CN102058539A - 应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，将胰岛素溶液和辅料溶液经超临界流体结晶设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，在结晶釜底部可以收集到从溶剂中析出的胰岛素微晶态或无定形态复合微细颗粒，有效粒径为10μm±5μm。本发明工艺适合胰岛素晶型，能制出超细化复合微细颗粒，利于人体吸收，适用于多种途径给药，降低使用成本和毒副作用。经本发明制备的胰岛素，在临床具备独特的优势。
Description
(一)技术领域
本发明涉及的是制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，具体涉及到应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺。
(二)背景技术
胰岛素类药物根据其来源和化学结构，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。随着基因重组技术的出现，半合成和生物合成人胰岛素开始应用于临床，这些胰岛素与人胰岛素的分子结构相同，故其免疫原性弱，不含杂质且效价高，但它在临床应用中仍存在一定缺陷，即难以模拟人体生理胰岛素分泌模式。因此，为使外源性胰岛素更好地满足患者生理性需要，胰岛素类似物应运而生。
1922年加拿大Frederick G.Banting和Charles Best成功分离出胰岛素并用于糖尿病治疗至今，胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的药物。随着胰岛素的广泛应用，其制剂也不断推陈出新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物。迄今，胰岛素类似物在糖尿病患者中的应用也已有数年，成为胰岛素家族中重要的一员。胰岛素的生理作用如下：
胰岛素由β细胞分泌后，直接进入门静脉，对碳水化合物、蛋白质、脂类及核酸的代谢起调节作用。
1、对碳水化合物代谢的影响，是其最显著的生物学作用。胰岛素通过增加肝脏、肌肉和脂肪摄取葡萄糖，从而增加葡萄糖的利用，该作用主要是通过在葡萄糖转运过程中，增强磷酸化而达到的，并增加葡萄糖摄取后的糖原合成和氧化。胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖)，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素降血糖是多方面作用的结果：
(1)促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。
(2)通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。
(3)通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。
(4)通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。
(5)抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。
2、对脂类代谢的影响。它可抑制脂肪组织的脂肪分解，刺激脂肪细胞内游离脂肪酸的重新酯化，从而抑制脂肪酸向脂肪组织以外转移；抑制血浆游离脂肪酸摄取和氧化；激活脂蛋白脂肪酶，增加外周组织对脂蛋白中三酰甘油的清除；还可抑制肝内酮体合成，增加外周酮体的清除和代谢而降低血循环中酮体的浓度。因此，胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。
3、对蛋白质代谢的影响，它可抑制蛋白质的分解，减少氨基酸氧化，促进氨基酸的转运，增加蛋白质的合成，起正氮平衡作用。
胰岛素的另一个生理作用是对生长的影响。胰岛素为一促合成代谢的激素，其对合成代谢的促进作用为生命存在和生长所必须。胰岛素本身也是一个生长促进因子，可与生长介素(somatomedin)，又称胰岛素样生长因子一1(insulin～like growth factor-1，IGF-1)的受体相互作用，促进生长相关基因表达而引起细胞增生，并刺激生长介素的产生。
4、其他作用
胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。
胰岛素的上述生理作用中，对糖代谢的调节作用是最快发生的。胰岛素可在数秒至数分钟内抑制肝糖原输出，促进肌肉及脂肪组织掇取和储存葡萄糖，从而使血糖降至正常。胰岛素的中、长期作用，包括调节氢基酸及离子的掇取，蛋白质的合成和降解，基因的转录，细胞的生长和分化。胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。
胰岛素的作用机制，依顺序可分为三个步骤。第一步为胰岛素在细胞表面的作用，包括胰岛素与其受体结合，激活受体酪氨酸激酶，并引起胰岛索受体底物的磷酸化。第二步为通过一系列蛋白质磷酸化一去磷酸化的过程，引起细胞内与代谢及生长有关的关键酶的激活，涉及的酶包括Raf-1激酶，激活有丝分裂的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、MAPK激酶(MAPK kinase，MAPKK)及分子量为70000和90000的核糖体S6激酶。第三步为产生信号传导的最终生物学效应，包括葡萄糖转运，糖原、脂质及蛋白质合成酶的激活，DNA合成及一些基因的转录。
现有技术中，药物颗粒的细化通常采用压碎法、球磨法、溶液法、超临界流体结晶技术来实现。但是，前两种方法得到的颗粒粒径分布常常较宽，很难满足现今高新技术的要求；溶液法虽然能获得较窄的颗粒粒径分布，但所用的有机溶剂时常会残留在颗粒中而引起不必要的副作用；超临界流体结晶技术是制备纳米微米药物的新方法，其原理是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液在超临界状态下混合从喷嘴喷出，在几十微秒内形成纳米微米级微粒。通过调节压力、温度、流量、浓度等参数，可以控制药物粒度、晶型甚至从同素异形体中选择需要的形态，使药物与高分子辅料形成复合颗粒，即充分利用药物和辅料各自特性制各功能独特新颖的给药系统。
利用新技术生产的微米级药物可以经口或鼻腔直接送入肺泡内发挥作用。蛋白质和肽类等极不稳定的大分子也能获得稳定结构产生较长疗效。超临界流体结晶技术与传统结晶方法生产的超细粉相比，其结晶理想，表面光滑，粒度均匀，几乎无残留溶剂。新方法是一步到位生产法，毋须干燥粉碎等后处理，生产过程无一废，被称为绿色技术。因此，超临界流体结晶技术已经成为各种化学药物及生化药物超新型制剂的技术平台。
对药物结晶和粒子工程来说，重要的是超临界流体的可压缩性高而且容易控制，在临界点附近，温度和压力的微小改变可使溶剂的密度、扩散系数、粘度、表面张力、溶解度等产生明显的变化。当前应用最广泛的超临界流体是二氧化碳，纯度高99.999％，临界温度和临界压力较低(Tc＝37.3℃，Pc＝7.15MPa)无臭无毒无污染，化学惰性无腐蚀，不易燃爆使用安全，廉价易得回收方便，产品质量高，生产周期短，而被广泛应用十脱除咖啡因及食品佐料、保健品等方面的分离和提纯。近年来，在药物、聚合物和催化剂等颗粒的制各上受到国内外广泛的重视和研究。
由于胰岛素治疗糖尿病的特殊作用，在给药途径和方式上需要多种形式，尤其是近年来研究的新的给药途径如肺部给药和透皮吸收，消化道吸收等。就药物而言，颗粒的大小可以直接影响到药物的被吸收程度和药效。一般来说，药物颗粒越小越比较容易溶解在人体的体液内，能被人体较完全地吸收，从而起到很好的疗效，较大颗粒的药物则因为溶解的速度较为缓慢，很难能被完全吸收利用而达到期盼的药效。
目前人们十分渴望出现一种将胰岛素药物制成的颗粒超细化，找出合适载体或辅料提高该药物溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用的工艺。
(三)发明内容
本发明的目的在于满足临床多途径给药的需要，应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺。提供一种适合胰岛素复合微细颗粒，合适载体或辅料提高该药物溶出度和疗效。
解决上述技术问题的技术方案是：
一种应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1)配置胰岛素溶液：溶质为胰岛素，溶剂为能够溶解胰岛素的有机酸，充分搅拌使胰岛素溶液的浓度为：0.1％～10％，溶解温度为20～80℃，并将胰岛素溶液置入容器(1)中，并与溶液泵(2)连接；
(2)二氧化碳进料：将CO2钢瓶(9)内的CO2通过压力调节阀(8)输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结晶釜(4)，流量为5～100ml/min；控制启动温度20～80℃，控制设备体系压力为2～150MPa；
(3)配置辅料溶液：辅料溶液的溶质是高分子药用辅料，所用溶剂是低分子物质，辅料溶液浓度控制在10％～90％的范围之内；并将辅料溶液置入容器(11)中，并连接溶液泵(10)；
(4)胰岛素复合微细颗粒析出：将上述配置的胰岛素溶液和辅料溶液通过溶液泵经超临界流体结晶设备体系以高压状态通过喷嘴(3)急速喷入低压的结晶釜(4)内，操作时间为40～240min，在结晶釜(4)底部收集析出的胰岛素微晶态或无定形态复合微细颗粒；结晶釜(4)底部连接有气液分离釜(5)，包括气体排放口(6)和残液排放口(7)；
(5)检验：采用动态激光散射方法、X射线多晶衍射分析方法测得胰岛素复合微细颗粒的有效粒径为10um±5um，且无定型特征。
所述胰岛素溶液浓度为1.0％；辅料溶液为20％；所述控制设备体系压力为15Mpa；溶解温度为40℃；喷射距离为5cm，喷嘴温度为50℃。
所述步骤(1)的有机酸，包括柠檬酸、盐酸、乙酸的一种或几种的混合物。
所述步骤(3)的高分子药用辅料，包括聚乙二醇类、乙基纤维素、丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基甲基丙烯酸、聚合物帕洛沙姆188、黄原胶、卡拉胶、环糊精类、壳聚糖类、乳糖、甘露糖醇、塔格糖、聚乙烯吡咯烷酮等一种或几种组成。
所述步骤(3)的低分子物质，包括去离子水、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、异丙醇的一种或几种组成。
所述步骤(4)的操作时间为100min。
所述步骤(4)的喷嘴(3)的温度为20～50℃，其喷射距离为1～50cm。
所述溶液泵是高效液相色谱溶液泵。
本发明的工作原理：将胰岛素溶液和辅料溶液在超临界流体CO2中通过喷嘴(3)，由高压状态以急速喷到低压的结晶釜(4)中，压力的急速减小使溶液形成极度的过饱和，所溶解的溶质就在极短的时间内析出。
本发明的优越性：本发明工艺适合胰岛素晶型，能制出超细化复合微细颗粒，利于人体吸收，能提高胰岛素溶出度和疗效，降低使用成本和毒副作用。经本发明制备的胰岛素复合微细颗粒，在临床上的突出表现是：
1)复合微细颗粒稳定，在常温下可保存；
2)复合微细颗粒中的溶剂残留少，符合中国药典2005版规定；
3)胰岛素效价损失≤10％；
4)适合多种给药途径，包括口服、肺部给药、透皮吸收。
(四)附图说明
附图为本发明所涉一种应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺流程示意图。
其中：1：胰岛素溶液容器 2：溶液泵 3：喷嘴 4：结晶釜 5：气液分离釜 6：气体排放口 7：残夜排放口 8：压力调节阀 9：CO2钢瓶 10：溶液泵 11：辅料溶液容器
P1：设备体系压力 P2：结晶釜工作压力
(五)具体实施方式
实施例：
一种应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1)配置胰岛素溶液：溶质为胰岛素，溶剂为能够溶解胰岛素的有机酸，充分搅拌使胰岛素溶液的浓度为：0.1％～10％，溶解温度为20～80℃，并将胰岛素溶液置入容器1中，并与溶液泵2连接；
(2)二氧化碳进料：将CO2钢瓶9内的CO2通过压力调节阀8输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结晶釜4，流量为10ml/min；控制启动温度40℃，控制设备体系压力为2～150MPa；
(3)配置辅料溶液：辅料溶液的溶质是高分子药用辅料，所用溶剂是低分子物质，辅料溶液浓度控制在10％～90％的范围之内；并将辅料溶液置入容器11中，并连接溶液泵10；
(4)胰岛素复合微细颗粒析出：将上述配置的胰岛素溶液和辅料溶液通过溶液泵经超临界流体结晶设备体系以高压状态通过喷嘴3急速喷入低压的结晶釜4内，操作时间为40～240min，在结晶釜4底部收集析出的胰岛素微晶态或无定形态复合微细颗粒；结晶釜4底部连接有气液分离釜5，包括气体排放口6和残液排放口7；
(5)检验：用激光动态光散射粒度仪对超临界流体结晶技术制备后的的粒径及其分布进行测定。测定条件为：取样品采用干法测试，测定温度为25℃，有效粒径为10um，
制备前后样品粒径测定结果
| 样品 | 平均粒径um |
| 未经处理 | 22.67 |
| 经超临界处理 | 14.23 |
所述胰岛素溶液浓度为1.0％，溶解温度为40℃；辅料溶液为20％；所述控制设备体系压力为15Mpa；
所述步骤(1)的有机酸，包括浓度为10％柠檬酸水溶液。
所述步骤(3)的高分子药用辅料，包括聚乙烯吡咯烷酮。
所述步骤(3)的低分子物质，包括去离子水。
所述步骤(4)的操作时间为100min。
所述步骤(4)的喷嘴3的温度为50℃，其喷射距离为5cm。
所述溶液泵是高效液相色谱溶液泵。
通过以下实验进一步说明本发明工艺制备的胰岛素复合微细颗粒粒径分布：
实验1：X射线多晶衍射分析方法：
进行样品前处理成均匀分散的固体粉末，样品测试。检测条件：石墨单色器单色化CuKα辐射；管电40kV；管流70mA，扫描速度4℃/min，扫描范围5°～50°(2θ)。
未经处理样品的X射线衍射图显示胰岛素在10°～30°之间有密而细的结晶峰，表明胰岛素以晶体结构稳定存在。
经超临界流体结晶制备的胰岛素样品的X射线衍射图显示在5°～50°没有特征的衍射峰，呈无定型特征。
实验2：系统适应性检测
取系统适应性溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱峰。胰岛素峰与A21脱氨胰岛素峰分离度不小于1.8，拖尾因子不大于1.8。
实验3：精密度检测
取重组人胰岛素标准品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱峰。连续进行5次操作。胰岛素峰面积RSD不得大于1.5％。
实验4：效价检测
精密秤定相应样品适量，用0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml含10单位(临用新配)的溶液，进样体积为20ul。记录色谱图；另取重组人胰岛素对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算。
样品分析操作规范：详见《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》2005年版93页。
使用仪器：Waters公司高效液相色谱仪，Waters2487紫外检测仪，515HPLC泵，对照品(中国药品生物制品核定所提供，流动相均为色谱纯，水为二次重蒸水)。
效价计算公式：
人胰岛素效价(IU/mg)□
经测试制备前后二批样品其效价损失均在10.0％范围内，测定数据见下表：
制备前后样品效价测定结果
| 样品 | 效价(U/mg) |
| 未经处理 | 31.5 |
| 经超临界处理 | 30.3 |
本品含胰岛素(C13H10ClN3O4 S2)，符合中国药典2005版药品质量标准。
Claims (8)
1.应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，所述工艺在超临界流体抗溶剂设备中按照如下步骤依次进行：
(1)配置胰岛素溶液：溶质为胰岛素，溶剂为能够溶解胰岛素的有机酸，充分搅拌使胰岛素溶液的浓度为：0.1％～10％，溶解温度为20～80℃，并将胰岛素溶液置入容器(1)中，并与溶液泵(2)连接；
(2)二氧化碳进料：将CO2钢瓶(9)内的CO2通过压力调节阀(8)输入超临界流体抗溶剂设备体系进入结晶釜(4)，流量为5～100ml/min；控制启动温度20～80℃，控制设备体系压力为2～150MPa；
(3)配置辅料溶液：辅料溶液的溶质是高分子药用辅料，所用溶剂是低分子物质，辅料溶液浓度控制在10％～90％的范围之内；并将辅料溶液置入容器(11)中，并连接溶液泵(10)；
(4)胰岛素复合微细颗粒析出：将上述配置的胰岛素溶液和辅料溶液通过溶液泵经超临界流体结晶设备体系以高压状态通过喷嘴(3)急速喷入低压的结晶釜(4)内，操作时间为40～240min，在结晶釜(4)底部收集析出的胰岛素微晶态或无定形态复合微细颗粒；结晶釜(4)底部连接有气液分离釜(5)，包括气体排放口(6)和残液排放口(7)；
(5)检验：采用动态激光散射方法、X射线多晶衍射分析方法测得胰岛素复合微细颗粒的有效粒径为10um±5um，且无定型特征。
2.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述胰岛素溶液浓度为1.0％；辅料溶液为20％；所述控制设备体系压力为15Mpa；溶解温度为40℃；喷射距离为5cm，喷嘴温度为50℃。
3.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(1)的有机酸，包括柠檬酸、盐酸、乙酸的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(3)的高分子药用辅料，包括聚乙二醇类、乙基纤维素、丙烯酸甲酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基甲基丙烯酸、聚合物帕洛沙姆188、黄原胶、卡拉胶、环糊精类、壳聚糖类、乳糖、甘露糖醇、塔格糖、聚乙烯吡咯烷酮等一种或几种组成。
5.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(3)的低分子物质，包括去离子水、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、异丙醇的一种或几种组成。
6.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(4)的操作时间为100min。
7.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述步骤(4)的喷嘴的温度为20～50℃，其喷射距离为1～50cm。
8.根据权利要求1所述的应用超临界流体结晶技术制备胰岛素复合微细颗粒的工艺，其特征在于所述溶液泵是高效液相色谱溶液泵。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110518 |