CN102038675B - 蛇葡萄素在制备痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

蛇葡萄素在制备痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用。本发明公开了蛇葡萄素在制备痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用，可采用药剂学上允许的外用、口服和注射剂型。

Description

蛇葡萄素在制备痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用

研究领域：

本发明涉及蛇葡萄素在制药领域的应用，特别是蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用。

背景技术：

痤疮是由于荷尔蒙的异常分泌，促使皮脂腺大量分泌皮脂。痤疮杆菌在毛囊内将皮脂分解成多种游离性脂肪酸，使毛孔增殖角化而闭塞，皮脂淤积在内就形成了粉刺，即青春痘。此时，脂肪酸穿透包膜到达真皮而引起局部发炎，即形成囊肿，脓包。患处的纤维母细胞过度增生角化便留下了疤痕，严重危害着皮肤的健康和美观。

痔疮是直肠末端粘膜下和肛门皮下的静脉丛发生扩大、曲张所形成柔软的静脉团，依据发生的部位不同，可分为内痔、外痔、混合痔。痔疮是一种给人们造成许多痛苦和不方便的常见多发病，据国门外统计报道，成人患痔疮者高达60％-70％，其中有便血、肝门坠胀、疼痛等症状的占25％，有脱出性内痔或混合痔影响活动和劳动者占10％。

由于痤疮脓肿或痔疮，普遍存在疗程长，疗效缓慢，炎症反复发作等问题，易引发起皮肤疮疡溃烂。目前，临床上治疗皮肤溃疡常常使用抗生素类药物，但如果抗生素选择不当及细菌抗药性等问题，会使溃疡面难以控制，或因肉芽组织形成缓慢而使创面难以愈合。

本申请人令人惊奇地发现蛇葡萄素具有显著的治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的作用。

蛇葡萄素是一种已知的化合物，是中国华南一带发布广泛的葡萄科几种蛇葡萄属植物，如显齿蛇葡萄[Ampelopsis grossedentata(Hand.-Mazz.)W.T.Wang]或无莿根[Ampelopsis cantoniensis(HooK.etArm)Planch]等的主要成分。蛇葡萄素又名二氢杨梅素，属黄酮类化合物，其结构式如下。

蛇葡萄素可以从葡萄科植物显齿蛇葡萄(又名藤茶)或无莿根按常规方法提取得到，也可以通过化学领域常规方法得到。

自20世纪70年代开始，蛇葡萄素逐渐引起人们的关注，对其提取纯化、分离鉴定等进行较全面的研究。中国专利00117225.5报道了其具有抗肿瘤的作用，CN99119123.4公开了二氢杨梅素的制备方法及在治疗肝炎，保肝护肝，抗菌消炎和增强免疫系统免疫力用途；CN03149572.9公开了二氢杨梅素在制备降血脂的药物和保健品中的用途；CN03149573.7公开了二氢杨梅素在制备镇痛、祛痰的药物和保健品中的用途。CN200310110467.3公开了二氢杨梅素在制备药物中的应用，具体用于制备治疗口腔溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、急性或慢性咽炎、盆腔炎和/或附件炎、慢性胃炎和/或肠炎的药物；CN200510087033.5公开了二氢杨梅素作为提高肉类加工品质的饲料添加剂的应用；CN200710106278.7公开了二氢杨梅素在制备治疗胃溃疡和胃炎的药物中的用途；CN200710034610.3公开了二氢杨梅素治疗心血管疾病的用途。但迄今为止，未见有蛇葡萄素在制备痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮药物中的应用的报道。

发明内容：

本发明目的之一是提供蛇葡萄素的新用途，即其在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的应用。

本方面的蛇葡萄素可以采用药学上允许的任何剂型均有效。包括外用剂型如外用液体剂(或溶液剂)、散剂(或粉剂)、洗剂、油剂、乳剂、糊膏、膏剂、软膏、硬膏、霜剂、贴剂、膜剂、气雾剂、凝胶剂、搽剂、涂剂、栓剂等。也可以采用口服剂型如片剂、胶囊、口服液等。还可以采用注射剂型如注射液、输液、粉针等。当采用口服剂型及外用剂型时，蛇葡萄素可采用显齿蛇葡萄或无莿根的水提物或醇提物的未经纯化的混合提取物的方式。也可以采用其他含有蛇葡萄素的植物的提取物，而不必采用纯度非常高的蛇葡萄素。

本发明优选采用蛇葡萄素外用剂型的方式，其中在治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂中应用优选软膏、霜剂、膜剂、洗剂、酊剂、搽剂、涂剂；在治疗痤疮中应用优选喷剂、膏剂、栓剂、洗液、搽剂。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

具体实施例：

实施例1

取显齿蛇葡萄，采用常规的提取方法提取、纯化制备蛇葡萄素，分装成0.4g/支的粉针安瓿或注射液。

实施例2

取藤茶经常规提取蛇葡萄素提取物，不经纯化，经含量测定后，按常规方法添加辅料，制粒，过筛，添加助流剂硫酸镁、滑石粉，按片剂常规生产工艺加工成片剂，制成蛇葡萄素片剂，每片含蛇葡萄素300mg。

实施例3

取显齿蛇葡萄1000g，采用常规的提取方法提取，脱色，浓缩至相对密度为1.20，加羟苯乙酯、羊毛脂和凡士林，混匀，制成蛇葡萄素软膏剂。

实施例4

取粤蛇葡萄无莿根，采用常规的提取方法提取，浓缩、脱色。取经含量测定后浓缩液920ml，加聚山梨酸酯-8020ml乳化，加入甘油50ml、氮酮10ml。混匀，滤过，调整至规定量，即制得蛇葡萄素搽剂。

实施例5

取显齿蛇葡萄或粤蛇葡萄无莿根，采用常规的提取方法提取，浓缩成浸膏，备用。取半合成脂肪酸脂适量，在水浴上加热熔化，稍冷后加入上述浸膏7-10g，混合均匀，注模，即得蛇葡萄素栓剂。

实施例6

蛇葡萄素软膏(制备方法见实施例3)治疗痔疮的临床试验。

入组病例：选择临床上确证痔疮患者52例，其中男34例，女18例，年龄在30-65岁之间，平均年龄42.6岁，其中内痔26例，外痔17例，混合痔9例。

诊断标准：内痔为静脉丛曲张，痔在肝门内引起血栓形成，产生剧疼；外痔为外静脉丛曲张位于肝门外边缘，产生巨疼，排便出血；混合痔为内外痔同时静脉丛曲张，中间有小静脉管相通产生内外疼痛，严重者可有溃疡。

治疗方法：使用前用0.9％的生理盐水清洗患处，外涂蛇葡萄素软膏，每日2-3次。

疗效判断标准：疼痛缓解，走路无通感，痔核缩小，血栓溶解为有效。痔核消失，疼痛停止，大便不出血，肿涨消平为治愈。

临床结果：内痔患者使用蛇葡萄素软膏5-7天，全部有效，其中治愈23例；外痔患者使用5-9天，全部有效，其中治愈13例；混合痔患者使用7-10天，全部有效，其中治愈有效6例。总治愈率77％，总有效率81％。

实施例7

蛇葡萄素栓剂(制备见实施例5)治疗痔疮的临床试验

入组病例：选择某医院门诊，以出血、疼痛不适、瘙痒、排便时脱出、便后可自行还纳为主要症状的内痔及混合痔患者共46例，年龄在(18～56)岁之间，排除有严重的心、肝、肾疾病及其他肛肠科急症。

使用用法：每日便后清洁肛门后，侧卧位或胸膝位，蛇葡萄素栓剂推进肛门内约(2～3)cm处，一枚/1次，2次/天，10天为1个疗程。同时对患者采用一般治疗，包括多饮水，改变饮食结构，多进膳食纤维，养成良好的排便习惯，保持大便通畅，防治腹泻，温水坐浴，保持会阴部清洁等。

疗效判定：

1、各种症状采用分级记分的方法：①出血：0分为无出血；1分为便纸染血；2分为便时滴血；3分为射血。②疼痛：0分为无疼痛；1分为轻度疼痛；2分为重度疼痛。③脱出：0分为无痔脱出；1分为有痔脱出。④瘙痒：0分为无瘙痒；1分为轻度瘙痒，无需干预；2分为重度瘙痒，影响日常生活。⑤肛门分泌物：0分为无分泌物；1分为少量分泌物；2分为多量分泌物。

2、疗效评价标准：统计患者各种症状的积分变化百分比。药物治疗前积分为100％，用药治疗后积分减少大于60％为显效；积分减少20％～60％为有效；积分减少小于20％的为无效。

治疗结果：

显效23例，占50％；有效21例，占45.65％；无效2例，占4.35％，总有效率95.65％。未发现明显不良反应，显示本发明对内痔及混合痔有良好的治疗效果。

实施例8

蛇葡萄素片(制备见实施例2)治疗痔疮效果

入组病例：选择某医院门诊200例，平均年龄47.5岁；其中内痔100例(I期内痔30例，II期内痔40例，III期内痔30例)，外痔50例(炎性外痔25例，血栓性外痔25例)，混合痔50例。

诊断标准：以1992年全国第8次肛肠学术会议制定的统一诊断标准为依据。

治疗方法：口服蛇葡萄素片4片/次，3次/日，疗程均为15天。观察期间停用一切中西药，饮食忌辛辣刺激之品。

观察指标：参照1992年全国第8次肛肠学术会议制定的痔疮疗效判断标准。痊愈：临床症状消失，检查痔块消失。显效：临床症状消失，检查见痔块明显缩小。有效：临床症状改善，检查见痔块有缩小。无效：临床症状及检查见痔块均无变化。

治疗结果：蛇葡萄素片能有效治疗痔疮，总有效率95％。治疗结果见附表

实施例7

蛇葡萄素搽剂(制备方法见实施例4)治疗痤疮的临床试验。

入组病例：选择门诊痤疮患者150例。其中男82例，女68例。年龄18-27岁。均为明确诊断为轻度与中度的痤疮患者。随机分为二组，治疗组85例，对照组65例。

治疗方法：治疗组外用蛇葡萄素搽剂适量，3次/天。对照组外用复方硫磺洗剂，3次/天。二组均4周为1个疗程，1个疗程后复诊。

疗效判断依据：《中药新药临床研究指南》有关痤疮疗效的标准拟定。治愈：皮损完全消退，粉刺、炎症、皮疹及脓疮消失。有效：皮损消退50％-75％。无效：皮损无明显变化。

治疗结果：治疗组85例中，治愈41例，有效38例，无效6例，总有效率92.94％。对照组65例中，治愈23例，有效28例，无效14例；总有效率78.46％。二组总有效率存在极显著性差异(P＜0.01)，说明蛇葡萄素搽剂治疗痤疮优于复方硫磺洗剂。

实施例8

蛇葡萄素注射液(制备方法见实施例1)穴位注射治疗痤疮效果

入组病例：选择门诊痤疮患者300例。其中男122例，女178例。病程最长15年，最短半个月。根据病情轻重将痤疮分为三度。I度：面部有散在黑头小丘疹，时起时伏，共185例。II度：面部及前胸后背有如黄豆粒般、较密集的大丘疹，不易消失，共107例。III度：面部痤疮大如蚕豆，有的互相重叠，时常感染化脓，共8例。

治疗方法：①药物：蛇葡萄素注射液10～20ml。②穴位：合谷、曲池、后溪、内关、心腧、肝腧、肺腧。③操作方法：以上穴位每次注射一侧，每穴约注射0.5～3ml。后溪、内关各注射0.5ml，合谷注射1ml，曲池、心腧、肺腧、肝腧等注射2～3ml，每日1次，10d为1个疗程。一般患者1～3个疗程可治愈，个别严重患者须延长治疗时间。

疗效标准：本组病例以治疗1个疗程后，面部及胸背部痤疮全部消失，不再长出新的痤疮为痊愈；以治疗1个疗程后，面部及胸背部的痤疮不全消失，有时还长出新的痤疮为无效。

治疗结果：治疗1个疗程后，痊愈269例(I度痤疮167例，II度痤疮88例，III度痤疮14例)。32例有效者按上法继续治疗2～3个疗程后，均获基本治愈。

实施例9

蛇葡萄素软膏治疗大鼠疮疡模型药理试验。

试验动物：SD大鼠30只，体重250±22g，雌雄各半。

疮疡动物模型的制备：将大鼠用脱毛剂脱毛，2d后，大鼠脱毛区皮肤消毒，切开一个直径为1cm的伤口，深达皮下。每个伤口内注入5亿个金黄色葡萄球菌，1次/d，连续3d，至伤口周围出现红、肿、触痛，可见脓性分泌物为止。

试验分组：将疮疡模型大鼠30只随机分为3组，疮疡模型组、蛇葡萄素软膏组和抗生素软膏组，每组各10只。各组均在伤口感染处外敷3g药物，1次/d，连续12d。每次给药后用纱布覆盖伤口，胶布固定，单笼单只饲养，以避免大鼠相互舔食药物或啃噬伤口。

观察指标：记录从用药之日起12d内，伤口无脓性分泌物、表面被上皮细胞所覆盖的时间(以天数计算，12d后的按12d计算)。第12天，在伤口局部组织取材，送病理检查。

试验结果：第7～9天，蛇葡萄素软膏组和抗生素组大鼠伤口皮肤红肿消失，无脓性分泌物。，而疮疡模型组到第9～12天，部分伤口周围仍红肿隆起且有脓性分泌物。12天后，蛇葡萄素组和抗生素组伤口完全愈合，镜下真皮及瘢痕组织已胶原化，毛细血管减少，无明显炎性细胞浸润，表皮增生覆盖，上皮形态已接近正常。疮疡模型组部分皮下组织可见化脓病灶及溃疡，镜下真皮及皮下可见肉芽组织增生，伴多量炎性细胞浸润，肉芽组织表面已为上皮被覆。试验表明，蛇葡萄素软膏伤口愈合时间明显提前，与疮疡模型组比较有显著差异。

Claims (6)

1.蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途，其特征在于，所述药物采用药剂学上允许的外用剂型。

3.根据权利要求1所述的蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途，其特征在于，所述药物采用药剂学上允许的口服剂型。

4.根据权利要求1所述的蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途，其特征在于，所述药物采用药剂学上允许的注射剂型。

5.根据权利要求1-3任一项所述的蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途，其特征在于，其中蛇葡萄素以显齿蛇葡萄的未经纯化的提取物形式采用。

6.根据权利求2所述的蛇葡萄素在制备治疗痤疮脓肿、疮疡溃烂、痔疮的药物中的用途，其特征在于，其中所述外用剂型是散剂、洗剂、油剂、膏剂、贴剂、膜剂、气雾剂、栓剂。