CN102046582B - 普伐他汀萃取 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了纯化普伐他汀的方法，所述方法包括在范围从5.0到7.0的pH值下，用水萃取在不与水混溶的溶剂中包含普伐他汀的溶液。

Description

普伐他汀萃取
发明领域
本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀的萃取和对伴随的杂质去除。
发明背景
Figure BPA00001265790500011
普伐他汀是酶(3S)-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。普伐他汀的钠盐——普伐他汀钠(1)是有效的降胆固醇药剂，其可以商业获得用于治疗高脂血症。可以通过对发酵获得的前体康帕汀(compactin)进行微生物氧化，来制备普伐他汀，所述康帕汀的钠盐具有结构(2)，例如描述于US 4,346,227中的。最近，一种经改进的途径描述于WO 2007/147827中，其中在宿主细胞中直接制备普伐他汀，所述宿主细胞装备有用于康帕汀生物合成的基因和用于将康帕汀转化成普伐他汀的基因。
尽管在普伐他汀生产工艺中迄今为止取得了一些进展，但是仍然存在需要被解决的一些缺点。现有技术方法的这些缺点之一是，痕量康帕汀(2)仍然作为游离酸、作为离子化盐或内酯形式存在于终产物中。由于该杂质在结构上与普伐他汀密切相关，所以从普伐他汀样品中去除康帕汀是繁冗的(tedious)。
因为活性药物中间体的纯度对于安全有效的药物的生产而言是重要的，所以现有技术中常常专注于普伐他汀的纯化。
WO 92/16276中描述了一种方法，所述方法使用高效液相色谱(HPLC)。尽管提到了纯度大于99.5％的普伐他汀，但是没有提到所述方法如何涉及作为杂质的康帕汀。另外，HPLC具有若干缺点，即需要再循环树脂、使用过量的溶剂并且在工业规模上的适用性差。实际上，WO92/16276中没有公开普伐他汀的大规模纯化。
WO 99/42601中公开了一种分离/纯化方法，其中将水性普伐他汀溶液酸化，随后用乙酸乙酯萃取，之后进行若干结晶步骤。尽管所述流程公开了相对大的规模(从30升的发酵液开始)，但是没有指出所述方法用于纯化含有康帕汀的普伐他汀的适应性。
WO 00/17182中描述了一种基于置换色谱的纯化方法。其中描述了通过置换色谱进行实验室规模(即1克和更少)的普伐他汀样品纯化。尽管提到了99.7％和99.8％的普伐他汀钠纯度，但是这些纯度指的是溶液中的普伐他汀。没有公开经分离的普伐他汀钠，也没有指出所述方法对于去除康帕汀的作用。
专利申请US 2003/0216596描述了用无机酸(如HBr、HCl、H2SO4、HClO4、H3PO4和HNO3)或碱(如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、氰化物、氢氧化物和醇盐)分解杂质。其公开了具有多达99.67％纯度的，以半大规模(即最多32g样品)纯化的经分离的普伐他汀钠，所述申请关注的是去除6-表-普伐他汀，其没有提到康帕汀，也没有给出所述方法是否适用于减少康帕汀的存在的暗示。
EP 877089、US 2003/199047、US 2004/138294、WO 00/46175和WO01/39768中也公开了其它分离/纯化方法，尽管这些方法均未提到终产物普伐他汀中康帕汀量的有效减少。
因此仍需要更进一步改进的普伐他汀纯化方法，更特定地，在涉及杂质康帕汀的存在的方面。
发明详述
本发明的第一方面提供了用于纯化普伐他汀或其药学可接受的盐的方法。已经发现，在范围从5.0到7.0的pH值下，用水或水性溶液萃取含有处于不与水混溶的溶剂中的普伐他汀和康帕汀的溶液，得到其中普伐他汀∶康帕汀比例增加的水性溶液。在范围从5.0到7.0的pH值下将普伐他汀从有机相萃取进水相是没有先例的，因为现有技术鼓励在高于pH 7.0时进行这类萃取，此时分配系数是良好的，用其它有机酸进行的萃取也如是。另外，基于普伐他汀和康帕汀分子结构之间的高度相似性，分配系数的显著差异是无法提前预计到的。然而，我们发现：使用本发明的方法时，普伐他汀∶康帕汀的比例可以从起始混合物中的3∶1被提高至萃取后的高达100∶1。
在本发明的上下文中不与水混溶的溶剂是下述溶剂，在20±2℃时，所述溶剂在水中的溶解度低于15％，优选地低于10％，更优选地低于8％，最优选地在0.5％和5％之间。本发明中可以使用的不与水混溶的溶剂的特定例子包括不与水混溶的酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、异丁酸异丁酯、乙酸2-乙基己基酯、二乙酸乙二醇酯，不与水混溶的酮，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮、甲基正戊基酮、二异丁基酮、环己酮和异佛尔酮，不与水混溶的醚酯，如3-乙氧基丙酸乙酯，不与水混溶的芳香族烃，如甲苯和二甲苯，不与水混溶的卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷，以及不与水混溶的二醇醚酯，如丙二醇单甲基醚乙酸酯、乙二醇单乙基醚乙酸酯、乙二醇单丁基醚乙酸酯和二乙二醇单丁基醚乙酸酯。
将普伐他汀从有机相萃取进水相中的进一步更优选的pH范围是从5.5到6.5，最优选地从5.7到6.0。可以使用技术人员已知的和/或已知适用于萃取普伐他汀的酸和碱，例如碱，例如氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠等等，以及如果需要的话，使用酸，例如HBr、HCl、H2SO4、HClO4、H3PO4、HNO3等等，来实现想要的pH值。
在一个实施方案中，本发明的方法尤其适用于纯化通过生物技术方法获得(例如通过已知其替代性途径的发酵获得)的普伐他汀。在一种手段中，通过两次相继的发酵生产普伐他汀。首先，Penicillium citrinum生产康帕汀，所述康帕汀的内酯环被氢氧化钠化学水解。随后其被进料至Streptomyces carbophilus的培养中，所述Streptomyces carbophilus将其羟基化(hydroxylate)为普伐他汀(Metkinen News March 2000，Metkinen Oy，Finland；reviewed by Manzoni and Rollini，2002，Appl.Microbiol.Biotechnol.58：555-564)。在另一手段中，还公开了Penicillium chrysogenum转化体中普伐他汀的一步发酵方法(WO 2007/147827)。因此，根据本发明，可以优选地在低pH值如从1到5、优选地从2到4.5、更优选地从3到4下，通过用不与水混溶的溶剂萃取可例如通过根据上述任一发酵方法获得的水性发酵液，获得普伐他汀在不与水混溶的溶剂中的溶液。任选地，在萃取之前去除细胞材料和其它固体。随后根据本发明用水或水性溶液萃取由此获得的普伐他汀在不与水混溶的溶剂中的溶液。
在另一个实施方案中，可以通过以逆流(counter-current)或错流(cross-current)模式进行所述萃取，来进一步优化所述萃取。这通常能增加普伐他汀的萃取产率，同时将普伐他汀∶康帕汀的比例保持在良好的水平。在一个例子中，起始混合物中普伐他汀∶康帕汀的比例为3∶1，一次反萃取后为45∶1，两次反萃取后为25∶1，三次反萃取后为17∶1，此时能够实现高达99％的总体萃取产率。使用普伐他汀∶康帕汀比例高于3∶1、例如为5∶1、10∶1或20∶1的起始材料时，单次反萃取进水相可给予水性溶液50∶1、100∶1、250∶1、500∶1或甚至1000∶1的普伐他汀∶康帕汀比例。
本发明的第二方面涉及包含普伐他汀和康帕汀的组合物，其中普伐他汀∶康帕汀的比例高于500∶1，例如为600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1或中间值。这样的组合物可以根据本发明的第一方面获得，即通过萃取进不与水混溶的溶剂，之后在范围从5.0到7.0的pH值下反萃取进水相中，对经发酵制备的普伐他汀加以纯化来获得。
本发明第二方面的一个实施方案涉及活性药物普伐他汀自身或其药学可接受的盐，特别地，钠盐。迄今为止，本发明的方法是第一次公开从包含普伐他汀和康帕汀二者的混合物中成功去除康帕汀。另外，所述方法适合以工业规模使用。因此，能够通过本发明的方法获得工业批次的普伐他汀。因此，本发明公开了包含普伐他汀钠和康帕汀的组合物，所述康帕汀的量占组合物重量的0.2％或更少。优选地，康帕汀的量少于组合物重量的0.1％，更优选地少于组合物重量的0.05％。组合物中普伐他汀钠的含量检验优选为组合物重量的99.6％或更高，更优选地99.7％或更高，最优选地99.8％或更高，进一步最优选地99.9％或更高。
在另一实施方案中，本发明公开了工业规模的高纯度普伐他汀钠。与现有技术相反，本发明适当地产生了大于50g、优选地从100g到10吨、更优选地从500g到5吨，最优选地从1kg到1000kg，进一步更优选地从10kg到100kg的普伐他汀钠批次。上述普伐他汀批次仅具有少量杂质，因为普伐他汀钠的含量测量为组合物重量的99.4％或更高、更优选地99.6％或更高、最优选地99.7％或更高、进一步最优选地99.8％或更高，康帕汀的含量测量为组合物重量的0.2％或更低、优选地0.15％或更低、更优选地0.10％或更低、最优选地0.15％或更低。
实施例
HPLC分析
HPLC分析以反相液相色谱法为基础，之后在238nm下进行UV-检测。
设备：Dionex HPLC-UV系统，由P680泵、带有恒温器的TCC-100柱隔室、WPS-3000自动取样器和UVD34OU PDA检测器组成。
条件：
柱：Waters Sunfire C18，150*4.6mm，3.5μm
柱温度：40℃
流速：1.2ml/分钟
UV-检测：238nm
注射体积：10μl
样品支架温度：5℃
流动相A：甲醇-Milli-Q纯化水(6/4)v/v中0.1％甲酸
流动相B：乙腈中0.04％
梯度：T＝0分钟    0％B
T＝5分钟     0％B
T＝15分钟    60％B
T＝16分钟    60％B
T＝17分钟    0％B
T＝20分钟    0％B
材料：水：Milli-Q纯化水或HPLC级；乙腈，梯度级，Merck art.Nr.1.00030；甲醇，梯度级，Merck art.Nr.1.06007；甲酸，分析级，Merck art.Nr.1.00264。
步骤：移动相：
·移动相A：混合600ml甲醇、400ml MilliQ-纯化水和1ml甲酸。
·移动相B：向1升乙腈中添加0.4ml甲酸。
pH测量
使用装有Mettler Toledo Inlab 412pH电极(电解质9823)的Radiometer PHM82标准pH计，来测量本申请说明书和权利要求书中提到的pH值。在20±1℃下使用Merck pH 4.00缓冲液(art.nr.1.09435.1000)和Merck pH 7.00缓冲液(art.nr.1.09439.1000)来进行平衡。
实施例1
通过从乙酸乙酯中分批单阶段反萃取，使普伐他汀与康帕汀之间分离
将通过发酵如WO 2007/147827的实施例4中所述的Penicilliumchrysogenum转化体T1.48获得的发酵液(2升，含有2.5g/kg普伐他汀和0.8g/kg康帕汀)离心，并将上清液分成800ml的两份。将这两份上清液之一(800ml)、乙酸乙酯(800ml)和硅藻土(dicalite)448(20g)混合，并用6N硫酸将pH调节至4。将混合物在Seitz Z-2000过滤平板上过滤。分离滤液的各相，用水(400ml)将有机相洗涤一次，得到乙酸乙酯萃取物(700ml)，将其分成80ml的8份和60ml的一份。在某pH下将每份与等体积的水混合，所述pH从4.5到8变化。混合后分离各相并通过HPLC分析。结果在表1中给出。
表1 从乙酸乙酯中反萃取
Figure BPA00001265790500071
分配系数被定义为C水相/C有机相，其中C表示关注的组分的浓度；Prava＝普伐他汀；Comp＝康帕汀。
实施例2
通过从甲基异丁基酮中分批单阶段反萃取，使普伐他汀与康帕汀之间分离
将实施例1中获得的上清液部分之一(800ml)、甲基异丁基酮(800ml)和硅藻土448(20g)混合，并用6N硫酸将pH调节至4。将混合物在Seitz Z-2000过滤平板上过滤。分离滤液的各相，用水(400ml)将有机相洗涤一次，得到甲基异丁基酮萃取物(750ml)，从中取出8份80ml。在某pH下将每份与等体积的水混合，所述pH从4.5到8变化。混合后分离各相并通过HPLC分析。结果在表2中给出。
表2 从甲基异丁基酮中反萃取
Figure BPA00001265790500072
  5   90   28.7   0.0   72   122.2   12.8   0.2   0.0   22.7   0.0
5.5 88 55.5 0.0 72 91.6 11.6 0.6 0.0 42.5 0.0
  6   88   89.1   0.0   72   63.8   10.6   1.4   0.0   63.0   0.0
  6.5   88   118.4   0.8   71   29.6   11.0   4.0   0.1   83.2   8.5
  7   89   139.2   2.6   71   11.6   11.7   12.0   0.2   93.8   22.1
  7.5   90   147.1   6.6   70   3.9   7.6   37.5   0.9   98.0   53.0
  8   90   152.6   10.9   71   1.8   3.3   83.8   3.3   99.1   80.9
分配系数被定义为C水相/C有机相，其中C表示关注的组分的浓度；Prava＝普伐他汀；Comp＝康帕汀。
实施例3
通过在pH 6下从乙酸异丁酯中分批多阶段错流反萃取，使普伐他汀与康帕汀之间分离
该实验的起始材料是发酵液滤液，所述发酵滤液通过使用50nm聚砜膜对下述发酵液进行超滤获得，所述发酵液通过发酵如WO 2007/147827的实施例4中所述的Penicillium chrysogenum转化体T1.48获得。在pH 4下用乙酸异丁酯(2x1升)将滤液(2升，含有1.2g/l普伐他汀和0.37g/l康帕汀)萃取两次。为了清楚的相分离，通过Seitz Z-2000过滤平板过滤有机相。合并有机相并用水(500ml)洗涤，得到乙酸异丁酯萃取物(1960ml)，将其在T＜40℃下真空浓缩至100ml。使用用Cuno C55碳(1.8g碳；碳平板直径18cm2)填充的木炭筒对浓缩物脱色。冲洗后获得含有～12g/l普伐他汀和3.8g/l康帕汀的澄清溶液(150ml)。在pH 6下将该溶液用水(3x150ml)萃取三次。用25％氨水调节pH。通过HPLC分析水相和有机相(表3)。如所计算的，在第二次反萃取后，合并的水相中普伐他汀的总萃取产率为97.6％普伐他汀，第三次反萃取后，合并的水相中普伐他汀的总萃取产率为99.6％。起始混合物中普伐他汀∶康帕汀的比例为3∶1，一次反萃取后为45∶1，两次反萃取后为25∶1，三次反萃取后为17∶1。
表3 在pH6下从乙酸异丁酯中错流反萃取
Figure BPA00001265790500091
分配系数被定义为C水相/C有机相，其中C表示关注的组分的浓度；Prava＝普伐他汀；Comp＝康帕汀。
实施例4
通过在pH 5.9下从乙酸乙酯中分批多阶段错流反萃取，使普伐他汀与康帕汀之间分离
该实验的起始材料是发酵液滤液，所述发酵滤液通过使用50nm聚砜膜对下述发酵液进行超滤获得，所述发酵液通过发酵如WO 2007/147827的实施例4中所述的Penicillium chrysogenum转化体T1.48获得。在pH 4下用乙酸乙酯(2x2.5升)将滤液(5.25升，含有1.2g/l普伐他汀和0.37g/l康帕汀)萃取两次。为了清楚的相分离，通过Seitz Z-2000过滤平板过滤有机相。萃取产率分别为90.6％和8.3％，因此总体萃取产率为98.9％。
合并有机相并用水(2.5升)洗涤，得到乙酸乙酯萃取物(4.65升，洗涤步骤的产率97％)，将其在T＜40℃下真空浓缩至250ml，得到含～25g/l普伐他汀的澄清溶液。在pH 5.9下用水将该溶液萃取3次(3x250ml)。用4N氢氧化钠调节pH。通过HPLC分析水相和有机相(表4)。如所计算的，在第二次反萃取后，合并的水相中普伐他汀的总萃取产率为91％普伐他汀，第三次反萃取后，合并的水相中普伐他汀的总萃取产率为96％。起始混合物中普伐他汀∶康帕汀的比例为3∶1，一次反萃取后为26∶1，两次反萃取后为19∶1，三次反萃取后为17∶1。
表4 在pH5.9下从乙酸乙酯中错流反萃取
Figure BPA00001265790500092
Figure BPA00001265790500101
分配系数被定义为C水相/C有机相，其中C表示关注的组分的浓度；Prava＝普伐他汀；Comp＝康帕汀。

Claims (4)

1.用于纯化普伐他汀的方法，所述方法包括用水或水性溶液对包含处于不与水混溶的溶剂中的普伐他汀的溶液进行萃取，所述方法的特征是所述萃取在范围从5.0到6.5的pH值下进行，并且所述不与水混溶的溶剂是乙酸酯或酮，其中所述乙酸酯选自由乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯和乙酸丙酯组成的列表，所述酮是甲基异丁基酮。
2.根据权利要求1的方法，所述方法还包括：从所述萃取后获得的水相中分离普伐他汀。
3.根据权利要求1的方法，其中所述pH值的范围从5.5到6.5。
4.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中所述萃取以逆流模式或错流模式进行。
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