CN102002043B - 4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法 - Google Patents

4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，将6-氯嘌呤衍生物和催化剂4-氨基吡啶在甲醇溶剂中水浴加热搅拌，一步反应直接制得6-甲氧基嘌呤衍生物，合成路线如下：
Figure 875764DEST_PATH_IMAGE002
其中：R2是H、F、Cl、Br、I、-NH2及其衍生物、-OH、C1~C8烷基中的任意一种；R8是H、C1~C8的烷基、-CF3及其衍生物、苯基及其衍生物、杂环、有取代基的杂环之一，或者是C2~C6的烯基。

Description

4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体有机合成领域，该种方法可以应用于6-氯嘌呤衍生物制备6-甲氧基嘌呤衍生物的过程中。
背景技术
Figure 426874DEST_PATH_IMAGE001
6-甲氧基嘌呤衍生物是合成核苷类药物的重要中间体，如奈拉滨，化学名称为2-氨基-9- -D－阿拉伯呋喃糖腺嘌呤－6-甲氧基-9H-嘌呤，用于治疗至少对两种以上化疗方案无应答或复发的急性T一细胞淋巴母细胞性白血病(T—ALL)T一细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T—LBL)患者，其化学结构式为：
奈拉滨
现有技术中制备6-甲氧基嘌呤衍生物的方法主要有两种：
第一种方法使用甲醇钠的甲醇溶液和6-氯嘌呤衍生物进行反应，合成路线如下：
Figure 794402DEST_PATH_IMAGE002
反应过程中回流反应12~72小时，反应完毕后蒸除甲醇，加水，甲苯萃取，分液，水层调节pH值至中性，过滤后得产品。此种方法由于甲氧基的亲核性能较弱，甲醇钠用量往往是理论用量的10倍左右，同时反应时间长，后处理麻烦，甲醇钠的保管也具有一定的危险性。
第二种方法使用6-羟基嘌呤衍生物在缩合剂4-氯苯磷酰二氯和1、2、4-三氮唑存在下与吡啶反应，然后与甲醇的氨水溶液反应得产品，合成路线如下：
Figure 36027DEST_PATH_IMAGE003
此种方法中使用的缩合剂4-氯苯磷酰二氯和1、2、4-三氮唑价格昂贵，并且具有很强的毒性，工业化应用前景不足。
发明内容
为克服现有技术存在的生产成本高、得率低的不足，本发明提供一种4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，具有收率，低生产成本的优点。
本发明的合成方法为：一种4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，将6-氯嘌呤衍生物和催化剂4-氨基吡啶在甲醇溶剂中水浴加热搅拌，一步反应直接制得6-甲氧基嘌呤衍生物，合成路线如下：
Figure 311151DEST_PATH_IMAGE004
其中：
R2是H、 F、Cl、Br、I、-NH2及其衍生物、-OH、C1~C8烷基中的任意一种；
R8是H、C1~C8的烷基、-CF3及其衍生物、苯基及其衍生物、杂环、有取代基的杂环之一，或者是C2~C6的烯基。
R9是H、C1~C8的烷基、苯基及其衍生物、杂环，有取代基的杂环，羰基之一。
所述的R2是-NH2及有烷基取代的氨基。
所述的-CF3及其衍生物为-CF3、-CHF2、-CH2F。
6-氯嘌呤衍生物与催化剂4-氨基吡啶的摩尔比为：1: 0.5 ~1: 2
反应温度为：水浴加热到40 ~65 ℃。
反应结束后4-氨基吡啶分离纯化后再次使用。
有益效果：
1.      反应时间缩短，生产成本低；
2.      产品后处理简单；
3.      目标化合物的收率提高；目标化合物收率达到：60 ~ 95 %。
4.      环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，并不意味着对本发明的限制。
以下所有试剂皆为市售、4,6-二氯-5-氨基嘧啶、2，6-二氯嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤采购至常州康丽制药有限公司。
Figure 643037DEST_PATH_IMAGE005
的具体合成步骤可以参考以下几篇文献中的记载：(a) Qun, Dang; Brian, S. B.; Mark, D. E.. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 6559. (b) Lisa, C.W.C.; Ronald, F.S.; Jacobien, K.. J. Med. Chem. 2006, 49, 2861. (c) Marco, A.B.; Jiandong S.; Kevin, H.. J. Med. Chem. 2006, 49, 817. (d) Jianxin, Yang; Qun, Dang. J. Comb. Chem. 2005, 7, 474. (e) Jinglin, Liu; Qun, Dang. J.Comb. Chem. 2006, 8, 410. (f) Nada, I.; Michel, L.. J.Comb. Chem. 2009, 11, 658.
一种4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，将6-氯嘌呤衍生物和催化剂4-氨基吡啶在甲醇溶剂中水浴加热搅拌，一步反应直接制得6-甲氧基嘌呤衍生物，合成路线如下：
Figure 978203DEST_PATH_IMAGE006
其中：
R2是H、 F、Cl、Br、I、-NH2及其衍生物、-OH、C1~C8烷基中的任意一种；
R8是H、C1~C8的烷基、-CF3及其衍生物、苯基及其衍生物、杂环、有取代基的杂环之一，或者是C2~C6的烯基。
R9是H、C1~C8的烷基、苯基及其衍生物、杂环，有取代基的杂环，羰基之一。
所述的R2是-NH2及有烷基取代的氨基。
所述的-CF3及其衍生物为-CF3、-CHF2、-CH2F。
6-氯嘌呤衍生物与催化剂4-氨基吡啶的摩尔比为：1: 0.5 ~1: 2
反应温度为：水浴加热到40 ~65 ℃。
反应结束后4-氨基吡啶分离纯化后再次使用。
实施例1：
 6-甲氧基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤（1）的合成
合成路线为：
Figure 644808DEST_PATH_IMAGE007
第一步：合成N 4-对甲氧基苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶：在三口烧瓶中依次加入16.4 g  4,6-二氯-5-氨基嘧啶（常州康丽制药有限公司），37g 对甲氧基苯胺，500 mL无水乙醇，30 mL浓盐酸，加热至回流，反应10 h，冷却，静置过夜，过滤，滤饼使用乙醇重结晶，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，乙酸乙酯萃取，油层蒸出溶剂，烘干，得N 4-对甲氧基苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶。
第二步，合成6-羟基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入12.5 g N 4-对甲氧基苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶，15 g乙酸，250 mmol多聚磷酸（PPA），450 mL二甲苯，加热至回流，反应7 h，减压蒸除溶剂，向残留物中加30 0mL水，用乙酸乙酯萃取，分液，水层用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，析出固体，过滤，DMF重结晶，烘干，得6-羟基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤。
第三步，合成6-氯-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入12.8 g 6-羟基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤，21g 五氯化磷，1 g甲基三乙基氯化铵，300 mL1,2-二氯乙烷，回流6h，减压蒸除溶剂，向残留物中加300 mL水，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至6 ~7，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，蒸除溶剂，固体使用甲醇重结晶，烘干，得6-氯-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤。
第四步，合成目标产物6-甲氧基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤：在1000 mL三口烧瓶中依次加入28 g 6-氯-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤，19 g 4-氨基吡啶，500 mL甲醇,65 ℃搅拌8 h，TLC跟踪反应显示无原料点，停止反应，减压蒸馏，甲醇蒸干后，将残余物倾入500 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
6-甲氧基-8-甲基-9-对甲氧基苯基嘌呤：淡黄色固体；收率：89.3%；熔点：133~134 ℃；MS (ESI): 271.1(M+1); 1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ: 2.399 (s, 3H, C8-CH3), 3.834 (s, 3H, N9-OCH3), 4.082 (s, 3H, C6-OCH3), 7.115~7.450 (m, 4H, Ar-H), 8.383 (s, 1H, C8-CH).
实施例2：
6-甲氧基-8-甲基-9-苯基嘌呤（2）的合成
Figure 723623DEST_PATH_IMAGE008
合成路线：
第一步，合成N 4-苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶：在三口烧瓶中依次加入16.4 g 4,6-二氯-5-氨基嘧啶，28g苯胺，500 mL无水乙醇，30 mL浓盐酸，加热至回流，反应11 h，冷却，静置过夜，过滤，滤饼使用乙醇重结晶，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，乙酸乙酯萃取，油层蒸出溶剂，烘干，得N 4-苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶。
第二步，合成6-羟基-8-甲基-9-苯基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入11.0 g N 4-苯基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶，15 g乙酸，250 mmol多聚磷酸（PPA），450 mL二甲苯，加热至回流，反应6 h，减压蒸除溶剂，向残留物中加30 0mL水，用乙酸乙酯萃取，分液，水层用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，析出固体，过滤，DMF重结晶，烘干，得6-羟基-8-甲基-9-苯基嘌呤。
第三步：合成6-氯-8-甲基-9-苯基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入11.3 g 6-羟基-8-甲基-9-苯基嘌呤，21g 五氯化磷，1 g甲基三乙基氯化铵，300 mL1,2-二氯乙烷，回流5 h，减压蒸除溶剂，向残留物中加300 mL水，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至6 ~7，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，蒸除溶剂，固体使用甲醇重结晶，烘干，得6-氯-8-甲基-9-苯基嘌呤。
第四步，合成目标产物6-甲氧基-8-甲基-9-苯基嘌呤：在1000 mL三口烧瓶中依次加入24 g 6-氯-8-甲基-9-苯基嘌呤，4.8 g 4-氨基吡啶，600 mL甲醇,60 ℃搅拌2 h，TLC跟踪反应显示无原料点，停止反应，减压蒸馏，甲醇蒸干后，将残余物倾入500 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
6-甲氧基-8-甲基-9-苯基嘌呤：淡黄色固体；收率：94.6%；熔点：175~176 ℃；MS(ESI): 241.0(M+1); 1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ: 2.430 (s, 3H, C8-CH3), 4.090 (s, 3H, C6-OCH3), 7.524~7.611 (m, 5H, Ar-H), 8.401 (s, 1H, C8-CH).
实施例3：
6-甲氧基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤的合成
Figure 221600DEST_PATH_IMAGE009
合成路线：
第一步，合成N 4-苄基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶：在三口烧瓶中依次加入16.4 g 4,6-二氯-5-氨基嘧啶，31g 苄胺，500 mL无水乙醇，30 mL浓盐酸，加热至回流，反应11 h，冷却，静置过夜，过滤，滤饼使用乙醇重结晶，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，乙酸乙酯萃取，油层蒸出溶剂，烘干，得N 4-苄基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶。
第二步，合成6-羟基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入11.8 g N 4-苄基-4,5-二氨基-6-氯嘧啶，23 g三氟乙酸，250 mmol多聚磷酸（PPA），450 mL二甲苯，加热至回流，反应6 h，减压蒸除溶剂，向残留物中加30 0mL水，用乙酸乙酯萃取，分液，水层用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至9~10，析出固体，过滤，DMF重结晶，烘干，得6-羟基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤。
第三步，合成6-氯-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入14.8 g 6-羟基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤，21g 五氯化磷，1 g甲基三乙基氯化铵，300 mL1,2-二氯乙烷，回流5 h，减压蒸除溶剂，向残留物中加300 mL水，用质量分数为20 %的稀NaOH 溶液调节pH值至6 ~7，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，蒸除溶剂，固体使用甲醇重结晶，烘干，得6-氯-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤。
第四步，合成目标产物6-甲氧基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤：在1000 mL三口烧瓶中依次加入31 g 6-氯-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤，9.5 g 4-氨基吡啶，400 mL甲醇,40 ℃搅拌4 h，TLC跟踪反应显示无原料点，停止反应，减压蒸馏，甲醇蒸干后，将残余物倾入500 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
6-甲氧基-8-三氟甲基-9-苄基嘌呤：淡黄色固体；收率：82.4%；熔点：103~104 ℃；MS(ESI): 308.1(M+1);1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ:  4.149 (s, 3H, C6-OCH3), 5.627 (s, 2H, N9-CH2) 7.149~7.318 (m, 5H, Ar-H), 8.734 (s, 1H, C8-CH).
实施例4：
2-氨基6-甲氧基嘌呤(4)的合成
合成路线
Figure 180198DEST_PATH_IMAGE010
 :
在三口烧瓶中加入34 g 2-氨基-6-氯嘌呤（常州康丽制药有限公司）, 9.5 g 4-氨基吡啶, 300mL甲醇.加热至回流,反应2h,TLC跟踪原料反应完. 将残余物倾入500 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
2-氨基6-甲氧基嘌呤:白色固体， 收率96.5%；熔点：大于250 ℃；MS(EI), m/z:166.02；1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ: 3.98 (s, 3H, -OCH3), 6.81 (s, 1H, C8-CH)，8.13 (s, 3H, -NH2和-NH-).
实施例5：
2-氯-6-甲氧基-9-正丁基嘌呤(5)的合成
Figure 130836DEST_PATH_IMAGE011
合成路线:
第一步，合成2, 6-二氯-9-丁基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入25 g 2，6-二氯嘌呤（常州康丽制药有限公司），41 g正溴丁烷，200 mL DMF，70 g K2CO3，室温下搅拌15 h。过滤，滤液中加入750 mL水。600 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，柱层析(淋洗剂：V乙酸乙酯:V正己烷= 4 : 3)分离，得2, 6-二氯-9-丁基嘌呤。
第二步，合成2-氯-6-甲氧基-9-正丁基嘌呤：在三口烧瓶中加入24.5 g 2, 6-二氯-9-丁基嘌呤, 4.9 g 4-氨基吡啶, 600mL甲醇.加热至回流,反应3h,TLC跟踪原料反应完. 将残余物倾入500 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
2-氯-6-甲氧基-9-正丁基嘌呤：淡黄色固体，收率85.2% ，熔点：55.1~55.5 ℃，MS（EI）m/z：240.9；1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ: 0.87~0.90 (t, 3H, -CH3), 1.20~1.29 (m, 2H, -CH2-), 1.75~1.82 (m, 2H, -CH2-), 4.10 (s, 3H, -OCH3), 4.17~4.20 (t, 2H, -CH2-), 8.43 (s, 1H, -CH-)。
实施例6：
2-氨基-6-甲氧基-9-乙基嘌呤 (6) 的合成
合成路线:
Figure 951025DEST_PATH_IMAGE012
第一步，合成2-氨基-6-氯-9-乙基嘌呤：在三口烧瓶中依次加入34 g 2-氨基-6-氯嘌呤, 64 g溴乙烷，35 g碳酸钾, 250 mL DMF, 常温搅拌16 h, 过滤, 滤液中加水700 mL, 加入乙酸乙酯800 mL萃取两次，合并有机相, 柱层析(V (正己烷) : V (乙酸乙酯) = 4 : 3)分离, 得2-氨基-6-氯-9-乙基嘌呤。
第二步，合成2-氨基-6-甲氧基-9-乙基嘌呤：在三口烧瓶中加入31 g 2-氨基-6-氯-9-乙基嘌呤, 9.5 g 4-氨基吡啶, 400mL甲醇.加热至回流,反应3h,TLC跟踪原料反应完. 将残余物倾入300 mL水中，搅拌0.5 h，过滤,，滤饼使用甲醇重结晶，得目标化合物。滤液使用质量浓度为20 %的氢氧化钠溶液调节pH值至8 ~ 9，使用200 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏得4-氨基吡啶，备用。
2-氨基-6-甲氧基-9-乙基嘌呤：黄色固体, 收率81.1 %. m.p. 129.6~131.5 ℃, MS（EI） m/z: 194, 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ: 1.33~1.36 (t, 3H, -CH3), 3.96 (s, 3H, -OCH3), 4.01~4.06 (m, 2H, -CH2-), 6.42 (s, 2H, -NH2), 7.88 (s,1H, -CH).

Claims (4)

1.一种4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，其特征在于，将6-氯嘌呤衍生物和催化剂4-氨基吡啶在甲醇溶剂中水浴加热搅拌，一步反应直接制得6-甲氧基嘌呤衍生物，合成路线如下：
Figure FDA0000155298030000011
其中：
R2是H、F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、C1～C8烷基中的任意一种；
R8是H、甲基或-CF3；
R9是H、C1～C8的烷基、苯基之一。
2.如权利要求1所述的4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，其特征在于，6-氯嘌呤衍生物与催化剂4-氨基吡啶的摩尔比为：1∶0.5～1∶2。
3.如权利要求1所述的4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为：水浴加热到40～65℃。
4.如权利要求1所述的4-氨基吡啶催化下的6-甲氧基嘌呤衍生物的合成方法，其特征在于，反应结束后4-氨基吡啶分离纯化后再次使用。 
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