CN102008731A - 以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法。该方法的具体步骤为：先将嵌段共聚物溶解于水中，再加入助表面活性剂、增溶剂、盐、无水乙醇，超声振荡、静置，配制成乳液。然后加入全氟碳化合物，在一定温度、通氮气保护下，充分搅拌混合。静置后，离心分离，取出上层清液，即可制备包裹全氟碳化合物的嵌段共聚物载药制剂。本发明的制备方法简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用的需求。制备的载药制剂具有良好的物理化学稳定性和较好的生物相容性。制备的嵌段共聚物载药制剂可在缺氧急救药物、磁共振造影剂等方面有很好的应用。

Description

以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，特别是一种以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法。

背景技术

全氟碳化合物是一种携氧能力高、无毒、不含血液有形成份的血液代用品。它本身可携氧、快速运氧，并且具有扩容作用，可不断向组织供氧，同时可改善休克时的血液动力学状况。输注氟碳化合物，在局部血流量下降时，血液增加的携氧能力可以部分弥补下降的血流量，维持脑组织生存必需的供氧并带走二氧化碳。因全氟碳化合物不含有血液有形成份，由此在疏通微循环，保证组织供氧的同时，还使氧自由基及其产生其他细胞毒性物质来源有所减少。此外，氟碳化合物还可抑制白细胞的趋化和聚集，延长激活时间，从而减少氧自由基的释放，达到缓解对脑细胞的过氧化反应。同时可抑制血小板的聚集，改变血液流变学状况。但由于全氟碳化合物是惰性的，不能溶于血浆中，故其表面需经活化剂乳化后才可输入机体静脉。因此，研究全氟碳化合物的载药制剂已成为研究热点。

目前，以卵磷脂为代表的脂质体，因其低毒性、无免疫原性、相对易制备、可避免药物的降解和可实现靶向给药等优点而广泛用作药物载体。其中，脂质体包裹全氟碳化合物亦得到了很好的研究（中国发明专利：一种氟碳化合物载药纳米系统及其制备方法，公开号：CN101485890A；中国发明专利：医用全氟化合物乳剂及其制备方法，公开号：CN101014326A）。但脂质体制剂不稳定，接触氧气，光照等均会引起磷脂的氧化降解。另一方面，嵌段共聚物胶束作为药物输送载体，具有明显优势：嵌段共聚物胶束具有较高的结构稳定性；共聚物在溶液中不相容嵌段相分离形成胶束的内核和外壳，药物包理在内核，溶剂化了的外壳阻止疏水内核的相互作用，大大增加了载药量，使体系有效的给药；另外，嵌段共聚物胶束尺寸一般为10-100 nm，这个尺寸可以保障在血流中长程循环的实现。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.       按重量份数计，将1～30份嵌段共聚物溶解于100份的水中，然后加入助表面活性剂1～20份、增溶剂0～30份、盐0～10份，无水乙醇0～10份，超声振荡至混合均匀、静置2小时，配制成乳液；

b.      在步骤a所得乳液中加入0.5～10份全氟碳化合物，在60-85 oC及惰性气氛下、已6000-10000转/分钟的转速下搅拌5～30分钟，冷却至25 oC，静置24～48小时；然后离心分离；取上清液，即得到以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂。

上述的嵌段共聚物为Pluronic F68 (聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯80)，Pluronic F108（聚氧乙烯133-聚氧丙烯30-聚氧乙烯133），Pluronic F127（聚氧乙烯100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100），L64（丙二醇嵌段聚醚）和Pluronic P123（聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20）中的至少一种。

上述的助表面活性剂为正丁醇、正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一种。

上述的增溶剂为：Tu-80（聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯），6501（椰油脂肪酸二乙醇酰胺），AEO-9（脂肪醇聚氧乙烯醚），Brij-35（月桂醇聚氧乙烯醚）或Triton X-100（聚乙二醇辛基苯基醚）中的至少一种。

上述的盐为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种。

上述的全氟碳化合物为FC-77（全氟环醚），PFOB（全氟辛基溴），PFD（全氟萘烷）或PFMHP（全氟甲基环已基哌啶）中的至少一种。

本发明的优点在于：

（1）本发明的制备方法简单，可操作性强，能进一步满足生产和应用的需求。

（2）本发明制备的载药制剂具有良好的物理化学稳定性。

（3）本发明中采用原料的生物相容性较好。因此，制备的载药制剂具有良好的亲水性与生物相容性，有利于提高药物的有效利用率。

本发明制备的嵌段共聚物载药制剂可在缺氧急救药物、磁共振造影剂等方面有很好的应用。且制备工艺简单，生产成本低，所得的载药纳米粒子稳定性好，能进一步满足生产和应用的需求。

具体实施方式

以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。

实施例1：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic P123   20份

                                正己醇     5份

                                Tu-80 1份

                                无水乙醇 10份

                                FC-77       10份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将20份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入5份正己醇、1份Tu-80、10份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入10份FC-77，在65 oC下、通氮气保护和转速6000转/分钟的转速搅拌10分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置24小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以10000转/分钟的转速离心5分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径276.4 nm。

实施例2：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic P123   5份

                                正丁醇     10份

                                Triton X-100    10份

                                氯化钠     5份

                                PFOB       10份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入10份正丁醇、10份Triton X-100、5份氯化钠，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入10份PFOB，在85 oC下、通氮气保护和转速8000转/分钟的转速搅拌20分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置36小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以2000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic P123包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径485.7 nm。

实施例3：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F108   5份

                                正丁醇     5份

                                Brij-35      1份

                                氯化钙     1份

                                无水乙醇 10份

                                PFD   1份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic F108溶解于100份的水中，然后加入5份正丁醇、1份Brij-35、1份氯化钙、10份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入1份PFD，在60 oC下、通氮气保护和转速10000转/分钟的转速搅拌30分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置36小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以10000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F108包裹全氟碳化合物PFD的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径387.2 nm。

实施例4：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F127   1份

                                丙三醇     5份

                                无水乙醇 10份

                                PFOB       0.5份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将1份嵌段共聚物Pluronic F127溶解于100份的水中，然后加入5份丙三醇、10份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入0.5份PFOB，在80 oC下、通氮气保护和转速8000转/分钟的转速搅拌30分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置24小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以8000转/分钟的转速离心5分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径298.8 nm。

实施例5：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F127   5份

                                Pluronic P123   10份

                                丙三醇     10份

                                无水乙醇 5份

                                FC-77       1份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic F127和10份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入10份丙三醇、5份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入1份FC-77，在60 oC下、通氮气保护和转速6000转/分钟的转速搅拌20分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置48小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以5000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径279.3 nm。

实施例6：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F127   5份

                                Triton X-100 1份

无水乙醇 5份

                                FC-77       0.5份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic F127溶解于100份的水中，然后加入1份Triton X-100，5份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入0.5份FC-77，在60 oC下、通氮气保护和转速8000转/分钟的转速搅拌30分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置36小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以8000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径243.5nm。

实施例7：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F127   5份

                                Pluronic P123   5份

                                正丁醇     10份

           Brij-35      0.5份

Tu-80   0.5份

                                无水乙醇 5份

                                FC-77       1份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic F127和5份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入10份正丁醇、0.5份Brij-35、0.5份Tu-80、5份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入1份FC-77，在60 oC下、通氮气保护和转速10000转/分钟的转速搅拌20分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置48小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以8000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径535.8 nm。

实施例8：按重量份计，配方如下：

                                水      100份

                                Pluronic F127   10份

Tu-80  0.5份

           Brij-35      0.5份

Triton X-100    0.5份

                                无水乙醇 5份

                                PFOB       0.5份

制备工艺：

①在一个50 ml的反应瓶中，将5份嵌段共聚物Pluronic F127和5份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入0.5份Tu-80、0.5份Brij-35、0.5份Triton X-100、5份无水乙醇，超声振荡、静置2小时，配制成乳液。

②在按照步骤①制备的反应液中加入0.5份PFOB，在60 oC下、通氮气保护和转速10000转/分钟的转速搅拌20分钟，冷却至25 oC，在此温度下静置48小时。然后将溶液转移到高速离心机中，以10000转/分钟的转速离心10分钟。取出上层清液，即可制备嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物载药制剂。

制剂外观：澄清透明液体。

粒度检测方法：动态激光光散射法。

检测结果：平均粒径642.5 nm。

Claims (6)

1.一种以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.按重量份数计，将1～30份嵌段共聚物溶解于100份的水中，然后加入助表面活性剂1～20份、增溶剂0～30份、盐0～10份，无水乙醇0～10份，超声振荡至混合均匀、静置2小时，配制成乳液；

b.在步骤a所得乳液中加入0.5～10份全氟碳化合物，在60-85 oC及惰性气氛下、已6000-10000转/分钟的转速下搅拌5～30分钟，冷却至25 oC，静置24～48小时；然后离心分离；取上清液，即得到以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂。

2.根据权利要求1的所述的以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于所述的嵌段共聚物为聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯80、聚氧乙烯133-聚氧丙烯30-聚氧乙烯133、聚氧乙烯100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100、丙二醇嵌段聚醚和聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20中的至少一种。

3.根据权利要求1的以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于所述的助表面活性剂为正丁醇、正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一种。

4.根据权利要求1的以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于所述的增溶剂为聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、椰油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚和聚乙二醇辛基苯基醚中的至少一种。

5.根据权利要求1的以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于所述的盐为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的至少一种。

6.根据权利要求1的以嵌段共聚物为载体的氟碳化合物纳米载药制剂的制备方法，其特征在于所述的全氟碳化合物为全氟环醚、全氟辛基溴、全氟萘烷和全氟甲基环已基哌啶中的至少一种。