CN102033035B - 血球计数装置、诊断支援装置以及控制系统 - Google Patents
血球计数装置、诊断支援装置以及控制系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102033035B CN102033035B CN2010102731554A CN201010273155A CN102033035B CN 102033035 B CN102033035 B CN 102033035B CN 2010102731554 A CN2010102731554 A CN 2010102731554A CN 201010273155 A CN201010273155 A CN 201010273155A CN 102033035 B CN102033035 B CN 102033035B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- blood
- analytical information
- information
- tester
- analytical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004820 blood count Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 196
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 196
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 73
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 73
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims abstract description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 52
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 48
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 38
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 28
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 33
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 33
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 13
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 9
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 8
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 8
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011276 addition treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005055 memory storage Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003217 poly(methylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
- G01N15/1468—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry with spatial resolution of the texture or inner structure of the particle
- G01N15/147—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry with spatial resolution of the texture or inner structure of the particle the analysis being performed on a sample stream
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/016—White blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/018—Platelets
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N2015/1024—Counting particles by non-optical means
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/10—Investigating individual particles
- G01N15/1031—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects
- G01N15/12—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects by observing changes in resistance or impedance across apertures when traversed by individual particles, e.g. by using the Coulter principle
- G01N2015/137—Cleaning
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明提供一种血球计数装置,具备:对被验者的血液中的血球进行检测的检测部;以及控制部,根据由所述检测部得到的检测结果,取得与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息,根据所述取得的所述第1分析信息以及所述第2分析信息,输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息,从而可以减轻检查中所需的工时和费用,并且支援判别被验者的炎症反应是否为感染性炎症反应。另外,提供一种诊断支援装置、诊断支援方法以及控制系统。
Description
技术领域
本发明涉及血球计数装置、诊断支援装置、诊断支援方法以及控制系统。
背景技术
全身性炎症反应综合征(SIRS:Systemic Inflammatory Response Syndrome)是由于感染、外伤、手术、以及急性胰炎等而全身呈现严重的炎症反应的状态。
在全身性炎症反应综合征(SIRS)中,作为伴随感染性炎症反应的疾病,例如有败血症。败血症是在早期没有进行适当的治疗的情况下,症状将转移到严重的败血症、败血症性休克以及多内脏器官机能障碍(MOD),而最终导致死亡的疾病。因此,在判断为被验者是全身性炎症反应综合征(SIRS)的情况下,判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应来早期地诊断是否为败血症对之后的被验者的治疗造成较大的影响。另外,判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应还有时对全身性炎症反应综合征(SIRS)以外的被验者的治疗造成较大的影响。
以往,通过培养被验者的血液来确认感染菌的存在,从而诊断是否为败血症。另外,在美国申请11/792724中,公开了如下方法:组合单球数、淋巴球数及白血球数等检测项目、和细胞因子、细胞表面生物标志等检测项目,来支援是否为败血症的诊断。通过血球计数装置对从被验者中提取出的血液进行检测,从而得到单球数、淋巴球数、以及白血球数等检测项目,对从被验者中提取出的血液进行离心分离,针对所得到的血清或者血浆通过荧光珠阵列系统等使用抗原抗体反应来进行分析,从而得到细胞因子、细胞表面生物标志等检测项目。
但是,在通过培养被验者的血液来确认是否存在感染菌而诊断是否为败血症的方法中,存在如下问题:需要培养血液的作业,为了判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,需要大量的工时和费用。
另外,在美国申请11/792724公开的诊断支援方法中,除了基于通过血球计数装置对血液进行检测而得到的结果的信息以外,还需要细胞因子、细胞表面生物标志等信息,所以存在仍需要大量的工时和费用这样的问题。
发明内容
因此,本发明提供,
(1)一种血球计数装置,其特征在于,包括:
检测部,对被验者的血液中的血球进行检测;以及
控制部,根据由所述检测部得到的检测结果,取得与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息,根据所述取得的所述第1分析信息以及所述第2分析信息,来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
(2)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述第1分析信息是与网织红血球的血红蛋白量相关的信息。
(3)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述第1分析信息是与网织红血球的血红蛋白量和成熟红血球的血红蛋白量之差相关的信息。
(4)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述第2分析信息是与嗜中性粒细胞或者幼稚粒细胞相关的信息。
(5)在所述(1)~(4)中的任意一项所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述控制部根据由所述检测部检测的检测结果,取得与浆细胞相 关的第3分析信息,根据所述第1分析信息至所述第3分析信息中的所有分析信息,来输出所述诊断支援信息。
(6)在所述(5)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述检测部构成为对染色处理后的血液中的血球进行检测,
所述控制部取得与嗜中性粒细胞的数量相关的分析信息而作为所述第2分析信息,根据由所述检测部得到的检测结果,取得表示嗜中性粒细胞的染色程度的第4分析信息以及与幼稚粒细胞的数量相关的第5分析信息,根据所述第1分析信息至所述第5分析信息中的所有分析信息,来输出所述诊断支援信息。
(7)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述控制部使用规定的基准来计算基于所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据所述计算出的指标来输出所述诊断支援信息。
(8)在所述(7)所述的血球计数装置中,其特征在于,
对使用所述规定的基准计算出的所述指标与规定的阈值进行比较,根据比较结果来输出所述诊断支援信息。
(9)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,
所述控制部使用规定的基准来计算基于所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,将所述计算出的指标作为所述诊断支援信息而输出。
(10)在所述(1)所述的血球计数装置中,其特征在于,所述检测部包括:
所述血液通过的流动池;
光源,对通过该流动池的血液照射光;以及
受光部,接收来自被照射了光的血液的光。
(11)一种诊断支援装置,其特征在于,包括:
分析信息接收部,接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息的输入;以及
诊断支援信息输出部,根据接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息,输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
(12)一种诊断支援方法,其特征在于,包括:
接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息的输入;以及
根据接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息,来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
(13)在所述(12)所述的诊断支援方法中,其特征在于,
使用规定的基准来计算基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据计算出的所述指标来进行所述诊断支援信息的输出。
(14)在所述(13)所述的诊断支援方法中,其特征在于,
对使用所述规定的基准计算出的所述指标与规定的阈值进行比较,根据比较的结果来进行所述诊断支援信息的输出。
(15)在所述(12)所述的诊断支援方法中,其特征在于,
所述诊断支援信息是基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的、使用规定的基准计算出的指标。
(16)在所述(12)~(15)中的任意一项所述的诊断支援方法中,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对呈现全身性的炎症反应的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
(17)在所述(12)~(15)中的任意一项所述的诊断支援方法中,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者的血液中的血球 进行检测而得到的结果的信息。
(18)在所述(12)~(15)中的任意一项所述的诊断支援方法中,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对集中治疗室的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
(19)一种控制系统,其特征在于,包括:
接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息、以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息的输入;以及
根据接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息,来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
(20)在所述(19)所述的控制系统中,其特征在于,
使用规定的基准来计算基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据所计算出的所述指标来进行所述诊断支援信息的输出。
(21)在所述(19)所述的控制系统中,其特征在于,
对使用所述规定的基准计算出的所述指标与规定的阈值进行比较,根据比较的结果来进行所述诊断支援信息的输出。
(22)在所述(19)所述的控制系统中,其特征在于,
所述诊断支援信息是基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的、使用规定的基准计算出的指标。
(23)在所述(19)~(22)中的任意一项所述的控制系统中,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对呈现全身性的炎症反应的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
(24)在所述(19)~(22)中的任意一项所述的控制系统中, 其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
(25)在所述(19)~(22)中的任意一项所述的控制系统中,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对集中治疗室的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
根据所述(1)的装置,无需培养血液的作业,也无需通过使用抗原抗体反应的装置等血球计数装置以外的装置来检测血液中的血球,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。另外,通过设为所述(7)、(8)或者(9)那样的结构,无需进行复杂的处理,使可以支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。进而,通过设为(10)那样的结构,可以与使用抗原抗体反应来进行检测的情况等相比,廉价地得到被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别的支援中所需的检测结果。
根据所述(11)的装置,无需培养血液的作业,也无需通过使用抗原抗体反应的装置等血球计数装置以外的装置来检测血液中的血球,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。
根据所述(12)的方法,可以减轻检查中所需的工时和费用。另外,通过设为所述(13)、(14)或者(15)那样的结构,无需进行复杂的处理,使可以支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。另外,根据所述(16)的方法,针对虽然呈现全身性的炎症反应,但不满足被诊断为全身性炎症反应综合征的条件的被验者,可以减轻检查中所需的工时和费用,并且可以根据从血球计数装置得到的分析信息来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。进而,根据所述(17)的方法,针对被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者,也可以减轻检查中所需的工时和费用,并且可 以根据从血球计数装置得到的分析信息来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。进而,根据所述(18)的方法,针对集中治疗室的被验者,也可以减轻检查中所需的工时和费用,并且可以根据从血球计数装置得到的分析信息来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。
根据所述(19)的系统,可以减轻检查中所需的工时和费用。另外,通过设为所述(20)、(21)或者(22)那样的结构,无需进行复杂的处理,使可以支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。
附图说明
图1是示出本发明的实施方式的血球计数装置的概略结构的主视图。
图2是示出本发明的实施方式的血球计数装置的检测单元的结构的框图。
图3是示意地示出本发明的实施方式的血球计数装置的检测部的结构的概略俯视图。
图4是示出本发明的实施方式的血球计数装置的数据处理单元的结构的框图。
图5是示出本发明的实施方式的血球计数装置的数据处理单元的数据处理部的CPU的处理步骤的流程图。
图6是示出通过本发明的实施方式的血球计数装置制作出的RET分布图的图。
图7是示出通过本发明的实施方式的血球计数装置制作出的4DIFF分布图的图。
图8是示出通过本发明的实施方式的血球计数装置制作出的WBC/BASO分布图的图。
图9是示出ROC曲线的图。
图10是示出通过本发明的实施方式的血球计数装置的数据处理 单元的CPU计算指标(ICIS)的步骤的流程图。
图11是针对感染性炎症反应的被验者以及非感染性炎症反应的被验者分别示出指标(ICIS(Delta-He))的变化的图。
图12是针对感染性炎症反应的被验者以及非感染性炎症反应的被验者分别示出指标(ICIS(RET-He))的变化的图。
图13是示出在被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别中使用了CRP量的情况下的CRP量的变化的图。
图14是示出嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值的变化的图。
图15是示出指标(ICIS)的计算中使用的分析信息的组合和AUC的值的图。
具体实施方式
以下,使用附图,对本发明的实施方式中的血球计数装置、诊断支援装置、诊断支援方法以及控制系统进行具体说明。
图1是示出本发明的实施方式的血球计数装置的概略结构的主视图。如图1所示,本发明的实施方式的血球计数装置1是对呈现全身性的炎症反应的被验者的血液中的血球进行检测,支援判别炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的装置。该血球计数装置1主要包括检测单元2以及数据处理单元3。检测单元2对被验者的血液中的血球进行检测。
数据处理单元3接收包括由检测单元2检测出的结果的数据而进行分析处理。血球计数装置1例如设置在医院、病理检查设施等医疗机构的设施内。检测单元2与数据处理单元3通过传送电缆3a连接,以可以相互进行数据通信。另外,不限于通过传送电缆3a来直接连接检测单元2与数据处理单元3的结构,而也可以经由例如使用了电话线路的专用线路、LAN、以及因特网等通信网络来连接检测单元2与数据处理单元3。
在检测单元2的正面的右下部分中,设置有可以设置收容有被验者的血液的采血管的采血管设置部2a。采血管设置部2a成为可以通 过由操作者按压设置在其附近的按钮开关2b而向操作者侧推出,来设置采血管的状态。采血管设置部2a通过在设置了采血管之后,由操作者再次按压按钮开关2b而移动到检测单元2侧来被收纳。
图2是示出本发明的实施方式的血球计数装置1的检测单元2的结构的框图。如图2所示,检测单元2具备与以往的血球计数装置的主体部同样的结构,具备试样供给部4、检测部5、控制部8以及通信部9。试样供给部4是具备腔、多个电磁阀以及隔膜泵等的流体单元,将混合设置在检测单元2中的被验者的血液和试剂而得到的检测试样供给到检测部5。控制部8对检测单元2的各种构成要素的动作进行控制。通信部9是例如RS-232C接口、USB接口、以及Ethernet(注册商标)接口,在与数据处理单元3之间进行数据的发送接收。
图3是示意地示出本发明的实施方式的血球计数装置1的检测部5的结构的概略俯视图。如图3所示,检测部5是光学式的流动池仪,通过利用半导体激光器的流动池术法,对血液中的白血球(WBC)、网织红血球(RET)以及成熟红血球(RBC)进行检测。另外,在本说明书中,将“红血球”用作包括“网织红血球(RET)”以及“成熟红血球(RBC)”这两方的概念。检测部5具备形成检测试样的液流的流动池51。流动池51通过具有透光性的石英、玻璃、以及合成树脂等材料而构成为管状,其内部成为检测试样以及鞘液流通的流路。在检测部5中,以朝向流动池51射出激光的方式配置了半导体激光器光源52。在半导体激光器光源52与流动池51之间,配置有由多个透镜构成的照射透镜系统53。通过照射透镜系统53,从半导体激光器光源52射出的平行波束被聚光到波束点。另外,在从半导体激光器光源52直线地延伸的光轴上,以夹着流动池51而与照射透镜系统53对向的方式设置了光电二极管54,并以遮挡来自半导体激光器光源52的直接光的方式配置了波束阻挡器54a。
如果在流动池51中流通了检测试样,则通过激光,产生散射光以及荧光的光。在所产生的光中,通过光电二极管54对激光的照射方向(前方)的光进行光电变换。在沿着从半导体激光器光源52直线地 延伸的光轴而行进的光中,来自半导体激光器光源52的直接光被波束霖止器54a遮挡,向光电二极管54仅入射沿着大致光轴方向行进的散射光(以下,称为前方散射光)。通过光电二极管54对从在流动池51中流通的检测试样发出的前方散射光进行光电变换,通过放大器54b对光电变换后的电信号(以下,称为前方散射光信号)进行放大,并输出到控制部8。前方散射光信号反映血球的大小。
另外,在流动池51的侧方、且相对从半导体激光器光源52向光电二极管54直线地延伸的光轴交差的方向上,配置有侧方聚光透镜55,侧方聚光透镜55对当向在流动池51中流通的检测试样照射了激光时产生的侧方光(向相对光轴交差的方向射出的光)进行聚光。在侧方聚光透镜55的下游侧配置有分色镜56,由侧方聚光透镜55聚光后的光通过分色镜56被分成散射光分量和荧光分量。在由分色镜56反射的光轴方向(与连接侧方聚光透镜55和分色镜56的光轴方向交差的方向)上,配置有侧方散射光受光用的光电二极管57,在透过分色镜56的光轴方向上,配置有侧方荧光受光用的光学滤色器58a以及光电二极管58。
由分色镜56反射后的光是侧方散射光,通过光电二极管57进行光电变换,通过放大器57a对光电变换后的电信号(以下,称为侧方散射光信号)进行放大,并输出到控制部8。侧方散射光信号反映血球的内部信息(核的大小等)。另外,针对透射了分色镜56的光是侧方荧光,在通过光学滤色器58a进行了波长选择之后,通过光电二极管58进行光电变换,通过放大器58b对光电变换后的电信号(以下,称为侧方荧光信号)进行放大,并输出到控制部8。侧方荧光信号反映表示血球的染色程度的信息。
图4是示出本发明的实施方式的血球计数装置1的数据处理单元3的结构的框图。如图4所示,数据处理单元3至少包括由CPU(中央运算装置)等构成的数据处理部31、图像显示部32以及输入部33。数据处理部31包括CPU31a、存储器31b、硬盘31c、读出装置31d、输入输出接口31e、图像输出接口31f、通信接口31g以及内部总线31h。 数据处理部31经由内部总线31h与CPU31a、存储器31b、硬盘31c、读出装置31d、输入输出接口31e、图像输出接口31f以及通信接口31g分别连接。
CPU31a对所述硬件各部的动作进行控制,并且按照存储在硬盘31c中的计算机程序34,对从检测单元2接收到的数据进行处理。
存储器31b由SRAM、闪存存储器等易失性存储器构成。该存储器31b在执行计算机程序34时展开装入模块,存储在执行计算机程序34时产生的临时的数据等。
硬盘31c由内置的固定型存储装置等构成。从记录有程序以及数据等信息的DVD、CD-ROM等可移动型记录介质35,通过可移动型盘驱动器即读出装置31d下载存储到硬盘31c中的计算机程序34,在执行时从硬盘31c向存储器31b展开而执行。当然,也可以是经由通信接口31g而从外部的计算机下载的计算机程序。在硬盘31c中,作为支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息,存储有表示被验者是感染性炎症的消息或者表示是感染性炎症的可能性高的消息、和表示被验者是非感染性炎症的消息或者表示是非感染性炎症的可能性高的消息。另外,还存储有在对分析信息进行得分化时使用的每个分析信息的第1至第3得分用阈值(在后面说明)、和用于判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别用阈值(在后面说明)。
输入输出接口31e与包括键盘、输入板等的输入部33连接。图像输出接口31f与CRT监视器、LCD等图像显示部32连接。
通信接口31g与内部总线31h连接,通过连接到因特网、LAN以及WAN等外部的网络,可以与外部的计算机、检测单元2等进行数据发送接收。例如所述硬盘31c不限于内置在数据处理单元3中的结构,而也可以是经由通信接口31g连接的外部的存储设备等外部记录介质。
以下,对本发明的实施方式的血球计数装置1的动作进行说明。首先,血球计数装置1的试样供给部4从设置于采血管设置部2a的采 血管中吸引血液,将所吸引出的血液分成3个等份部分,并添加规定的专用试剂,从而调制出RET检测试样、4DIFF检测试样以及WBC/BASO检测试样。另外,对血液进行稀释处理,进而使用网状红血球检测用的专用试剂进行染色处理,从而调制出RET检测试样。对血液进行稀释处理,使用白血球分类用的专用试剂进行溶血处理,进而使用DIFF检测用的专用试剂进行染色处理,从而调制出4DIFF检测试样。对血液进行稀释处理,进而使用白血球检测用的专用试剂进行溶血处理,从而调制出WBC/BASO检测试样。试样供给部4将所调制出的检测试样供给到检测部5的流动池51。
图5是示出本发明的实施方式的血球计数装置1的数据处理单元3的数据处理部31的CPU31a的处理步骤的流程图。首先,如果向流动池51供给了检测试样,则CPU31a经由通信接口31g,分别接收从检测单元2的检测部5输出的前方散射光信号、侧方散射光信号、以及侧方荧光信号的数据,并存储到存储器31b中(步骤S51)。CPU31a根据存储在存储器31b中的由检测部5检测出的前方散射光信号、侧方散射光信号、以及侧方荧光信号的数据来制作多个分布图(步骤S52)。在步骤S52中,至少制作以从检测部5输出的网织红血球(RET)的前方散射光信号为Y轴方向并以网织红血球(RET)的侧方荧光信号为X轴方向的RET分布图、以从检测部5输出的白血球(WBC)的侧方荧光信号为Y轴方向并以白血球(WBC)的侧方散射光信号为X轴方向的4DIFF分布图、以及以从检测部5输出的白血球(WBC)的前方散射光信号为Y轴方向并以白血球(WBC)的侧方散射光信号为X轴方向的WBC/BASO分布图。
接下来,CPU31a使用RET分布图,计算网织红血球中包含的血红蛋白的量(RET-He)、或者网织红血球(RET)中包含的血红蛋白的量与成熟红血球(RBC)中包含的血红蛋白的量之差(Delta-He)(步骤S53),取得为与红血球的血红蛋白量相关的分析信息。
图6是示出由本发明的实施方式的血球计数装置1制作出的RET分布图的图。如图6所示,在RET分布图中,将血球分类成成熟红血 球(RBC)区域60、血小板(PLT)区域61、网织红血球(RET)区域62这三个区域。另外,可以根据RET分布图,计算成熟红血球区域60中包含的所有细胞(即成熟红血球(RBC))的前方散射光强度的平均值即RBC-Y、网织红血球区域62中包含的所有细胞(即网织红血球(RET))的前方散射光强度的平均值即RET-Y。
可以通过将根据RET分布图计算出的RET-Y代入到式(1)来计算RET-He。
RET-He=A×e×p(B×RET-Y)
A=5.8439、B=0.0098
…(1)
通过从RET-He中减去成熟红血液的量即RBC-He来计算出Delta-He。因此,为了计算Delta-He,需要首先计算RBC-He,通过将根据RET分布图计算出的RBC-Y代入到式(2)而计算RBC-He。另外,在美国专利第7283217号说明书中,记载了Delta-He以及RET-He的详细的计算方法。
RBC-He=C×e×p(D×RBC-Y)
C=5.8439、D=0.0098
…(2)
接下来,CPU31a使用4DIFF分布图以及WBC/BASO分布图,计算嗜中性粒细胞的数量(Neut#)(步骤S54),取得为与颗粒细胞相关的分析信息。另外,在本说明书中,将“颗粒细胞”用作包括“成熟粒细胞”以及“幼稚粒细胞”这两方的概念。在“成熟粒细胞”中,包括嗜中性粒细胞(Neut)、嗜酸性粒细胞(EO)、以及嗜碱性粒细胞(BASO)。
图7是示出由本发明的实施方式的血球计数装置1制作出的4DIFF分布图的图。图8是示出由本发明的实施方式的血球计数装置1制作出的WBC/BASO分布图的图。如图7所示,在4DIFF分布图中,将白血球分类成单球(MONO)区域71、淋巴球(LYMPH)区域72、嗜中性粒细胞(Neut)+嗜碱性粒细胞(BASO)区域73、嗜酸性粒细胞(EO)区域74、幼稚粒细胞(IG)区域75、以及B淋巴球分化了的细胞(HFLC)区域76这六个区域。因此,通过根据4DIFF 分布图,数出嗜中性粒细胞(Neut)+嗜碱性粒细胞(BASO)区域73的白血球的个数,可以计算嗜中性粒细胞(Neut)的数量与嗜碱性粒细胞(BASO)的数量之和。
为了根据嗜中性粒细胞(Neut)的数量与嗜碱性粒细胞(BASO)的数量之和来计算嗜中性粒细胞的数量(Neut#),使用WBC/BASO分布图来计算出求出嗜碱性粒细胞(BASO)的数量。如图8所示,在WBC/BASO分布图中,将白血球分类成单球(MONO)+淋巴球(LYMPH)+嗜中性粒细胞(Neut)+嗜酸性粒细胞(EO)区域81、和嗜碱性粒细胞(BASO)区域82这两个区域。因此,通过根据WBC/BASO分布图,数出嗜碱性粒细胞(BASO)区域82的白血球的个数,可以计算嗜碱性粒细胞(BASO)区域82中的嗜碱性粒细胞(BASO)的数量。通过从根据4DIFF分布图计算出的嗜中性粒细胞(Neut)的数量与嗜碱性粒细胞(BASO)的数量之和中,减去根据WBC/BASO分布图计算出的嗜碱性粒细胞(BASO)的数量,可以计算嗜中性粒细胞的数量(Neut#)。
接下来,CPU31a使用4DIFF分布图,计算表示嗜中性粒细胞的染色程度的值(Neut-Y)(步骤S55),取得为与颗粒细胞相关的分析信息。具体而言,通过根据4DIFF分布图,计算嗜中性粒细胞(Neut)+嗜碱性粒细胞(BASO)区域73中包含的所有细胞(即嗜中性粒细胞(Neut)以及嗜碱性粒细胞(BASO))的侧方荧光强度的平均值,可以计算表示嗜中性粒细胞的染色程度的值(Neut-Y)。另外,虽然在所计算出的表示嗜中性粒细胞的染色程度的值(Neut-Y)中,包含嗜碱性粒细胞(BASO)的侧方散射光强度的影响,但嗜碱性粒细胞(BASO)的数量较少而影响较小。
接下来,CPU31a使用4DIFF分布图,计算幼稚粒细胞的数量(IG#)(步骤S56),取得为与颗粒细胞相关的分析信息。具体而言,通过根据4DIFF分布图,数出幼稚粒细胞(IG)区域75的白血球的个数,可以计算幼稚粒细胞的数量(IG#)。
接下来,CPU31a使用4DIFF分布图,计算B淋巴球分化了的细 胞的数量(HFLC#)(步骤S57),取得为与浆细胞相关的分析信息。具体而言,通过根据4DIFF分布图,数出B淋巴球分化了的细胞(HFLC)区域76的白血球的个数,可以计算B淋巴球分化了的细胞的数量(HFLC#)。
接下来,CPU31a从在步骤S53至步骤S57中取得的多个分析信息(RET-He、Delta-He、Neut#、Neut-Y、IG#、HFLC#)中,选出至少两个分析信息,并针对每个分析信息,根据规定的基准设定得分值,合计所设定的得分值而计算指标(步骤S58)。另外,将在步骤S58中计算的指标在以下称为指标(ICIS:Intensive Care Infection Score,危重症监护感染得分值)。通过对在步骤S53至步骤S57中取得的分析信息、与在硬盘31c中预先针对每个分析信息存储的得分用阈值进行比较,从而取得针对每个分析信息设定的得分值。
此处,对得分用阈值的决定方法进行说明。例如通过以下的方法,由血球计数装置1的开发者等,预先决定得分用阈值,并存储在硬盘31c中。在本发明的实施方式中,为了决定得分用阈值,而使用通过ROC(Receiver Operating Characteristic,接收者操作特征)曲线得到的ROC分析。一般ROC分析用于筛选检查等的精度的评价、以往的检查与新的检查的比较。在纵轴为灵敏度(%)、横轴为100-特异度(%)的平面图上示出ROC曲线。另外,灵敏度(%)是指,判别为感染性炎症反应的被验者的数量相对是感染性炎症的被验者的数量的比例。特异度(%)是指,判别为非感染性炎症反应的被验者的数量相对是非感染性炎症的被验者的数量的比例。
由血球计数装置1的开发者等,如下所述生成ROC曲线。在例如将嗜中性粒细胞的数量(Neut#)用作分析信息的情况下,开发者等设定某阈值,根据该阈值和被验者的嗜中性粒细胞的数量(Neut#),来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。对多个被验者执行该判别。然后,开发者等根据多个被验者的判别结果,计算灵敏度(%)以及特异度(%)。进而,开发者等在所述纵轴为灵敏度(%)、横轴为100-特异度(%)的平面图上,在与所 计算出的灵敏度(%)以及特异度(%)对应的位置,附加标记(点)。即,该标记(点)对应于所设定的阈值下的灵敏度(%)以及特异度(%)。开发者等在依次使阈值变化的同时,反复所述判别、计算以及标注。然后,开发者等描绘出与在所述平面图上附加的多个标记(点)近似的曲线。该曲线是ROC曲线。
图9是示出ROC曲线的图。图9所示的平面图是纵轴为灵敏度、横轴为100-特异度、曲线91为嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的ROC曲线。在曲线91中,从坐标(0,100)到曲线91的距离l成为最短的点91a是灵敏度与特异度的平衡成为最佳的点。另外,在标注点91a时设定的阈值是最佳截止值。另外,在由曲线91和轴包围的面积中,坐标(100,0)侧的面积是嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的AUC(AreaUnder the Curve,曲线下面积)91b。曲线91是针对116人的被验者(是感染性炎症的被验者为61人,是非感染性炎症的被验者为55人)描绘出的ROC曲线。
返回到得分用阈值的决定方法的说明。首先,开发者等根据ROC曲线取得最佳截止值,将该最佳截止值决定为第1得分用阈值。接下来,开发者等将根据ROC曲线针对特异度成为80%的点设定的阈值决定为第2得分用阈值。进而,开发者等将根据ROC曲线针对特异度成为90%的点设定的阈值决定为第3得分用阈值。例如,嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的第1至第3得分用阈值分别是480个/μl、500个/μl、以及550个/μl。
开发者等针对其他分析信息(RET-He、Delta-He、Neut-Y、IG#、HFLC#)也通过同样的方法,决定第1至第3得分用阈值。另外,在本实施方式中,将针对特异度成为80%的点设定的阈值决定为第2得分用阈值,将针对特异度成为90%的点设定的阈值决定为第3得分用阈值,但可以根据所得到的ROC曲线来适宜地变更与第2以及第3得分用阈值对应的特异度。
以下说明CPU31a使用预先存储在硬盘31c中的所述得分用阈值,针对每个分析信息计算得分值,并对所计算出的得分值进行合计 而计算指标(ICIS)的处理。图10是示出通过本发明的实施方式的血球计数装置1的数据处理单元3的数据处理部31的CPU31a计算指标(ICIS)的步骤的流程图。CPU31a从在图5的步骤S53至步骤S57中计算并取得的多个分析信息中,选出至少两个分析信息,并从所选出的多个分析信息中依次选择进行得分化的分析信息(步骤S101)。例如,在所选出的多个分析信息是网织红血球(RET)中包含的血红蛋白的量与成熟红血球(RBC)中包含的血红蛋白的量之差(Delta-He)、嗜中性粒细胞的数量(Neut#)、表示嗜中性粒细胞的染色程度的值(Neut-Y)、幼稚粒细胞的数量(IG#)、以及B淋巴球分化了的细胞的数量(HFLC#)的情况下,CPU31a首先选择嗜中性粒细胞的数量(Neut#)而作为得分化的分析信息。接下来,CPU31a判断在步骤S54中计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是否大于第1得分用阈值(步骤S102)。在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是第1得分用阈值以下的情况下(步骤S102:“否”),CPU31a将得分值设定为‘0(零)’(步骤S103)。
在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)大于第1得分用阈值的情况下(步骤S102:“是”),CPU31a判断所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是否大于第2得分用阈值(步骤S104)。在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是第2得分用阈值以下的情况下(步骤S104:“否”),CPU31a将得分值设定为‘1’(步骤S105)。
在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)大于第2得分用阈值的情况下(步骤S104:“是”),CPU31a判断所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是否大于第3得分用阈值(步骤S106)。在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)是第3得分用阈值以下的情况下(步骤S106:“否”),CPU31a将得分值设定为‘2’(步骤S107)。在CPU31a判断为所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)大于第3得分用阈值的情况下(步骤S106:“是”),CPU31a将得分值设定为‘4’(步骤S108)。
在步骤S103、S105、S107、S108中,CPU31a设定了所计算出的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值的情况下,CPU31a判断在步骤S101中选出的多个分析信息中,是否有尚未进行得分化的分析信息(步骤S109)。在CPU31a判断为在步骤S101中选出的多个分析信息中,有尚未进行得分化的分析信息的情况下(步骤S109:“是”),CPU31a使处理返回到步骤S101。在CPU31a判断为对在步骤S101中选出的多个分析信息全部进行了得分化的情况下(步骤S109:“否”),CPU31a对每个分析信息的得分值进行合计而计算指标(ICIS)(步骤S110)。另外,在为了计算指标(ICIS)而合计每个分析信息的得分值的方法中,不限于单纯地合计每个分析信息的得分值的方法,而使用对规定的指标(ICIS)计算式应用每个分析信息的得分值的方法即可,例如,也可以是对每个分析信息的得分值适宜地进行加权而合计的方法。
回到图5,CPU31a根据在步骤S58中计算出的指标(ICIS),来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应(步骤S59)。作为根据指标(ICIS)来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的方法,例如,如果指标(ICIS)是存储在硬盘31c中的判别用阈值以上,则判别为被验者的炎症反应是感染性炎症反应或者是感染性炎症反应的可能性高,如果指标(ICIS)小于判别用阈值,则判别为被验者的炎症反应是非感染性炎症反应或者是非感染性炎症反应的可能性高。
接下来,以下说明可以根据在步骤S58中计算出的指标(ICIS)来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应、以及与指标(ICIS)进行比较的判别用阈值的决定方法。另外,由血球计数装置1的开发者等预先决定判别用阈值,并存储在硬盘31c中。
图11是针对感染性炎症反应的被验者以及非感染性炎症反应的被验者分别示出了指标(ICIS(Delta-He))的变化的图。图12是针对感染性炎症反应的被验者以及非感染性炎症反应的被验者分别示出了指标(ICIS(RET-He))的变化的图。在图11中,以被验者 呈现全身性的炎症反应起的天数为横轴,并以对Delta-He、Neut#、Neut-Y、IG#、HFLC#分别进行得分化并合计而计算出的指标(ICIS(Delta-He))为纵轴。折线111表示是非感染性炎症的被验者的指标(ICIS(Delta-He))的平均值,折线112表示是感染性炎症的被验者的指标(ICIS(Delta-He))的平均值。另外,折线111、112所示的误差棒表示各个指标(ICIS(Delta-He))的最高值和最低值。
在折线111中,指标(ICIS(Delta-He))几乎不会大于‘5’,在折线112中,指标(ICIS(Delta-He))几乎不会成为‘5’以下,所以可以将‘5’决定为判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别用阈值。即,可以使用本发明的实施方式的血球计数装置1,计算从呈现全身性的炎症反应起12日以内的被验者的指标(ICIS(Delta-He)),如果所计算出的指标(ICIS(Delta-He))大于‘5’,则判别为被验者的炎症反应是感染性炎症反应。
同样地,在图12的例子中,以被验者呈现全身性的炎症反应起的天数为横轴,并以对RET-He、Neut#、Neut-Y、IG#、HFLC#分别进行得分化并合计而计算出的指标(ICIS(RET-He))为纵轴。折线121表示是非感染性炎症的被验者的指标(ICIS(RET-He))的平均值,折线122表示是感染性炎症的被验者的指标(ICIS(RET-He))的平均值。另外,折线121、122所示的误差棒表示各个指标(ICIS(RET-He))的最高值和最低值。
在折线121中,指标(ICIS(RET-He))几乎不会大于‘4’,在折线122中,指标(ICIS(RET-He))几乎不会成为‘4’以下,所以可以将‘4’作为判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别用阈值。即,可以使用本发明的实施方式的血球计数装置1,计算从呈现全身性的炎症反应起12日以内的被验者的指标(ICIS(RET-He)),如果所计算出的指标(ICIS(RET-He))大于‘4’,则判别为被验者的炎症反应是感染性炎症反应。
以往,为了判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,有时利用如果引起炎症或细胞的破坏则在血液中被称为 CRP的蛋白质增加的现像,而使用CRP量。图13是示出在被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别中使用了CRP量的情况下的CRP量的变化的图。在图13的例子中,以被验者呈现全身性的炎症反应起的天数为横轴,并以CRP量(相对8.5mg/dl的比例(%))为纵轴。折线131表示是非感染性炎症的被验者的CRP量的平均值,折线132表示是感染性炎症的被验者的CRP量的平均值。另外,折线131、132所示的误差棒表示各个CRP量的最高值和最低值。
由于无法用某阈值来分开折线131和折线132,所以即使针对呈现全身性的炎症反应的被验者计算CRP量,也无法在从呈现炎症反应起10日以内,判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。
接下来,针对每个分析信息对所选出的多个分析信息进行得分化,并合计得分化后的值,从而计算由本发明的实施方式的血球计数装置1计算的指标(ICIS)。以下,对指标(ICIS)的计算中使用的分析信息的组合进行具体说明。
在图9中,曲线92是针对作为分析信息选出Delta-He、Neut#,并对每个分析信息的得分值进行了合计的指标(ICIS-2d)得到的ROC曲线。同样地,曲线93是针对作为分析信息选出Delta-He、Neut#、Neut-Y,并对每个分析信息的得分值进行了合计的指标(ICIS-3d)得到的ROC曲线。曲线94是针对作为分析信息选出Delta-He、Neut#、Neut-Y、IG#,并对每个分析信息的得分值进行了合计的指标(ICIS-4d)得到的ROC曲线。曲线95是针对作为分析信息选出Delta-He、Neut#、Neut-Y、IG#、HFLC#,并对每个分析信息的得分值进行了合计的指标(ICIS(Delta-He))得到的ROC曲线。
曲线92、曲线93、曲线94、曲线95的各自的AUC的值是0.837、0.879、0.895、0.891,而大于曲线91的AUC的值(0.745)。图14是示出嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值的变化的图。在图14 中,以被验者呈现全身性的炎症反应起的天数为横轴、并以嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值为纵轴。折线141表示是非感染性炎症的被验者的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值的平均值,折线142表示是感染性炎症的被验者的嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值的平均值。另外,折线141、142所示的误差棒表示各个得分值的最高值和最低值。
折线141以及折线142的得分值都处于‘1’的附近,而无法通过某阈值来分开折线141和折线142。即,即使针对呈现全身性的炎症反应的被验者仅计算嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的得分值,也难以判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。
相对于此,指标(ICIS(Delta-He))的AUC的值是0.891,而远大于嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的AUC的值(0.745),从而可以如图11所示用于被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别中。另外,一般已知ROC曲线的AUC的值越大,作为判别的指标而越有用。由此,对于指标(ICIS-2d、ICIS-3d、ICIS-4d),也具有远大于嗜中性粒细胞的数量(Neut#)的AUC的值的AUC的值,所以可以用于被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别中。
图15是示出指标(ICIS)的计算中使用的分析信息的组合和AUC的值的图。图15所示的圆圈表示指标(ICIS)的计算中使用的分析信息,AUC的栏表示对圆圈的分析信息的得分值进行合计而得到的指标(ICIS)的AUC的值。另外,为便于参考,还示出根据单数的分析信息计算出的AUC的值。组合多个分析信息而计算出的指标(ICIS)由于具有远大于根据单数的分析信息(例如嗜中性粒细胞的数量(Neut#))计算出的AUC的值的AUC的值,所以可以用于被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的判别中。
返回到通过CPU31a进行的诊断支援信息输出处理的说明(参照图5)。CPU31a根据步骤S59中的判别结果,从硬盘31c中读出诊断支援信息,经由图像输出接口31f输出到图像显示部32,经由通信接 口31g输出到其他计算机、打印机等(步骤S60)。具体而言,在步骤S60中,如果步骤S59中的判别结果为是感染性炎症反应或者是感染性炎症反应的可能性高的判别(即,指标(ICIS)大于判别用阈值),则从硬盘31c中,读出表示被验者是感染性炎症的消息或者表示是感染性炎症的可能性高的消息,作为诊断支援信息而输出。另外,在步骤S60中,如果步骤S59中的判别结果为是非感染性炎症反应或者是非感染性炎症反应的可能性高的判别(即,指标(ICIS)是判别用阈值以下),则从硬盘31c中,读出表示被验者是非感染性炎症的消息或者表示是非感染性炎症的可能性高的消息,作为诊断支援信息而输出。
如上所述,在本发明的实施方式的血球计数装置1中,数据处理单元3根据由检测单元2的检测部5对血球进行检测而得到的结果,取得与血液中的红血球的血红蛋白量相关的分析信息(例如,Delta-He、Ret-He)即第1分析信息、以及与血液中的颗粒细胞相关的分析信息(例如,Neut#、IG#、Neut-Y)即第2分析信息,根据所取得的第1分析信息以及第2分析信息,来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息,从而无需培养血液的作业,且也无需通过血球计数装置以外的装置来检测血液中的血球,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。
另外,本发明的实施方式的血球计数装置1可以根据对呈现全身性的炎症反应的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果,通过规定的基准来计算指标(ICIS),根据所计算出的指标(ICIS)来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,可以针对没有被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者,通过基于由血球计数装置1取得的分析信息的指标,来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。
进而,本发明的实施方式的血球计数装置1可以根据对被诊断为全身性炎症反应综合征(SIRS)的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果,通过规定的基准来计算指标(ICIS),根据所计算出的 指标(ICIS),来判别被验者的炎症反应是否为感染性的全身性炎症反应综合征(败血症),针对被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者,也可以通过基于由血球计数装置1取得的分析信息的指标,来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。
进而,本发明的实施方式的血球计数装置1可以根据对集中治疗室的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果,通过规定的基准来计算指标(ICIS),根据所计算出的指标(ICIS),来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,针对集中治疗室的被验者,也可以通过基于由血球计数装置1取得的分析信息的指标,来支援判别是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,所以可以减轻检查中所需的工时和费用。
另外,所述实施方式的血球计数装置1输出表示被验者是非感染性炎症的消息或者表示是非感染性炎症的可能性高的消息,而作为诊断支援信息,但本发明不限于此,也可以输出在步骤S58中计算出的指标(ICIS),而作为诊断支援信息。
另外,所述实施方式的血球计数装置1计算指标(ICIS),并根据所计算出的指标(ICIS),来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应,但本发明不限于此,也可以使用其他判别方式来判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。也可以通过针对是感染性炎症的被验者以及是非感染性炎症的被验者分别取得分析信息,并对取得的分析信息进行多变量解析,来制作判别方式。
另外,还可以构成为如下诊断支援装置:从本发明的实施方式的血球计数装置1中取出数据处理单元3,接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与血液中的红血球的血红蛋白量相关的分析信息(例如,Delta-He、Ret-He)即第1分析信息、以及与血液中的颗粒细胞相关的分析信息(例如,Neut#、IG#、Neut-Y)即第2分析信息,根据第1分析信息以及第2分析信息,来输出支援 判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
即,诊断支援装置不具备检测单元2,而构成为仅进行图5所示的步骤S58至步骤S60的处理的装置。因此,只要可以接收第1分析信息以及第2分析信息,即使将诊断支援装置配置在远离检测单元2的场所,也可以判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应。
Claims (16)
1.一种血球计数装置,其特征在于,包括:
检测部,对被验者的血液中的血球进行检测;以及
控制部,根据由所述检测部得到的检测结果,取得与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息,使用规定的基准来计算基于所述取得的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据所述计算出的指标来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
2.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,
所述第1分析信息是与网织红血球的血红蛋白量相关的信息。
3.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,
所述第1分析信息是与网织红血球的血红蛋白量和成熟红血球的血红蛋白量之差相关的信息。
4.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,
所述第2分析信息是与嗜中性粒细胞或者幼稚粒细胞相关的信息。
5.根据权利要求1~4中的任意一项所述的血球计数装置,其特征在于,
所述控制部根据由所述检测部检测的检测结果,取得与浆细胞相关的第3分析信息,根据所述第1分析信息至所述第3分析信息中的所有分析信息,来输出所述诊断支援信息。
6.根据权利要求5所述的血球计数装置,其特征在于,
所述检测部构成为对染色处理后的血液中的血球进行检测,
所述控制部取得与嗜中性粒细胞的数量相关的分析信息而作为所述第2分析信息,根据由所述检测部得到的检测结果,取得表示嗜中性粒细胞的染色程度的第4分析信息以及与幼稚粒细胞的数量相关的第5分析信息,根据所述第1分析信息至所述第5分析信息中的所有分析信息,来输出所述诊断支援信息。
7.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,
对使用所述规定的基准计算出的所述指标与规定的阈值进行比较,根据比较结果来输出所述诊断支援信息。
8.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,
所述控制部使用规定的基准来计算基于所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,将所述计算出的指标作为所述诊断支援信息而输出。
9.根据权利要求1所述的血球计数装置,其特征在于,所述检测部包括:
所述血液通过的流动池;
光源,对通过该流动池的血液照射光;以及
受光部,接收来自被照射了光的血液的光。
10.一种诊断支援装置,其特征在于,包括:
分析信息接收部,接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息的输入;以及
诊断支援信息输出部,使用规定的基准来计算基于接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据所述计算出的指标来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
11.一种控制系统,其特征在于,包括:
分析信息接收部,接收基于对被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的、与所述血液中的红血球的血红蛋白量相关的第1分析信息、以及与所述血液中的颗粒细胞相关的第2分析信息的输入;以及
诊断支援信息输出部,使用规定的基准来计算基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的指标,根据所述计算出的指标来输出支援判别被验者的炎症反应是感染性炎症反应还是非感染性炎症反应的诊断支援信息。
12.根据权利要求11所述的控制系统,其特征在于,
对使用所述规定的基准计算出的所述指标与规定的阈值进行比较,根据比较的结果来进行所述诊断支援信息的输出。
13.根据权利要求11所述的控制系统,其特征在于,
所述诊断支援信息是基于接收输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息的、使用规定的基准计算出的指标。
14.根据权利要求11~13中的任意一项所述的控制系统,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对呈现全身性的炎症反应的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
15.根据权利要求11~13中的任意一项所述的控制系统,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对被诊断为全身性炎症反应综合征的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
16.根据权利要求11~13中的任意一项所述的控制系统,其特征在于,
接收所述输入而接收到的所述第1分析信息以及所述第2分析信息是基于对集中治疗室的被验者的血液中的血球进行检测而得到的结果的信息。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-220310 | 2009-09-25 | ||
JP2009220310A JP5667353B2 (ja) | 2009-09-25 | 2009-09-25 | 血球計数装置、診断支援装置、診断支援方法及びコンピュータプログラム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102033035A CN102033035A (zh) | 2011-04-27 |
CN102033035B true CN102033035B (zh) | 2013-11-20 |
Family
ID=43532585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010102731554A Active CN102033035B (zh) | 2009-09-25 | 2010-09-02 | 血球计数装置、诊断支援装置以及控制系统 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110166794A1 (zh) |
EP (1) | EP2302378B1 (zh) |
JP (1) | JP5667353B2 (zh) |
CN (1) | CN102033035B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11796447B2 (en) | 2019-07-12 | 2023-10-24 | Beckman Coulter, Inc. | Systems and methods for using cell granularitry in evaluating immune response to infection |
US11852640B2 (en) | 2017-10-27 | 2023-12-26 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology analyzers and methods of operation |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104204803B (zh) | 2012-02-09 | 2018-08-07 | 米密德诊断学有限公司 | 用于诊断感染的标记和决定因素和其使用方法 |
JP2015021938A (ja) * | 2013-07-23 | 2015-02-02 | シスメックス株式会社 | 検体分析装置、疾患監視システムおよび検体分析装置のデータ管理方法 |
JP6170865B2 (ja) * | 2014-03-31 | 2017-07-26 | シスメックス株式会社 | 血液分析装置 |
EP3699930B1 (en) | 2014-08-14 | 2024-02-07 | MeMed Diagnostics Ltd. | Computational analysis of biological data using manifold and a hyperplane |
WO2016059636A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Memed Diagnostics Ltd. | Signatures and determinants for diagnosing infections in non-human subjects and methods of use thereof |
CN115482925A (zh) * | 2016-01-28 | 2022-12-16 | 贝克曼考尔特公司 | 感染检测和区分系统及方法 |
CN108699583B (zh) | 2016-03-03 | 2022-11-01 | 米密德诊断学有限公司 | 用于区分细菌和病毒感染的rna决定子 |
CN106018772A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-10-12 | 深圳创怀医疗科技有限公司 | 一次性血液细胞计数及分析集成件以及新型血液分析仪 |
CN106018773A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-10-12 | 深圳创怀医疗科技有限公司 | 一次性血液细胞计数及分析集成试剂传感件及新型血液分析仪 |
EP3482200B1 (en) | 2016-07-10 | 2022-05-04 | Memed Diagnostics Ltd. | Protein signatures for distinguishing between bacterial and viral infections |
EP3482201B1 (en) | 2016-07-10 | 2022-12-14 | Memed Diagnostics Ltd. | Early diagnosis of infections |
WO2018060998A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Memed Diagnostics Ltd. | Methods of prognosis and treatment |
US11353456B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-06-07 | Memed Diagnostics Ltd. | Methods of risk assessment and disease classification for appendicitis |
WO2018160619A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beckman Coulter, Inc. | Cross discipline disease management system |
JP7084695B2 (ja) * | 2017-03-28 | 2022-06-15 | シスメックス株式会社 | 試薬選択支援装置、方法、プログラムおよび記録媒体並びに試料測定装置 |
JP6903494B2 (ja) * | 2017-06-09 | 2021-07-14 | シスメックス株式会社 | 感染症を識別するための粒子分析方法 |
US11521706B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-12-06 | Beckman Coulter, Inc. | Testing and representing suspicion of sepsis |
US11644464B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-09 | Beckman Coulter, Inc. | Sepsis infection determination systems and methods |
US11538566B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-27 | Beckman Coulter, Inc. | Sample analysis with test determination based on identified condition |
US11994514B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-05-28 | Beckman Coulter, Inc. | Method of determining sepsis in the presence of blast flagging |
WO2021011349A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Beckman Coulter, Inc. | Method of detecting sepsis using vital signs, including systolic blood pressure, hematology parameters, and combinations thereof |
EP3905260A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-03 | Sysmex Corporation | Method, apparatus and system for testing blood |
CN118475824A (zh) * | 2021-12-31 | 2024-08-09 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 血液细胞分析仪、提示感染状态的方法以及感染标志参数的用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5692220A (en) * | 1993-09-02 | 1997-11-25 | Coulter Corporation | Decision support system and method for diagnosis consultation in laboratory hematopathology |
US5529907A (en) * | 1994-01-19 | 1996-06-25 | Nierman; David M. | Method of determining patient neutrophil activity and apparatus for practicing the same |
US5656499A (en) * | 1994-08-01 | 1997-08-12 | Abbott Laboratories | Method for performing automated hematology and cytometry analysis |
US5812419A (en) * | 1994-08-01 | 1998-09-22 | Abbott Laboratories | Fully automated analysis method with optical system for blood cell analyzer |
US5506145A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-09 | Bull; Brian S. | Determination of an individual's inflammation index from whole blood fibrinogen and hematocrit or hemoglobin measurements |
JP2000502446A (ja) * | 1995-12-18 | 2000-02-29 | センター フォー ラボラトリー テクノロジー,インク. | 血液診断装置及び判定方法 |
US6784981B1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-08-31 | Idexx Laboratories, Inc. | Flow cytometry-based hematology system |
JP4417143B2 (ja) | 2004-03-11 | 2010-02-17 | シスメックス株式会社 | 試料分析装置、プログラムおよびそのプログラムを記録した記録媒体 |
JP4679843B2 (ja) * | 2004-07-02 | 2011-05-11 | シスメックス株式会社 | 血液分析装置および分析プログラム |
GB0426982D0 (en) * | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Secr Defence | Early detection of sepsis |
JP5431732B2 (ja) * | 2005-12-29 | 2014-03-05 | ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド | マイクロ流体フォーマットにおけるアッセイ実装 |
CN1945326A (zh) * | 2006-10-13 | 2007-04-11 | 江西特康科技有限公司 | 基于视觉形态的五分类全血细胞分析方法 |
JP4949898B2 (ja) * | 2007-03-09 | 2012-06-13 | シスメックス株式会社 | 血球分析装置 |
US9322834B2 (en) * | 2007-05-30 | 2016-04-26 | Sysmex Corporation | Sample analyzer, blood analyzer and displaying method |
-
2009
- 2009-09-25 JP JP2009220310A patent/JP5667353B2/ja active Active
-
2010
- 2010-09-02 CN CN2010102731554A patent/CN102033035B/zh active Active
- 2010-09-23 US US12/888,821 patent/US20110166794A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-24 EP EP10179354.5A patent/EP2302378B1/en active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11852640B2 (en) | 2017-10-27 | 2023-12-26 | Beckman Coulter, Inc. | Hematology analyzers and methods of operation |
US11796447B2 (en) | 2019-07-12 | 2023-10-24 | Beckman Coulter, Inc. | Systems and methods for using cell granularitry in evaluating immune response to infection |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011069696A (ja) | 2011-04-07 |
CN102033035A (zh) | 2011-04-27 |
EP2302378A3 (en) | 2011-04-06 |
EP2302378B1 (en) | 2016-01-13 |
US20110166794A1 (en) | 2011-07-07 |
EP2302378A2 (en) | 2011-03-30 |
JP5667353B2 (ja) | 2015-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102033035B (zh) | 血球计数装置、诊断支援装置以及控制系统 | |
CN102033122B (zh) | 血球计数装置、诊断支援方法以及控制系统 | |
CN101846671B (zh) | 血液分析仪、血液分析方法及控制系统 | |
CN102933964B (zh) | 用于测定单个红血细胞的体积和血红蛋白含量的方法 | |
CN1826529B (zh) | 临床检查分析装置及临床检查分析方法 | |
CN107533047A (zh) | 尿分析系统、拍摄装置、细胞拍摄装置、尿分析方法、管理装置及信息处理方法 | |
CN104541149A (zh) | 用于确定白血细胞计数的方法和装置 | |
JP2008209383A (ja) | 検体分析装置 | |
JP5961424B2 (ja) | 検体分析装置、検体分析方法および検体分析システム | |
CN104903699A (zh) | 未成熟血小板的计数系统和方法 | |
JP6225085B2 (ja) | 検体分析方法および検体分析装置 | |
CN101995456B (zh) | 检测体分析装置以及控制系统 | |
US20230332999A1 (en) | Specimen analysis system and specimen analysis method | |
EP2843409B1 (en) | Urine sample analyzing method and sample analyzer | |
US8349256B2 (en) | Blood cell analyzer, blood cell analyzing method, and computer program product | |
JP2021173756A (ja) | 血液を検査するための方法、装置、システム、およびコンピュータプログラム製品 | |
US20180321129A1 (en) | Method of detecting neutrophil extracellular traps | |
JP5258350B2 (ja) | 試料分析装置及び試料分析方法 | |
JP2021516335A (ja) | 生体細胞を含む生体試料の分析方法及びその分析方法を実施する分析装置 | |
CN114222907B (zh) | 检测和报道中性粒细胞亚群 | |
US20230129946A1 (en) | Smart material sample analysis | |
JP5201472B2 (ja) | 血球分析装置、血球分析方法及びコンピュータプログラム | |
KR20180077821A (ko) | 혈구 분석 장치 및 그의 검체 및 검체용기 감지방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |