CN102018995A - 生物降解型泪道栓子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物降解型泪道栓子及其制备方法。该泪道栓子以丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物一种或多种为原料，在惰性气体氛围内，通过“熔融挤出-热拉伸-冷切割”工艺得到。本发明泪道栓子用于治疗干眼症，手术过程中将部分泪道栓子植入泪道即可，剩余部分可自动收缩至泪道内，手术过程无痛苦，手术前无需测量患者泪道直径，只需一种产品规格即可适用于不同尺寸泪道。制备过程中可负载抗炎、抗生素、抗增殖药物，以避免植入后炎症、包裹等并发症的产生。另外，该泪道栓子生物相容性好，可在泪道内完全生物降解，最终产物为无毒的水及二氧化碳，避免二次手术。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域。具体地说，本发明涉及一种以丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物一种或多种为原料，利用“熔融挤出-热拉伸-冷切割”工艺方法制备的可载药的生物降解型泪道栓子及其制备方法。
背景技术
人的泪膜通常包括以下三层：（1）单分子脂质层；（2）水液层；（3）粘蛋白层。泪膜可以保证角膜的光滑，有效地保护角膜及结膜，同时为角膜提供营养物质，因此，泪膜的存在对维持眼表健康是至关重要的。临床表明，泪膜中任何一层由于内因或外因发生异常均可导致干眼症的出现。随着现代生活方式的不断改变，电脑、电视以及空调的普及率越来越高；另外随着环境污染的不断加重，人们接触烟尘的机会也越来越多，这些情况都使得干眼的发病率逐年增大。
对于干眼患者，可采用泪液替代法（如使用人工泪液）、泪液促进法（如口服药物）以及泪液保存法（如使用湿房镜或泪点封闭）等方法进行治疗。对于顽固性干眼，泪点封闭法是目前最有效的方法。通过对泪点的封闭，阻止或延缓泪液的排出，从而缓解干眼症状。最初的泪点封闭法主要为热烧灼法，该方法虽然简单有效，但患者有疼痛感，且手术不可逆。直到泪道栓子的出现，才使泪点封闭法产生了较大的发展，泪道栓子的应用，实现了对泪道的可逆栓塞。目前应用于临床的泪道栓子主要可分为两类，即可降解型泪道栓子和不可降解型泪道栓子。可降解型泪道栓子主要以胶原为原料，可以进行药物负载，植入泪道后可在短期内（约一周）自动降解，无需二次取出，主要用来治疗季节性干眼以及实验性治疗；不可降解型泪道栓子通常以硅胶或聚丙烯酸酯类材料为原料，由于材料本身不可降解，因此治疗结束后需二次取出，而且药物负载过程也相对复杂。对于以上两种泪道栓子而言，无论是可降解型还是不可降解型，植入过程都较复杂，植入前一般都需先测量泪道直径，然后根据个况不同选择符合要求的泪道栓子，再进行手术，因此，手术过程中会给病人带来额外的痛苦。综上，研制一种可载药的，可控降解的且植入操作简单的泪道栓子及其制备方法是一项亟待解决的课题。
发明内容
针对以上提出的问题，本发明提出一种新型可载药的生物降解型泪道栓子，可用于重度干眼的治疗，特别是可用于准分子激光手术术后干眼症状的缓解。
本发明的目的是这样实现的：一种生物降解型泪道栓子，其特征在于：以丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物或丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种为原料，通过熔融挤出，热拉伸，冷切割，制得。
所述的丙交酯-己内酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为70～90%；所述的乙交酯-己内酯共聚物，其中乙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-对二氧六环酮共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为60～85%。
上述的生物降解型泪道栓子的制备方法为：在氮气保护下，将丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物或丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种熔融挤出，挤出温度为130-200℃；将挤出物在45-70 ℃下进行热拉伸；拉伸后将产品置于0 ℃环境中，并进行冷切割。
上述的生物降解型泪道栓子的制备方法，泪道栓子为圆柱型，热拉伸前直径为0.3-2.5 mm；热拉伸后直径为0.2-2.0 mm。
上述的生物降解型泪道栓子，其特征在于：所述泪道栓子可负载抗炎、抗生素及抗增殖类药物，药物占共聚物总重量的0.5-15.0%。
本领域的技术人员根据本领域的常规知识根据实际需要，可以从现有技术中的抗炎、抗生素及抗增殖类药物中选取适宜的药物。
所述的丙交酯-己内酯共聚物，其丙交酯所占摩尔百分比为70～90%；所述的乙交酯-己内酯共聚物，其乙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-对二氧六环酮共聚物，其丙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物，其丙交酯所占摩尔百分比为60～85%。
上述载药生物降解型泪道栓子的制备方法为：将丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种溶解于氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上混合溶剂中，配制成重量百分浓度为10-20%的共聚物溶液；再将占共聚物总重量0.5-15.0%的抗炎、抗生素及抗增殖类药物中的一种或几种药物溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料，在氮气保护下，将载药原料熔融挤出，挤出温度在130-200℃之间；将挤出物在45-70 ℃下进行热拉伸；拉伸后将产品置于0 ℃环境中，并进行冷切割。
所述泪道栓子为圆柱型，热拉伸前直径约为0.3-2.5 mm；热拉伸后直径约为0.2-2.0 mm。
本发明，以温敏型可生物降解聚酯类材料为主要原料，如丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种为原料，原料重均分子量在100,000–1,000,000之间，利用“熔融挤出-热拉伸-冷切割”工艺方法制备一种生物降解型泪道栓子。
本发明的泪道栓子生物相容性好，植入泪道后可在泪道内完全生物降解，最终产物为无毒的水和二氧化碳，避免二次手术，操作过程简单，降解时间可通过调节原料分子量或分子结构实现，完全降解时间为1-12个月。随着植入时间的不断延长，材料逐渐降解，直至泪道完全通透，使患者眼睛逐步适应无泪道栓塞状态。由于所用材料可降解并可收缩，植入前泪道栓子为较硬的，细长状圆柱体；植入泪道后变软、变长、变粗，直径与泪道尺寸相适应，手术过程中只将部分栓子插入泪道即可，在人体泪道内温度下，剩余部分可自动收缩至泪道内，植入后在泪道温度范围内自动膨胀，直径可以与泪道尺寸相适应，从而大大简化了植入过程,手术过程无痛苦，手术前无需测量患者的泪道直径，只需一种产品规格即可适用于所有尺寸的泪道。另外，本发明泪道栓子可负载抗炎药等药物，从而有效预防及缓解炎症、包裹等并发症。可载药的生物降解型泪道栓子及制备方法与现有的产品及技术相比，具有构思新颖、设计科学、制备简单等特点，用于重度干眼治疗，特别适合用于缓解准分子激光手术后干眼症状。
具体实施方式
实施例1
利用熔融挤出机将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为83%，重均分子量为200,000）熔融挤出，挤出温度为140 ℃，挤出物直径约为0.5 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.3 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为3.5 mm圆柱体，冷冻备用。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分10 s内即完全缩入泪道内。
实施例2
利用熔融挤出机将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为90%，重均分子量为250,000）与乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为75%，重均分子量为300,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物与乙交酯-己内酯共聚物的质量比为1/1）熔融挤出，挤出温度为150 ℃，挤出物直径约为0.8 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.4 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为3.0 mm圆柱体，冷冻备用。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分17 s内即完全缩入泪道内。
实施例3
利用熔融挤出机将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为70%，重均分子量为500,000）、乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为95%，重均分子量为400,000）、丙交酯-对二氧六环酮共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为89%，重均分子量为300,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物与丙交酯-对二氧六环酮共聚物的质量比为1/1/1）熔融挤出，挤出温度为130 ℃，挤出物直径约为0.8 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.5 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为4.0 mm圆柱体，冷冻备用。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2.5mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分25 s内即完全缩入泪道内。
实施例4
利用熔融挤出机将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为83%，重均分子量为200,000）、乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为88%，重均分子量为400,000）、丙交酯-对二氧六环酮共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为89%，重均分子量为500,000）、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为75%，重均分子量为600,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物与丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物的质量比为1/2/3/1）熔融挤出，挤出温度为150 ℃，挤出物直径约为0.7 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.5 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为2.5 mm圆柱体，冷冻备用。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道1.5 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分28 s内即完全缩入泪道内。
实施例5
将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为83%，重均分子量为350,000）置于氯仿中，磁力搅拌使其充分溶解，配制成20 wt.% 共聚物溶液，再将占丙交酯-己内酯共聚物重量1.5 wt.%的抗炎药物（地塞米松）溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料。利用熔融挤出机将载药原料熔融挤出，挤出温度为130 ℃，挤出物直径约为0.8 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.5 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为4.0 mm圆柱体，冷冻备用。
本实施例中，抗炎药选用地塞米松，当然，本领域的技术人员根据本领域的常规知识根据实际需要也可选用以下抗炎药物（但不仅限于）替代：氢化可的松、醋酸氢化可的松、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2.5 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分14 s内即完全缩入泪道内。
实施例6
将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为83%，重均分子量为350,000）与乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为88%，重均分子量为500,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物与乙交酯-己内酯共聚物的质量比为2/3）置于氯仿与丙酮混合溶剂（氯仿、丙酮的体积比为1/1 ）中，磁力搅拌使其充分溶解，配制成10 wt.% 共聚物溶液，再将占共聚物混合物重量2.0 wt.%的抗生素药物（妥布霉素）溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料。利用熔融挤出机将载药原料熔融挤出，挤出温度为170 ℃，挤出物直径约为0.8 mm。在55 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.4 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为3.3 mm圆柱体，冷冻备用。
本实施例中，抗生素药物选用妥布霉素，当然，本领域的技术人员根据本领域的常规知识根据实际需要也可选用以下抗生素药物（但不仅限于）替代：四环素、金霉素、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、环丙沙星、庆大霉素、呋喃西林。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2.5 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分15 s内即完全缩入泪道内。
实施例7
将丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为70%，重均分子量为800,000）、乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为95%，重均分子量为600,000）、丙交酯-对二氧六环酮共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为89%，重均分子量为300,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物与丙交酯-对二氧六环酮共聚物的质量比为1/1/1）置于乙酸乙酯中，磁力搅拌使其充分溶解，配制成20 wt.% 共聚物溶液，再将占共聚物混合物重量0.5 wt.%的抗炎药物（地塞米松）及占共聚物混合物重量0.5%的抗生素药物（妥布霉素）溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料。利用熔融挤出机将载药原料熔融挤出，挤出温度为130 ℃，挤出物直径约为0.5 mm。在45 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为0.3 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为2.5 mm圆柱体，冷冻备用。
本实施例中，抗炎药选用地塞米松，亦可以用以下药物（但不仅限于）替代：氢化可的松、醋酸氢化可的松、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德；抗生素选用妥布霉素，亦可以用以下药物（但不仅限于）替代：四环素、金霉素、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、环丙沙星、庆大霉素、呋喃西林。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道1.5 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分22 s内即完全缩入泪道内。
实施例8
丙交酯-己内酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为83%，重均分子量为300,000）、乙交酯-己内酯共聚物（乙交酯所占摩尔百分数为88%，重均分子量为500,000）、丙交酯-对二氧六环酮共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为89%，重均分子量为700,000）、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物（丙交酯所占摩尔百分数为75%，重均分子量为300,000）的混合物（丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物与丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物的质量比为1/1/1/1）置于氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃（氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃的体积比为1/1/1）混合溶剂中，磁力搅拌使其充分溶解，配制成15 wt.% 共聚物溶液，再将占共聚物混合物重量1.0 wt.%的抗炎药物（地塞米松）、占共聚物混合物重量1.0 wt.%的抗生素物（妥布霉素）及占共聚物混合物重量1.0 wt.%的抗增殖药物（雷帕霉素）溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料。利用熔融挤出机将载药原料熔融挤出，挤出温度为180℃，挤出物直径约为1.5 mm。在50 ℃下对挤出物进行拉伸，热拉伸后直径约为1.0 mm。拉伸后迅速置于0 ℃环境中，切割成长度约为3.5 mm圆柱体，冷冻备用。
本实施例中，抗炎药选用地塞米松，亦可以用以下药物（但不仅限于）替代：氢化可的松、醋酸氢化可的松、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德；抗生素选用妥布霉素，亦可以用以下药物（但不仅限于）替代：四环素、金霉素、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、环丙沙星、庆大霉素、呋喃西林；抗增殖药选用雷帕霉素，亦可以用以下药物（但不仅限于）替代：5-氟尿嘧啶、紫杉醇、丝裂霉素C、顺铂、1，3-顺维生素A酸。
经实验，将制备的泪道栓子植入泪道2.5 mm，在泪道内腔温度作用下，剩余部分35 s内即完全缩入泪道内。
Claims (9)
1.一种生物降解型泪道栓子，其特征在于：以丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物或丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中的一种或多种为原料，通过熔融挤出，热拉伸，冷切割，制得。
2.如权利要求1所述的生物降解型泪道栓子，其特征在于：所述的丙交酯-己内酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为70～90%；所述的乙交酯-己内酯共聚物，其中乙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-对二氧六环酮共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为60～85%。
3.一种权利要求1或2所述的生物降解型泪道栓子的制备方法，其特征在于制备方法为：在氮气保护下，将丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物或丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种熔融挤出，挤出温度为130-200 ℃；将挤出物在45-70 ℃下进行热拉伸；拉伸后将产品置于0 ℃环境中，并进行冷切割。
4.如权利要求3所述的生物降解型泪道栓子的制备方法，其特征在于：泪道栓子为圆柱型，热拉伸前直径为0.3-2.5 mm；热拉伸后直径为0.2-2.0 mm。
5.如权利要求1所述的生物降解型泪道栓子，其特征在于：所述泪道栓子可负载抗炎、抗生素及抗增殖类药物，药物占共聚物总重量的0.5-15.0%。
6.如权利要求5所述的生物降解型泪道栓子，其特征在于：所述的丙交酯-己内酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为70～90%；所述的乙交酯-己内酯共聚物，其中乙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-对二氧六环酮共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为75～95%；所述的丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物，其中丙交酯所占摩尔百分比为60～85%。
7.一种权利要求5或6所述的生物降解型泪道栓子的制备方法，其特征在于制备方法如下：将丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-对二氧六环酮共聚物、丙交酯-三亚甲基碳酸酯共聚物中一种或多种溶解于氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上混合溶剂中，配制成重量百分浓度为10-20%的共聚物溶液；再将占共聚物总重量0.5-15.0%的抗炎、抗生素及抗增殖类药物中的一种或几种药物溶解于共聚物溶液中，用冻干机冻干，得载药原料，在氮气保护下，将载药原料熔融挤出，挤出温度在130-200℃之间；将挤出物在45-70 ℃下进行热拉伸；拉伸后将产品置于0 ℃环境中，并进行冷切割。
8.如权利要求7所述的生物降解型泪道栓子的制备方法，其特征在于：所述泪道栓子为圆柱型，热拉伸前直径约为0.3-2.5 mm；热拉伸后直径约为0.2-2.0 mm。
9.权利要求1、2、5或6所述的生物降解型泪道栓子用于治疗干眼症。
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