实施例4)
双(2-氯乙基)胺2.12公斤，4-三氟甲基苯胺1.6公斤溶解于4公斤二乙二醇单甲醚中，缓慢升温至150℃反应15小时，蒸出二乙二醇单甲醚，回收溶剂套用。剩余物加入异丙醇至有固体析出，搅拌2小时后过滤。少量异丙醇冲洗，干燥得产品1.6公斤，类白色粉末，收率60.6％
第三部分：4-三氟甲基苯基哌嗪的制备
(实施例5)
4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐1公斤，加入到水1.3公斤水中，分批加入氢氧化钠0.38公斤，搅拌1小时后，静止分层，取油层，减压蒸馏得产品4-三氟甲基苯基哌嗪0.65公斤，收率75.3％，含量＞99％。
(实施例6)
4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐1公斤，加入到水1.3公斤水中，分批加入28％氨水1.17公斤，搅拌1小时后，静止分层，取油层，减压蒸馏得产品4-三氟甲基苯基哌嗪0.52公斤，收率60.2％，含量＞99％。
(实施例7)
4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐1公斤，加入到水2公斤水中，分批加入碳酸钠1公斤，搅拌1小时后，静止分层，取油层，减压蒸馏得产品4-三氟甲基苯基哌嗪0.56公斤，收率65％，含量＞99％。
Claims (10)
1.一种双(2-氯乙基)胺的制备方法，其特征在于，以二乙醇胺为原料，与氯化亚砜在回流条件下反应得到。
2.根据权利要求1所述的双(2-氯乙基)胺的制备方法，其特征在于，所述双(2-氯乙基)胺的制备，反应温度35℃～70℃。
3.根据权利要求1所述的双(2-氯乙基)胺的制备方法，其特征在于，所述双(2-氯乙基)胺的制备，反应温度55℃～65℃。
4.一种4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，以三氟甲基苯胺为原料，与双(2-氯乙基)胺在加热条件下进行环合反应。
5.根据权利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶剂为甲苯，正丁醇，二乙二醇单甲醚，二甲苯中的一种。
6.根据权利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应温度范为反应温度范围100℃～180℃。
7.根据权利要求4所述的4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应温度范为反应温度范围120℃～160℃。
8.一种4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，用4-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经碱中和得到，所用的碱是氢氧化物，碳酸盐，氨水，三乙胺中的一种。
9.根据权利要求8所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，中和反应温度范为0℃～50℃。
10.根据权利要求8所述的4-三氟甲基苯基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述中和反应温度范为0℃～20℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010106088535A CN102060712A (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010106088535A CN102060712A (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102060712A true CN102060712A (zh) | 2011-05-18 |
Family
ID=43996236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010106088535A Pending CN102060712A (zh) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | 4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102060712A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014156442A (ja) * | 2013-02-18 | 2014-08-28 | Nippon Rikagaku Kogyo Kk | アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050250791A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Lanxess Deutschland Gmbh | Process for preparing monoarylpiperazines |
-
2010
- 2010-12-28 CN CN2010106088535A patent/CN102060712A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050250791A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Lanxess Deutschland Gmbh | Process for preparing monoarylpiperazines |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 《J. Org. Chem.》 19490731 IRENE LANGMAN et al POLYMERIZATION OF beta, beta'-DICHLORODIETHYLAMINE 第550-554页 1-7 第14卷, 第4期 * |
| CHEN X. ET AL.: "SYNTHESIS OF 1-(3-PHTHALIMIDO-2-OXOBUTYL)-4- SUBSTITUTED-PHENYLPIPERAZINES AND THEIR ANTI-HIV REVERSE TRANSCRIPTASE ACTIVITY", 《药学学报》 * |
| E. BRENNER ET AL.: "Nickel-catalysed selective N-arylation or N,N0-diarylation of secondary diamines", 《TETRAHEDRON》 * |
| IRENE LANGMAN ET AL: "POLYMERIZATION OF β, β’-DICHLORODIETHYLAMINE", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| 白宝清等: "单烷氧取代苯基哌嗪类盐酸盐的合成", 《精细化工》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014156442A (ja) * | 2013-02-18 | 2014-08-28 | Nippon Rikagaku Kogyo Kk | アリールピペラジン誘導体又はその塩の製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106883216B (zh) | 一种奥希替尼的制备方法 | |
| CN108892643B (zh) | 一种丙硫咪唑的制备新方法 | |
| CN102816122A (zh) | 一种嘧霉胺的制备方法 | |
| CN102060712A (zh) | 4-三氟甲基苯基哌嗪制备方法 | |
| CN105037236B (zh) | 瑞博西尼中间体及其制备方法 | |
| CN112442084B (zh) | 一种抗菌药中间体的制备方法 | |
| CN105859653A (zh) | 一种喹硫平的合成方法 | |
| CN100537552C (zh) | 一种制备瑞格列奈的方法 | |
| CN109879813A (zh) | 一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法 | |
| CN115260200B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| CN103709045A (zh) | 一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN102911123B (zh) | 2-氯三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 | |
| CN100391955C (zh) | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 | |
| CN102250013B (zh) | 阿苯达唑的制备方法 | |
| KR100888687B1 (ko) | Ｄ,ｌ-시스틴 화합물의 제조방법 | |
| CN107513047A (zh) | 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺 | |
| CN103387528A (zh) | N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用 | |
| CN101575301B (zh) | 一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法 | |
| CN100537502C (zh) | 一种对二氯苯的合成方法 | |
| CN110172045B (zh) | 一种用于制备噻奈普汀钠的中间体的制备方法 | |
| CN1367782A (zh) | 二苯并硫氮䓬衍生物的制备方法 | |
| CN102127038A (zh) | 一种合成单硫醚类化合物的方法 | |
| CN106349105A (zh) | 一种取代苯乙腈的制备方法 | |
| CN104151190B (zh) | 一种从甲基氨基硫脲合成母液中回收甲基肼的方法 | |
| CN102391170A (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110518 |