CN102006927A - 涂布粒子、涂布粒子的制造方法和吸附装置 - Google Patents

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Abstract

本发明的涂布粒子，至少在表面附近由磷酸钙类化合物构成，而且其平均粒径超过1μm的粒子的表面，涂布有聚胺类化合物。如此结构的涂布粒子，是在配制含有包括水和醇当中至少一种的液体、上述粒子和上述聚胺类化合物的调制液以后，通过加热该分散液，使上述聚胺类化合物涂布在上述粒子表面上制造的。此外，作为在配制调制液时使用的液体，适合于以甲醇作为主要成分。

Description

涂布粒子、涂布粒子的制造方法和吸附装置
技术领域
本发明涉及涂布粒子、涂布粒子的制造方法和吸附装置。
背景技术
磷酸钙类化合物，具有钙离子和磷酸根以高密度规则排列的结构，作为两性离子交换体具有基于静电相互作用的吸附能力。因此，由此磷酸钙类化合物构成的粒子(磷酸钙类化合物粒子)，作为分离蛋白质、核苷酸、核酸、细胞等生物体相关物质用柱(カラム)的吸附剂得到广泛的应用(参照比如专利文献1)。
在这样的磷酸钙类化合物粒子中，在比如分离蛋白质的情况下，当蛋白质是酸性蛋白质的情况下，在其结构中所含的羧基会与磷酸钙类化合物粒子的钙离子配位结合而被吸附，而当蛋白质是碱性蛋白质的情况下，在其结构中所含的氨基会与磷酸钙类化合物粒子的磷酸根离子结合而被吸附。为此，基于各种蛋白质对磷酸钙类化合物粒子的吸附能力大小的差异而将蛋白质分离。
但是，磷酸钙类化合物，与来自磷酸根的负电荷相比，其来自钙离子的正电荷更弱一些，所以吸附具有负电荷的酸性蛋白质之类的物质的吸附能力较小。
为此，在装有磷酸钙类化合物粒子作为吸附剂的柱(吸附装置)中，I)在试样液体中所含的具有负电荷吸附物的回收率会降低；II)在试样液体中含有多种具有负电荷吸附物的情况下，由于在比较初期各吸附物就几乎同时被溶出，所以存在不能得到充分的分离能力等问题。
专利文献1：美国专利5171440号
发明内容
本发明的目的是提供一种无论吸附物的荷电状态如何，都能够得到优异的吸附能力和分离能力的涂布粒子、这种涂布粒子的制造方法以及使用这种涂布粒子的吸附装置。
为了实现上述目的，在如下所述(1)-(16)中所述的本发明：
(1)一种涂布粒子，其特征在于：至少在表面附近由磷酸钙类化合物构成，而且平均粒径超过1μm的粒子表面被聚胺类化合物覆盖；
由此，能够制成无论吸附物的荷电状态如何，都具有优异的吸附能力和分离能力的涂布粒子。
(2)在上述(1)中所述的涂布粒子，其中上述粒子的平均粒径为2～200μm。
由此，在适用于吸附装置装有本发明的涂布粒子的吸附剂时，能够在可靠地防止吸附装置所具有的过滤器部件的堵塞、吸附装置内液体的滞留的同时，还确保足够的吸附剂用来吸附吸附物的表面积。
(3)在上述(1)或(2)中所述的涂布粒子，其中上述聚胺类化合物是聚乙烯亚胺。
聚乙烯亚胺有由乙烯亚胺(エチレンイミン)连接成直链状的，和由乙烯亚胺连接成分支状的，特别是如果使用分支状的聚乙烯亚胺，能够以聚乙烯亚胺牢固地覆盖在粒子上。
(4)在上述(3)中所述的涂布粒子，其中上述聚乙烯亚胺的平均分子量为800～100,000。
由此，通过聚乙烯亚胺互相连接，能够防止粒子互相形成凝集块，同时能够以聚乙烯亚胺可靠地覆盖粒子的表面。
(5)在上述(3)或(4)中所述的涂布粒子，其中相对于1g上述粒子，上述聚乙烯亚胺的涂布量为0.1～100mg。
由此，通过聚乙烯亚胺互相连接，能够防止粒子互相形成凝集块，同时可靠地增加粒子的正电荷，特别能够充分提高对负电荷大的吸附物的吸附能力和分离能力。
(6)在上述(1)至(5)中任何一项中所述的涂布粒子，其中上述磷酸钙类化合物是羟基磷灰石。
羟基磷灰石，由于对生物体相关物质的损害可能性特别低，所以作为在涂布粒子上吸附的吸附物而使用生物体相关物质的情况下，能够使其在生物体相关物质不变质、不老化(劣化)的状态下吸附该生物体相关物质。
(7)一种涂布粒子的制造方法，该方法是至少在表面附近由磷酸钙类化合物构成，而且平均粒径超过1μm的粒子表面被聚胺类化合物覆盖的涂布粒子的制造方法，
其特征在于：在配制含有包括水和醇当中至少一种的液体、上述粒子和上述聚胺类化合物的调制液之后，通过加热该调制液，使上述聚胺类化合物涂布在上述粒子表面上。
由此，就能够以简易的工序制造出无论吸附物的荷电状态如何，都得到优异的吸附能力和分离能力的涂布粒子。
(8)在上述(7)中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述调制液是通过在上述液体中混合上述聚胺类化合物之后，再分散上述粒子而得到的。
采用这样的构成，由于在液体中溶解聚胺类化合物之后，上述粒子分散在液体中，所以能够使聚胺类化合物对上述粒子均匀地接触，因此能够得到用聚胺类化合物均匀地覆盖的各涂布粒子。
(9)上述(8)中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述调制液是通过分散上述粒子之后，再添加上述液体而得到的。
采用这样的构成，由于更加提高了上述粒子在调制液中的分散性，因此能够得到用聚胺类化合物更加均匀地覆盖的各涂布粒子。
(10)在上述(7)至(9)中任何一项中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述液体以甲醇作为主要成分。
由此，能够使磷酸钙类化合物与聚胺类化合物更有效地反应。这就是说，能够更有效地进行磷酸钙类化合物中所含的磷酸根与聚胺类化合物中所含的氨基之间的反应。结果，能够更加可靠地提高粒子表面上聚胺类化合物的覆盖率。
(11)在上述(10)中所述的涂布粒子的制造方法，其中在上述液体中上述甲醇的含量在50wt％以上。
由此，就能够更加有效地使磷酸钙类化合物与聚胺类化合物反应。结果，就能够进一步提高粒子表面上聚胺类化合物的覆盖率。
(12)在上述(7)至(11)中任何一项中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述聚胺类化合物是聚乙烯亚胺。
聚乙烯亚胺有由乙烯亚胺连接成直链状的，和由乙烯亚胺连接成分支状的，特别是通过使用分支状的聚乙烯亚胺，能够得到以聚乙烯亚胺更牢固地覆盖粒子的涂布粒子。
(13)在上述(12)中所述的涂布粒子的制造方法，其中在上述调制液中，上述粒子和上述聚乙烯亚胺的重量比为500∶1～10∶1。
由此，通过聚乙烯亚胺互相粘结，就能够防止粒子彼此形成凝集块，同时以所需的覆盖量在粒子的表面上覆盖聚乙烯亚胺。
(14)在上述(7)至(13)中任何一项中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述磷酸钙类化合物是羟基磷灰石。
羟基磷灰石，由于对生物体相关物质的损害可能性特别低，所以作为在涂布粒子上吸附的吸附物而使用生物体相关物质的情况下，能够制造出使其在生物体相关物质不变质、不老化的状态下吸附该生物体相关物质的涂布粒子。
(15)上述(7)至(14)中任何一项中所述的涂布粒子的制造方法，其中在加热上述调制液时上述调制液的温度为40～100℃。
由此，能够防止调制液突然沸腾和变色，同时使磷灰石与聚乙烯亚胺更有效地反应，能够以所需的覆盖量在粒子的表面上覆盖聚乙烯亚胺。
(16)一种吸附装置，其特征在于：其具有上述(1)至(6)中任何一项中所述的涂布粒子作为吸附剂。
由此，就能够得到一种吸附装置，无论在试样液体中所含的吸附物的荷电状态如何，都能够发挥出优异的吸附能力和分离能力。
附图说明
图1是表示构成本发明涂布粒子的粒子的一个例子的断面图。
图2是表示在用聚胺类化合物涂布粒子表面时使用的反应装置的一个例子的模式图。
图3是表示适用本发明涂布粒子的吸附装置的一个例子的纵断面图。
图4是对于使用在实施例1中制造的粒子(PEI-HAp粒子)的柱，使其吸附各种蛋白质时流出液的吸光度曲线。
图5是对于使用在对比例中制造的粒子(HAp粒子)的柱，使其吸附各种蛋白质时流出液的吸光度曲线。
图6是对于使用在实施例1中制造的粒子(PEI-HAp粒子)的柱，使其吸附各种核苷酸时流出液的吸光度曲线。
图7是对于使用在实施例2中制造的粒子(PEI-HAp粒子)的柱，使其吸附各种核苷酸时流出液的吸光度曲线。
图8是对于使用在对比例中制造的粒子(HAp粒子)的柱，使其吸附各种核苷酸时流出液的吸光度曲线。
具体实施方式
下面基于在附图所示的优选实施方式，详细说明本发明的涂布粒子、涂布粒子的制造方法以及吸附装置。
<涂布粒子>
首先说明本发明的涂布粒子。
本发明的涂布粒子，作为在其表面上吸附比如蛋白质、核苷酸、核酸以及细胞等生物体相关物质等物质(吸附物)的吸附剂而作用。这样的涂布粒子，在填充到比如吸附装置所具有的柱内的形态下，作为分离在试样液体中所含的多种吸附物的分离用的柱的填料(吸附剂)使用。
在此情况下，通过将含有多种吸附物的试样液体通过柱内，使在试样液体中所含的各吸附物吸附在涂布粒子上。由此，当使洗脱液通过此柱内时，被吸附在涂布粒子上的各吸附物，基于对涂布粒子吸附性的差异和对洗脱液亲和性的差异而在一定的洗脱时间洗脱。由此将通过此柱的洗脱液分级到每个预定的时间而分别将各吸附物分离。
作为这样的吸附剂而使用的本发明涂布粒子，其至少由磷酸钙类化合物构成的粒子(下面简称为“粒子”)表面，被聚胺类化合物覆盖，而且粒子的平均粒径超过1μm。
粒子是构成涂布粒子骨架的部分，如上所述，至少在其表面附近，主要由磷酸钙类化合物构成。
磷酸钙类化合物可用Ca10(PO4)3X2表示，使用的Ca/P比为1.0～2.0，钙离子和磷酸根具有高密度规则排列的结构，作为两性离子交换体基于静电相互作用而具有吸附能力。因此，至少在其表面附近，主要由磷酸钙类化合物构成的粒子，对各种物质(特别是具有正电荷的物质)具有优异的吸附能力。适合于作为在其表面上吸附生物体相关物质等各种吸附物的吸附剂的骨架使用。
作为磷酸钙类化合物，可以使用比如羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、氟磷灰石(Ca10(PO4)6F2)、氯磷灰石(Ca10(PO4)6Cl2)、碳酸氟磷灰石(Ca10(PO4，CO3)6F2)、碳酸羟基磷灰石(Ca10(PO4，CO3)6(OH)2)等中的一种或两种以上混合使用。
在其中，作为磷酸钙类化合物，以羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)作为主要成分的物质是合适的。由于羟基磷灰石对生物体相关物质具有优异的亲和性，所以作为生物体材料广泛使用，在选择生物体相关物质作为吸附物质的情况下，吸附物质会极其有效地被吸附在涂布粒子上。而由于羟基磷灰石给予生物体相关物质损害的可能性极低，所以能够使其在生物体相关物质(吸附物质)不变质、不老化的状态下吸附该生物体相关物质。
此磷酸钙类化合物，可通过公知的湿式合成法、干式合成法等合成。在此情况下，在磷酸钙类化合物中也可以含有在此合成时残留的物质(原料等)或者在合成的过程中产生的二次反应生成物等。
此粒子可以全部由磷酸钙类化合物构成，也可以如在图1中所示，以树脂材料等构成的粒子状基材21的表面，被主要由磷酸钙类化合物构成的磷酸钙类化合物层22覆盖，形成粒子2那样的构成。如形成为图1中所示那样的粒子，粒子的形状、大小(平均粒径等)、物理性能(密度等)都容易调整。
作为构成基材21的树脂材料，可以使用各种热固性树脂、各种热塑性树脂，更具体说，作为热塑性树脂，可以举出比如聚酰胺(比如尼龙6、尼龙6.6、尼龙6.10、尼龙12)、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、丙烯酸树脂、热塑性聚氨酯等，作为热固性树脂，可以举出比如环氧树脂、酚树脂(フエノ一ル樹脂)、蜜胺树脂、脲醛树脂、不饱和聚酯、醇酸树脂、热固性聚氨酯、硬质胶(エボナイド)等，可以使用其中的一种，也可以使用两种以上的组合。
磷酸钙类化合物层22，如在图1中所示，优选是在基材21的表面附近通过主要是由磷酸钙类化合物构成的微粒23(下面简称为“微粒23”)部分穿透而形成的。由此，可使磷酸钙类化合物层22与基材21具有优异的密合性。因此，就适当地防止磷酸钙类化合物层22从基材21的表面剥离，即使粒子和涂布粒子的强度优异。
在此情况下，磷酸钙类化合物层22，例如能够通过主要由磷酸钙类化合物构成的多孔粒子冲撞基材21的表面而形成。按照这样的方法，就容易而可靠地形成磷酸钙类化合物层22。
如此构成的粒子被聚胺类化合物覆盖。
当如此用聚胺类化合物覆盖粒子表面时，在聚胺类化合物中所含的氨基，由于其具有正电荷，其一部分与在粒子表面露出的磷酸根结合，而此外的部分从被涂布粒子的表面露出。由此，涂布粒子，由于除了来自钙离子的正电荷以外，还具有来自氨基的正电荷，所以提高了对具有负电荷的酸性蛋白质、核苷酸之类物质(吸附物)的吸附能力。
由于通过改变聚乙烯亚胺的涂布量，能够控制涂布粒子的带电状态，所以可根据目的吸附物的带电状态，通过调节涂布粒子的带电状态，而使对其的吸附性达到最佳。结果，就能够对带电状态不同的各种吸附物质得到更为优异的吸附能力和分离能力。
作为聚胺类化合物，可以举出比如聚乙烯亚胺和聚赖氨酸等，但其中特别优选聚乙烯亚胺。
此聚乙烯亚胺是用如下化学式(1)表示的乙烯亚胺的聚合物。
化学式(1)
Figure BPA00001239873000071
如此构成的聚乙烯亚胺有由乙烯亚胺连接成直链状的，和由乙烯亚胺连接成分支状的，比如分别有如下化学式(2)、(3)表示的两种，但在本发明中，优选以分支状连接的聚合物。
化学式(2)
Figure BPA00001239873000081
[式中m表示2以上的整数]
化学式(3)
Figure BPA00001239873000082
[式中n表示1以上的整数]
乙烯亚胺以分支状连接的聚乙烯亚胺，如上述化学式(3)所示，由于其成为网状结构，所以在涂布粒子时，聚乙烯亚胺能够对粒子有很强的覆盖。而在粒子表面露出的磷酸根与氨基结合时，粒子表面露出的钙离子没有被覆盖而能够从网状结构中露出。结果，就能够更加可靠地提高涂布粒子对具有负电荷物质的吸附能力。
作为聚胺类化合物，除了上述的以外，比如聚乙烯亚胺中至少一部分氢被其它元素或原子团取代的聚乙烯亚胺衍生物也是可以的。
聚乙烯亚胺的平均分子量，优选为800～100,000左右，更优选为5,000～10,000左右。当平均分子量太小时，聚乙烯亚胺难以可靠地覆盖住粒子，使涂布粒子的带电状态难以达到希望的状态。而当平均分子量超过上述上限时，由于聚乙烯亚胺互相粘结(結着)，使得粒子之间形成大的凝集块，就难以得到比表面积大的涂布粒子。
聚乙烯亚胺的涂布量，相对于1g粒子，优选为0.1～100mg左右，更优选为0.5～50mg左右，特别优选为0.5～15mg左右。当涂布量太少时，增加涂布粒子上正电荷的效果小，特别是不能充分提高对负电荷大的吸附物的吸附能力。而涂布量过大时，由于聚乙烯亚胺彼此互相粘结，粒子彼此成为大的凝集块，就难以得到比表面积大的涂布粒子。
聚乙烯亚胺的涂布量，可按比如如下所述的方法测定。
首先将0.10g涂布粒子与20mL的1N氢氧化钠溶液混合，产生15sec的涡流然后震荡3h得到悬浮液。由此将涂布在涂布粒子上的聚乙烯亚胺溶解在氢氧化钠溶液中。
然后对悬浮液进行离心分离，采集上层清液(原液)。然后将一部分此原液通过分阶段稀释制成多个稀释液。
然后，将各20μL的原液和各稀释液分别与180μm的CBB试剂(蛋白质染色试剂)混合，静置20分钟。此后，测定各试样在630nm处的吸光度，得到稀释倍数与吸光度的相关图。
另外，对已知浓度的聚乙烯亚胺溶液(标准溶液)和分阶段稀释此聚乙烯亚胺溶液得到的多个稀释液，同样进行CBB染色和吸光度测定，得到表示稀释倍数和吸光度关系的检量线。
然后，求出此检量线的斜率和试样相关图的斜率之比，基于此计算出原液中聚乙烯亚胺的量和相对于每1g涂布粒子的聚乙烯亚胺量。
再有，在本发明中，如上所述构成的涂布粒子，其粒子的平均粒径超过1μm。
如果粒子的平均粒径超过1μm，在将用聚胺类化合物涂布的涂布粒子用于下面所述的吸附装置4中作为吸附剂使用时，能够可靠地防止堵塞过滤器部件6、7。而涂布粒子彼此间的液体容易流动，就能够防止液体滞留在吸附装置4内。结果使涂布粒子发挥出优异的分离能力。
在粒子中，一般在其表面露出的钙离子和磷酸根相比，钙离子的露出量与磷酸根的露出量相比显示出比较小的倾向。这就是说，与来源于磷酸根的负电荷相比，来源于钙离子的正电荷显示出比较小的倾向。因此，这样的倾向，在粒子的粒径超过1μm的比较大的情况下更容易看到。
因此，用聚胺类化合物涂布粒子表面，如果构成的涂布粒子除了具有来源于钙离子的正电荷，还具有来源于氨基的正电荷的话，在涂布粒子的表面就能够使负电荷和正电荷更好地平衡而露出。结果，涂布粒子对具有负电荷的物质和具有正电荷的物质都能够发挥出优异的吸附能力。
粒子的平均粒径只要超过1μm即可，优选为2～200μm左右，更优选为2～80μm左右。由此，在可靠地防止堵塞过滤器部件6、7以及液体滞留在吸附装置4中的同时，还能够确保涂布粒子吸附吸附物的足够的表面积。因此，适用具有如此范围平均粒径的涂布粒子的吸附装置4可发挥出更为优异的吸附能力和分离能力。
<涂布粒子的制造方法>
下面说明用于制造上述涂布粒子的本发明涂布粒子制造方法。
在本实施方式中，说明制造用聚乙烯亚胺涂布全部由羟基磷灰石构成的粒子表面的涂布粒子的一个例子。而全部由羟基磷灰石构成的粒子，采取湿式合成法制造。
[S1：得到含有羟基磷灰石凝集体的浆液的工序]
在此工序中，将氢氧化钙(第一原料)和磷酸(第二原料)边搅拌边进行反应，得到含有羟基磷灰石凝集体的浆液。
更具体说，在容器(未图示)内边搅拌含有氢氧化钙的液体，边滴加磷酸水溶液进行混合。
在本实施方式中，使用了以水溶液形式使用磷酸的湿式合成法。由此，无需昂贵的制造设备，能够更容易而有效地合成羟基磷灰石(合成物)。
在本发明中，第一原料和第二原料，只要其中至少一种以溶液的形式使用即可，双方都使用溶液的形式也是可以的。
通过搅拌进行此反应，氢氧化钙和磷酸的反应能够有效地进行，这就是说，能够提高其反应的效率。
[S2：干燥浆液得到羟基磷灰石粉末的工序]
在此工序中，对在上述工序[S1]中得到的浆液进行干燥，得到粉末。
作为此干燥的方法，适合于使用喷雾干燥法。按照这样的方法，能够更可靠地在短时间内得到所需粒径的粉末。
经过如上的工序，得到了羟基磷灰石(合成物)的粉末(羟基磷灰石粒子)。
[S3：用聚乙烯亚胺涂布羟基磷灰石粒子表面的工序]
在此工序中，通过将在上述工序[S2]中得到的羟基磷灰石粒子、聚乙烯亚胺以及溶剂(液体)混合，配制粒子·聚乙烯亚胺反应液(调制液)，然后通过加热此反应液将聚乙烯亚胺涂布在羟基磷灰石粒子的表面上。
在此，调节粒子·聚乙烯亚胺反应液的方法，即将羟基磷灰石粒子、聚乙烯亚胺以及溶剂混合的方法，并没有特别的限定，可以举出I)同时将羟基磷灰石粒子和聚乙烯亚胺添加到溶剂中的方法、II)在将羟基磷灰石粒子添加到溶剂中之后再添加聚乙烯亚胺的方法，III)在将聚乙烯亚胺添加到溶剂中之后再添加羟基磷灰石粒子的方法；其中III)的方法是优选的。按照III)的方法，由于是在将聚乙烯亚胺溶解在溶剂中之后，再将羟基磷灰石粒子分散在溶剂中，所以能够使聚乙烯亚胺与羟基磷灰石粒子均匀接触，能够得到用聚乙烯亚胺均匀涂布的各涂布粒子。
下面代表性地具体说明III)的方法。
首先，将聚乙烯亚胺与含有水和醇中至少一种的溶剂(下面简称为“溶剂(液体)”)混合，配制出聚乙烯亚胺溶液。
此后，在此聚乙烯亚胺溶液中添加羟基磷灰石粒子并混合，再根据需要添加溶剂(液体)并混合，得到粒子·聚乙烯亚胺反应液(调制液)。
如果采用在如上所述添加羟基磷灰石粒子之后，再添加液体的方法，由于提高了羟基磷灰石粒子在聚乙烯亚胺反应液中的分散性，就能够得到用聚乙烯亚胺更加均匀地涂布的各涂布粒子。
作为溶剂(液体)，只要含有水和醇中的至少一种即可，更具体说可以举出水、醇以及它们的混合溶剂。
作为醇并没有特别的限定，可以举出比如甲醇、乙醇、异丙醇等，可以使用其中的一种或组合使用两种以上。
在这当中，溶剂特别优选以甲醇为主要成分构成。由于使用了以甲醇作为主要成分构成的溶剂，就能够有效地进行羟基磷灰石和聚乙烯亚胺的反应。这就是说，能够使羟基磷灰石中所含的磷酸根和聚乙烯亚胺中所含的氨基有效地进行反应。结果，就能够更加可靠地提高聚乙烯亚胺对粒子表面的涂布率。
在使用以甲醇为主要成分构成的溶剂的情况下，在溶剂中甲醇的含量优选在50wt％以上，更优选为65～85wt％左右。由此，更能够显著地发挥使用以甲醇为主要成分构成的溶剂时的效果。
再有，能够以更好的精度控制聚乙烯亚胺涂布量，能够可靠地以所需的涂布量用聚乙烯亚胺涂布粒子表面。
由于能够抑制为了达到所需涂布量所需的聚乙烯亚胺的用量，有可能降低材料的成本。
粒子和聚乙烯亚胺的混合比(重量比)，根据溶剂的种类、粒子的比表面积等也会有所不同，比如在使用甲醇为主要成分构成的溶剂的情况下，优选为500∶1～10∶1左右，更优选为100∶1～50∶1左右。当聚乙烯亚胺的混合比过小时，难以在粒子的表面上以所希望的涂布量涂布聚乙烯亚胺。而当聚乙烯亚胺的混合比过大时，聚乙烯亚胺互相粘结会使粒子之间成为大的凝集块，难以得到比表面积大的涂布粒子。
反应液的加热温度，随溶剂的种类不同而不同，但在比如使用以甲醇为主要成分构成的溶剂的情况下，优选为40～100℃左右，更优选为55～95℃左右。当加热温度过低时，使羟基磷灰石与聚乙烯亚胺的反应不充分，难以在粒子的表面上以所希望的涂布量涂布聚乙烯亚胺。而当加热温度过高时，恐怕反应液会发生爆沸而发生危险。
在此情况下，加热反应液的时间，优选在5～120分钟左右，更优选为15～60分钟左右。当加热时间过短时，使羟基磷灰石与聚乙烯亚胺的反应不充分，难以在粒子的表面上以所希望的涂布量涂布聚乙烯亚胺。而当加热时间过长时，不仅无法观察到以上的效果，而且会使涂布在粒子上的聚乙烯亚胺变质、老化，所以也是不优选的。
反应液的加热，如在图2中所示，优选将反应液10装入密闭容器(反应容器)20中，形成循环通道30，将通过加热而从此反应液10中产生的气体抽吸到容器外，然后再供给到反应液中。由此，在向反应液10供给气体时，搅拌反应液10，能够促进羟基磷灰石和聚乙烯亚胺的反应。除了这样的加热方法以外，也可以在反应容器内放入搅拌棒，由此搅拌棒对反应液边进行搅拌，边对反应液进行加热。
反应液10的加热，使用具有加热手段的水槽40，优选将反应容器20浸泡在加热到预定反应温度的水槽40内的热水50中。由此，就能够用简单的装置以更好的精度将反应液10加热到上述温度范围内。
[S4：回收涂布粒子的工序]
在此工序中，从在上述工序[S3]中进行反应的反应液中除去溶剂和未反应的聚乙烯亚胺，回收羟基磷灰石粒子被聚乙烯亚胺涂布得到的涂布粒子。
更具体说，加热在上述工序[S3]中的反应液，在使用密闭容器(反应容器)20进行的情况下，在反应容器20内装入反应液10的状态下，闭合向循环通道30中的反应液10中供给气体的通道。然后加热反应液10，同时抽吸从反应液10中产生的气体(汽化的溶剂)并将其排出。然后在反应容器20内的溶剂大致完全除去的时间点停止加热。
加热的温度因溶剂的种类不同而不同，比如在使用甲醇作为溶剂的情况下，优选为40～100℃左右，更优选为55～95℃左右。当加热温度过低时，除去溶剂需要很长的时间，使制造效率降低。而当加热温度过高时，反应液10有爆沸的危险。
然后将反应容器20中的涂布粒子置于过滤器上，使蒸馏水流过涂布粒子和过滤器，由此洗涤涂布粒子。此后从过滤器上回收涂布粒子，使用干燥器等进行干燥。
洗涤该涂布粒子时，优选进行到通过涂布粒子和过滤器之后的蒸馏水，在与茚三酮试剂反应时，不能确认其显色反应为止。由此，就能够确实除去附着在涂布粒子上的未反应的聚乙烯亚胺。结果，就能够防止由于残留的未反应聚乙烯亚胺损害涂布粒子的吸附能力或分离能力，防止吸附物变质。在如下所述的吸附装置装有的吸附剂中使用涂布粒子时，能够可靠地防止在洗脱液中漏出聚乙烯亚胺。
经过如上的各工序，就能够制造出在羟基磷灰石粒子的表面涂布有聚乙烯亚胺的涂布粒子。
如上所述，在用本实施方式说明的涂布粒子的制造方法中，由传统方法制造羟基磷灰石粒子，得到用聚乙烯亚胺涂布此粒子表面的涂布粒子然后回收。用聚乙烯亚胺涂布粒子，可在将粒子、聚乙烯亚胺和溶剂混合配制反应液，然后加热此反应液的简单工序中进行。而反应液的加热也可在40～100℃左右的低温，用简单的加热装置进行。
<吸附装置>
下面说明以本发明的涂布粒子作为吸附剂适用的吸附装置(本发明的吸附装置)
图3是表示适用于本发明涂布粒子的吸附装置的一个例子的纵断面图。在下面的说明中，图3中的上面称为“流入侧”，而下面称为“流出侧”。
在此，所谓流入侧，指的是在分离(精制)目的吸附物时，向吸附装置内供给例如试样液体(含有吸附物的液体)、洗脱用缓冲液(洗脱液)等液体的一侧，而所谓流出侧，指的是与上述流入侧相反的一侧，即上述液体从吸附装置内流出的一侧。
在图3中所示的吸附装置4，具有柱5、以粒状的涂布粒子作为吸附剂而填充的吸附剂1和两个过滤器部件6和7。
柱5由柱本体51和在此柱本体51的流入侧端部和流出侧端部上分别安装的盖子(盖体)52、53构成。
柱本体51由例如圆筒状的部件构成。作为构成包括柱本体51的柱5的各部(各部件)的构成材料，可以举出比如各种玻璃材料、各种树脂材料、各种金属材料、各种陶瓷材料等。
在柱本体51上，以分别封住其流入侧开口和流出侧开口的方式配置过滤器部件6、7的状态下，在其流入侧端部和流出侧端部上通过螺纹装有盖子52、53。
在如此构成的柱5中，由柱本体51和各过滤器部件6、7围出了吸附剂填充空间56。因此，此吸附剂填充空间56的至少一部分(在本实施方式中，大致是满量)当中填充有作为吸附剂1的本发明涂布粒子。
吸附剂填充空间56的容积，要根据试样液体的容量适当确定，没有特别的限定，但相对于1mL的试样液体，优选为0.05～10mL左右，更优选为0.5～2mL左右。
通过按照如上所述的方法设定吸附剂填充空间56的尺寸，且按照如上所述的方法设定涂布粒子的尺寸，就能够可靠地使多种吸附物互相分离。
在柱本体51上装有各盖子52、53的状态下，此结构能够确保其间的液体密闭性。
在各盖子52、53的大致中心处，分别液体密封地固定有流入管54和流出管55。经由该流入管54和过滤器部件6向涂布粒子供给上述液体。而供给涂布粒子的液体，通过涂布粒子之间(间隙)，经由过滤器部件7和流出管55流出到柱5的外面。此时，由于涂布粒子的平均粒径超过1μm，所以在涂布粒子彼此之间，形成了使液体流过的充分的间隙。因此，液体很容易流经涂布粒子之间，能够防止液体滞留在柱本体51内。在如此的液体通过柱本体51内的过程中，由于涂布粒子对具有负电荷的物质和具有正电荷的物质都具有优异的吸附能力，所以试样液体(试样)中所含的多种吸附物，基于其在涂布粒子上吸附性的差异以及对缓冲液亲和性的差异，就能够可靠地分离。
各过滤器部件6、7各自具有防止涂布粒子从吸附剂填充空间56中流出的机能。这些过滤器部件6、7，分别由比如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚醚聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等合成树脂制造的无纺布、发泡体(具有通孔的海绵状多孔体)、织造布、织网(メツシユ)等构成。
由于本发明涂布粒子的平均粒径超过1μm，所以各过滤器部件6、7的平均孔径只要在1μm以下即可，优选设定为0.2～0.8μm左右。由此，在装有以此涂布粒子为吸附剂1的吸附装置4中，能够可靠地防止涂布粒子流入过滤器部件6、7的孔中而发生堵塞，可靠地防止涂布粒子通过过滤器部件6、7而流出。
在如上所述构成的吸附装置中，由于涂布粒子对具有负电荷的物质和具有正电荷的物质都具有优异的吸附能力，所以各种物质主要由于静电相互作用而被吸附在涂布粒子上，基于对该吸附剂1吸附性的差异和对缓冲液亲和性的差异，就能够使其各自分离。这就是说，对在试样液体中所含的具有负电荷的物质和具有正电荷的物质，都能够可靠地分离和回收。
比如，通过连续或阶梯式改变洗脱用缓冲液的盐浓度，就能够以更好的分解能力分离多种吸附物，所以就解决了早期具有负电荷的物质会漏出到洗脱液中的问题。
如在本实施方式中所述，在吸附剂填充空间56中大致满量填充涂布粒子的情况下，涂布粒子在吸附剂填充空间56的各部位，优选具有大致一样的组成。由此，吸附装置4对各种吸附物的分离(精制)能力是特别优异的。
在吸附剂填充空间56的一部分(比如在流入管54一侧的一部分)中填充涂布粒子，而在其它部分填充其它吸附剂也是可以的。
下面说明使用这样的吸附装置4的分离方法的一个例子。
[1]配制工序
首先，将含有多种吸附物的试样和缓冲液混合，配制成试样液体。
在配制试样液体时使用的缓冲液，优选其盐浓度与如下所述洗脱用缓冲液的盐浓度相等或更低的。由此，能够在作为吸附剂1而填充的涂布粒子上可靠地吸附吸附物。
在配制试样液体时使用的缓冲液的量，并没有特别的限定，但相对于吸附物的质量，优选为5～300倍左右，更优选为50～150倍左右。
此缓冲液的pH值，因试样中所含的吸附物的种类不同而不同，比如在吸附物是蛋白质、核苷酸和核酸等生物体相关物质的情况下，优选为6～8左右，更优选为6.5～7.5左右。
缓冲液的温度也没有特别的限定，但优选为20～50℃左右，更优选为25～45℃左右。
通过使用这样pH值范围和温度范围的缓冲液，在吸附物是生物体相关物质的情况下，能够可靠地防止其变质，以更好的效率附着在涂布粒子上。结果，能够提高目的吸附物的回收率。
在配制的试样液体中含有固态物质的情况下，优选从试样液体中除去固态物质。由此能够可靠地防止堵塞柱5。除去此固态物质的方法并没有特别的限定，但可以举出比如对试样液体进行离心分离之后，回收上层清液，通过过滤器从该上层清液中过滤掉残留的固态物质的方法等。
[2]供给工序
然后，经由流入管54和过滤器部件6向涂布粒子供给该试样液体，使其通过柱5(吸附装置4)内，与吸附剂(涂布粒子)1接触。
由此，对涂布粒子吸附能力比较低的成分，就经由过滤器部件7和流出管55而从柱5内流出。而对涂布粒子的吸附能力比较高的成分就被保持在柱5内。
[3]分级工序
然后，从流入管54向柱5内供给用来洗脱吸附物的洗脱用缓冲液(洗脱液)，经由流出管55从柱5中流出的流出液，以每一预定量进行分级(采样)。
在本实施方式中，连续或阶梯式改变洗脱用缓冲液的盐浓度。此外，洗脱用缓冲液，适合使用与在上述配制工序中使用的相同的缓冲液。
在此，在涂布粒子上吸附多种吸附物的情况下，当洗脱用缓冲液与涂布粒子接触时，对涂布粒子的吸附能力比较低的吸附物首先从涂布粒子上脱离，从流出管55流出。此后，在涂布粒子上吸附的其他吸附物，从对涂布粒子吸附能力比较低的开始，根据洗脱用缓冲液的盐浓度不同而从涂布粒子上脱离。随后混入到洗脱用缓冲液中，从流出管55流出而回收到流出液中。由此，如果将从流出管55流出的流出液按每一预定量进行分级，就能够从含有多种吸附物的试样液体中分离出特定的吸附物。
在此，涂布粒子通过改变聚胺类化合物的涂布量，就能够控制其带电状态，即对各吸附物的吸附能力。由此，在比如以对要回收的吸附物的吸附能力为优先，设定聚胺类化合物涂布量的情况下，就能够提高该吸附物的回收率。
再有，在设定聚胺类化合物的涂布量，使得对要回收的吸附物的吸附能力和对其它吸附物的吸附能力之间的差异变得更大的情况下，可使要回收的吸附物的洗脱时间和其他吸附物的洗脱时间的差值变得更长，使得能够以更好的分离能力从含有多种吸附物的试样液体中分离出特定的吸附物。
对缓冲液的流过速度没有特别的限定，但优选为1～10mL/分钟左右，更优选为1～5mL/分钟左右。
缓冲液的通液时间没有特别的限定，但分别优选为5～60分钟左右，更优选为10～30分钟左右。
以上，对本发明的涂布粒子、涂布粒子的制造方法和吸附装置进行了说明，但本发明并不限于这些。
比如，本发明涂布粒子和吸附装置各部分的结构，只要得以发挥同样的机能就能够任意替代，或者可以添加任意的结构。
本发明涂布粒子的制造方法，可以为任意的目的追加一个以上的工序。
实施例
下面具体说明本发明的实施例
1.粒子的制造
(实施例1)
首先，将140g氢氧化钙分散在1200mL纯水中配制分散液，边搅拌此分散液，边在其中滴加700mL磷酸水溶液(磷酸浓度10wt％)。由此使氢氧化钙与磷酸反应合成羟基磷灰石，得到含有羟基磷灰石凝集体的浆液。
然后，通过将此浆液进行喷雾干燥，得到羟基磷灰石粒子体(平均粒径40μm的HAp粒子)。
然后，在50mL甲醇中溶解10g的30wt％聚乙烯亚胺(MW70,000)水溶液，配制聚乙烯亚胺溶液。
随后，将10g得到的羟基磷灰石粒子与5mL聚乙烯亚胺溶液混合，再添加100mL甲醇进行混合，从而得到粒子·聚乙烯亚胺反应液。
然后，在具有循环通道的反应容器内装入反应液，将反应容器浸到70℃的热水中加热15分钟。由此使构成粒子的羟基磷灰石与聚乙烯亚胺反应，使聚乙烯亚胺涂布在羟基磷灰石粒子的表面上。在进行此反应时，经由循环通道将从反应液中产生的气体抽吸到容器外，然后再供给到反应液中。
然后，闭合向循环通道中的反应液中供给气体的通道，在将反应容器浸到70℃的热水中的状态下，抽吸从反应液中产生的气体(汽化的溶剂)并将其排出。然后在反应容器内的溶剂大致完全除去的时间点停止加热。
然后，将反应容器内的粒子置于过滤器上，使蒸馏水流过粒子和过滤器，由此洗涤粒子。粒子的洗涤可一直进行到，通过粒子和过滤器后的蒸馏水与茚三酮试剂反应时不再呈现显色反应为止。
然后，从过滤器上回收粒子，使用干燥器将其干燥。
如上所述，得到在羟基磷灰石粒子的表面上涂布了聚乙烯亚胺的粒子(涂布粒子：PEI-HAp粒子)。
对该粒子，通过使用上述CBB试剂的方法测定聚乙烯亚胺的涂布量，为5.99mg/g。
(实施例2)
配制粒子·聚乙烯亚胺反应液作为溶剂，除了用水代替甲醇以外，与上述实施例1同样，得到粒子(涂布粒子：PEI-HAp粒子)。
对该粒子，通过使用上述CBB试剂的方法测定聚乙烯亚胺的涂布量，为5.29mg/g。
(对比例)
除了省略用聚乙烯亚胺涂布粒子以外，与实施例1同样进行，得到粒子(HAp粒子)。
对该粒子，通过使用上述CBB试剂的方法测定聚乙烯亚胺的涂布量时，没有检出聚乙烯亚胺。
2.评价
2-1.蛋白质洗脱模式讨论
将在实施例1和对比例中制造的粒子，分别填充到柱(40×100mm)内。
作为试样液体，在10mM的磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中分别溶解10mg/g卵清蛋白(Ova)、5mg/g肌红蛋白(Myo)、5mg/g α-糜蛋白酶原-A(α-Chymo)、5mg/g细胞色素-C(Cyto)准备蛋白质溶液。
然后在各柱内，以1.0mL/分钟的速度供给蛋白质溶液，然后以1.0mL/分钟的速度供给10mM的磷酸钠缓冲液(pH 6.8)1分钟。
接着，在各柱内供给磷酸钠缓冲液(pH 6.8)(连续改变其浓度，从10mM到400mM)15分钟，然后供给400mM的磷酸钠缓冲液(pH6.8)5分钟。
随后对从各柱流出的流出液，观察在280nm下的吸光度曲线，对于各柱观察到的吸光度曲线分别如在图4和图5中所示。
从图4和图5可以看出，在任何一个柱的吸光度曲线中都能够观察到分别与卵清蛋白、肌红蛋白、α-糜蛋白酶原-A、细胞色素-C相对应的峰，在各柱中，其洗脱模式是不同的。
这就是说，如在图5中所示，在使用对比例粒子(HAp粒子)的柱中，试样液体中的蛋白质依卵清蛋白、肌红蛋白、α-糜蛋白酶原-A、细胞色素-C的顺序洗脱出。与此对比，如在图4中所示，在使用实施例1粒子(PEI-HAp粒子)的柱中，肌红蛋白、α-糜蛋白酶原-A和细胞色素-C几乎在相同的洗脱时间洗脱出，只有卵清蛋白比其他蛋白质更慢地洗脱出。
由此可以看出，通过用聚乙烯亚胺涂布羟基磷灰石粒子，改变了以其为吸附剂的柱的蛋白质洗脱模式。因此，在使用实施例1的粒子(PEI-HAp粒子)的柱中，特别是卵清蛋白(酸性蛋白质)的洗脱时间延迟，特别提高了对酸性蛋白质的吸附能力，提高了将酸性蛋白质从其它蛋白质中分离出的性能(对酸性蛋白质的分离能力)。
2-2.核苷酸洗脱模式的讨论
将在各实施例和对比例中制造的粒子分别填充到柱(40×100mm)内。
作为试样液体，准备在10mM的磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中分别溶解5mg/mL的AMP、ADP、ATP的核苷酸溶液。
然后在各柱内以1.0mL/分钟的速度供给核苷酸溶液，然后以1.0mL/分钟的速度供给10mM的磷酸钠缓冲液(pH 6.8)1分钟。
接着，在各柱内供给磷酸钠缓冲液(pH 6.8)(连续改变其浓度，从10mM变到400mM)15分钟，然后供给400mM的磷酸钠缓冲液(pH6.8)5分钟。
随后对从各柱流出的流出液，观察在260nm下的吸光度曲线，对于各柱观察到的吸光度曲线分别如在图6～图8中所示。
从图6～图8可以看出，在任何一个柱的吸光度曲线中，以AMP、ADP、ATP的洗脱顺序分别观察到与AMP、ADP、ATP相对应的峰，但依使用实施例1粒子(PEI-HAp)的柱、使用实施例2粒子(PEI-HAp粒子)的柱和使用对比例粒子(HAp粒子)的柱的顺序，各核苷酸的洗脱时间变慢，与各核苷酸相对应的峰之间的距离变宽。
由此可以看出，通过用聚乙烯亚胺涂布羟基磷灰石粒子，提高了以此为吸附剂的柱分离核苷酸的分离能力。与使用实施例2粒子(使用水作为反应液的溶剂)的柱相比，使用实施例1粒子(使用甲醇作为反应液的溶剂)的柱，与各核苷酸相对应的峰彼此之间的距离更宽，所以由于使用甲醇作为反应液的溶剂，得到分离能力更加优异的粒子。
作为用聚乙烯亚胺涂布粒子时反应液的溶剂，使用乙醇或异丙醇代替甲醇制造粒子(PEI-HAp粒子)，同样进行评价时，得到与使用水作为反应液溶剂制造的粒子(PEI-HAp粒子)同样的评价结果。由此可以判断，作为用聚乙烯亚胺涂布粒子时反应液的溶剂，甲醇是最合适的。
产业上利用的可能性
已经认识到，在至少表面附近由磷酸钙类化合物构成的粒子中，与来源于磷酸根的负电荷相比，来源于钙离子的正电荷比较弱的问题，而按照本发明，由于能够增大涂布粒子的正电荷，所以无论吸附物的带电状态如何，也能够制成具有优异吸附能力和分离能力的涂布粒子。
如果选择甲醇作为在制造涂布粒子时使用的调制液中所含的液体，能够更有效地使磷酸钙类化合物与聚胺类化合物反应，结果，能够可靠地提高聚胺类化合物对在至少表面附近由磷酸钙类化合物构成的粒子表面的涂布率。从而具有产业上利用的可能性。

Claims (16)

1.一种涂布粒子，其特征在于：至少在表面附近由磷酸钙类化合物构成，而且平均粒径超过1μm的粒子表面被聚胺类化合物覆盖。
2.如在权利要求1中所述的涂布粒子，其中上述粒子的平均粒径为2～200μm。
3.如权利要求1中所述的涂布粒子，其中上述聚胺类化合物是聚乙烯亚胺。
4.如权利要求3中所述的涂布粒子，其中上述聚乙烯亚胺的平均分子量为800～100,000。
5.如权利要求3中所述的涂布粒子，其中相对于1g上述粒子，上述聚乙烯亚胺的涂布量为0.1～100mg。
6.如权利要求1中所述的涂布粒子，其中上述磷酸钙类化合物是羟基磷灰石。
7.一种涂布粒子的制造方法，该方法是至少在表面附近由磷酸钙类化合物构成，而且平均粒径超过1μm的粒子表面被聚胺类化合物覆盖的涂布粒子的制造方法，
其特征在于：在配制含有包括水和醇当中至少一种的液体、上述粒子和上述聚胺类化合物的调制液之后，通过加热该调制液，使上述聚胺类化合物涂布在上述粒子表面上。
8.如权利要求7中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述调制液是通过在上述液体中混合上述聚胺类化合物之后，再分散上述粒子而得到的。
9.如权利要求8中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述调制液是通过分散上述粒子之后，再添加上述液体而得到的。
10.如权利要求7中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述液体以甲醇作为主要成分。
11.如权利要求10中所述的涂布粒子的制造方法，其中在上述液体中上述甲醇的含量在50wt％以上。
12.如权利要求7中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述聚胺类化合物是聚乙烯亚胺。
13.如权利要求12中所述的涂布粒子的制造方法，其中在上述调制液中，上述粒子和上述聚乙烯亚胺的重量比为500∶1～10∶1。
14.如权利要求7中所述的涂布粒子的制造方法，其中上述磷酸钙类化合物是羟基磷灰石。
15.如权利要求7中所述的涂布粒子的制造方法，其中在加热上述调制液时上述调制液的温度为40～100℃。
16.一种吸附装置，其特征在于：其具有如权利要求1中所述的涂布粒子作为吸附剂。
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