CN101969983B - 治疗和/或预防早产并发症的方法和产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含与胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP)或其类似物组合的胰岛素生长因子I(IGF-I)或其类似物的组合物，所述组合中IGF-I与IGFBP的摩尔比低于等摩尔比，优选为1∶20到1∶3.33，所述组合物用于治疗患有早产、早期早产和/或极早产的并发症的患者，本发明还涉及治疗患有早产、早期早产和/或极早产的并发症的患者的方法。

Description

治疗和/或预防早产并发症的方法和产品
技术领域
本发明涉及一种预防出现早产和低出生体重并发症的风险的方法，尤其涉及与循环IGF-I和/或IGFBP-3的低血清水平有关的并发症。
背景技术
在美国每年估计430万的活产婴儿中，大约87000个(约2.1％)出现早期早产，早期早产定义为胎龄小于32周。在欧洲，估计胎龄小于32周的早产的发生率在10000个居民中为1.2％。因此，在欧盟25个国家的4亿5千万居民中，胎龄小于32周的早产的发生率预期为每年54000个婴儿。目前早产及其并发症在发达社会是主要的围产期公共健康问题。低出生体重的婴儿或者早产的婴儿错失了子宫内生长的重要周期的一部分或全部。他们占全部婴儿死亡的一半，占长期不健全的四分之三。由于在出生期和幸存者的整个生命期间的特殊照顾的高成本，他们对国民经济产生沉重负担。因为由早产直接产生的生理损害，许多幸存者还降低了生活质量。
正常的怀孕或者妊娠时间被认为是从怀孕日开始40周(280天)。在怀孕37周之前出生的婴儿被认为是早产并且可能有并发症的危险。在怀孕32个整周之前出生的婴儿被认为是早期早产，在怀孕28个整周之前出生的婴儿被认为是极早产。医疗技术的发展已经使得有可能使小到23周胎龄出生的婴儿(早产17周)成活。由于早产的婴儿出生体重低且身体系统发育不成熟，因此他们具有较高的死亡或严重并发症的危险。低出生体重，由2500克的界限来定义，作为高危新生儿的标志，因为它与产前危险因素、分娩期并发症以及新生儿疾病有关，低出生体重大部分由早产构成。对于定义为低于1500g或低于1000g界限的过低出生体重(表明婴儿具有最高的危险)的研究表明，具有严重呼吸道疾病和神经性并发症高发病率的婴儿与极早产有关。
在早产儿中，肺、消化系统和神经系统(包括大脑)发育不完全，并且特别容易产生并发症。在早产儿中遇到的最普遍的医学问题是发育迟缓、智力迟钝、支气管肺发育不良、脑室内出血和早产儿视网膜病。在早产的儿童被剥夺了他们的自然环境时，他们失去了通常在子宫内发现的重要因子，例如蛋白质、生长因子和细胞因子。已经表明，胰岛素样生长因子1(IGF-I)是一个这样的因子，但是可能存在其他因子。
胰岛素生长因子I(IGF-I)是众所周知的出生后生长和新陈代谢的调节剂。其分子量为约7.5千道尔顿(kDa)。IGF-I已经被牵连到各种其他生长因子的活动中，因为用这样的生长因子治疗细胞导致IGF-I的产生增加。但是，它在胎儿期生长和发育中的作用只有最近才被认识到。在IGF-I-/-小鼠中获得的实验数据表明，IGF-I在若干组织的胚胎生长和发育的妊娠末三个月中起重要作用。作为对小鼠中的IGF-I-/-数据的支持，对在IGF-I基因中的基因缺陷同型的患者表现出中枢神经系统的胎儿期生长和发育受损。
IGF-I具有胰岛素样活性并且对于神经、肌肉、生殖、骨骼和其他组织中的细胞是促有丝分裂的(刺激细胞分裂)和/或是营养的(促进恢复/存活)。与大多数生长因子不同，IGF大量存在于循环系统中，但是只有非常少部分的这种IGF在循环系统中或者其他体液中是游离的。大多数循环的IGF结合到IGF结合蛋白IGFBP-3上。可以在血液血清中测量IGF-I来诊断与异常生长相关的病症，例如脑垂体巨人症、肢端肥大症、矮小症、各种生长荷尔蒙缺陷等。尽管IGF-I在许多组织中产生，但是大多数循环的IGF-I被认为是在肝中产生的。在人胎血清中，IGF水平较低，并且与胎龄和出生体重有利地相关。几乎所有IGF都以非共价结合的三元复合物循环，该三元复合物由IGF-I、IGFBP-3和被称为酸不稳定亚单位(ALS)的更大的蛋白质亚单位组成。IGF-I/IGFBP-3/ALS三元复合物由等摩尔量的这三种组分组成。ALS没有直接的IGF结合活性并且似乎仅仅结合到IGF-I/IGFBP二元复合物。IGF/IGFBP-3/AL S三元复合物具有约150kDa的分子量。这种三元复合物被认为在循环系统中“作为IGF-I的储藏器和缓冲器，以防止游离IGF浓度的快速变化”。已经证明过量的游离IGF-I会降低IGFBP的生物活性，因此，降低的IGFBP活性也可能促使高剂量IGF-I的效果缺失。在健康的儿童和成人中进行的早期药物代谢动力学研究已经发现，IGF-I/IGFBP复合物的半衰期在血浆中为约12到15小时。IGFBP-3是循环系统中最丰富的IGF结合蛋白，但是至少5种其他不同的IGF结合蛋白(IGFBP)已经在各种组织和体液中被鉴别出来。虽然这些蛋白质结合IGF，但是他们每一种都来源于各自的基因并且具有独特的氨基酸序列。因此，结合蛋白不仅仅是类似物或相同前体的衍生物。与IGFBP-3不同，循环系统中的其他IGFBP不是被IGF饱和的。此外，除了IGFBP-3以外，没有一种IGFBP可以形成150kDa的三元复合物。血浆中的IGF-I/IGFBP-3比例已经用于估计非蛋白质结合的IGF-I的可利用性，比例增大表明游离的生物活性的IGF-I的可利用性提高。与足月儿相比，在中度早产方面，在出生后的第一个月期间较高的IGF-I/IGFBP-3比例已经与较高生长速度相关联。但是，测量早期早产和极早产的产后第一个月期间的IGF-I和IGFBP-3所得到的结论表明健康婴儿与不健全(即ROP)婴儿之间的IGF-I/IGFBP-3比例没有差异。
IGF-I和IGFBP-3可以从天然源提纯或者通过重组方法产生。例如，从人血清中提纯IGF-I是本领域公知的。通过重组方法产生IGF-I示于EP 0 128 733中，该专利于1984年12月公开。IGFBP-3可以使用诸如Baxter等人所表示的方法(1986，Biochem.Biophy.Res.Comm.139：1256-1261)从天然源提纯。作为替代方案，IGFBP-3可以用重组的方式合成，如Sommer等人所讨论的，MODERNCONCEPTS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS第715-728页(E.M.Spencer编，Elsevier，纽约，1991)。重组的IGFBP-3按1∶1的摩尔比结合IGF-I。
在胎儿生活期间，这些元素通过胎盘吸收或从羊水(AF)中摄取而引入。这些因子的缺乏可能引起重要通道的抑制或不合适的刺激，这在眼睛的情况下可能导致异常的视网膜血管生长，早产儿视网膜病的特征(ROP)。
理解哪些因子是早产损失的并且评价他们对ROP发育的影响对于其他器官系统(脑、肺、肠和骨骼)的生长和发育也将具有非常大的意义。找回损失的因子可能改进总体的发育。所以，在该领域的研究对于理解发育未完全的婴儿的正常发育和对于防止早产的许多并发症是非常重要的。
ROP是发达国家和发展中国家儿童失明的主要原因，尽管现在对后期ROP进行治疗。随着发展中国家提供了更多的新生儿和目前的特别护理，ROP的发生率在增加。尽管视网膜的消融治疗将带有后期疾病的婴儿的失明发生率减少了25％，例如激光凝固法或冷冻疗法，但是治疗后的视力结果常常较差。ROP的预防性治疗明显是优选的。
视网膜血管发育在怀孕的第四个月期间开始并且直至分娩期才结束。所以，早产的婴儿具有不完全血管化的视网膜，具有周边的含血管区域，其区域取决于胎龄。随着婴儿的成熟，所得的未血管化视网膜不断变成新陈代谢活性的和缺氧的。ROP的组织缺氧诱发的视网膜新生血管形成(NV)阶段类似于其他的增生视网膜病，例如糖尿病的视网膜病。
在20世纪50年代早期，对增生的糖尿病的视网膜病患者的研究表明，脑垂体部分切除导致视网膜病的总体缓和表示GH轴的生长荷尔蒙(GH)或其他因子对视网膜的发育起重要作用。已经表明GH对于小鼠模型中的视网膜病是非常重要的。此外，ROP小鼠模型的实验研究表明，IGF-I受体拮抗剂被发现抑制视网膜的新生血管形成。IGF-I通过控制p44/42 MARK(一种激酶抑制剂)的血管内皮生长因子(VEGF)活化，建立IGF-I与VEGF受体之间的分层关系来调节视网膜的NV，至少是部分调节视网膜的NV。这些研究建立了IGF-I在血管再生术中的重要作用。IGF-I作用是允许新血管生长的最大VEGF刺激。低水平的IGF-I抑制血管生长，尽管存在VEGF。所以，IGF-I可能是对ROP的发育重要的非组织缺氧调节因子之一(L.E.Smith，W.Shen，C.Perruzzi等人，Regulation ofvascular endothelial growth factor-dependent retinal neovascularization byinsulin-like growth factor-1 receptor，Nat Med 5(1999)，pp.1390-1395)。
与VEGF的作用类似，已经表明IGF-I对于视网膜血管的正常发育是重要的(Hellstroem，C.Perruzzi，M.Ju等人，Low IGF-I supresses VEGF-survival signalingin retinal endothelial cells：direct correlation with clinical retinopathy of prematureity.Proc Natl Acad Sci USA 98(2001)，pp.5804-5808)。出生后，IGF-I水平下降到低于子宫内的水平，这部分是由于胎盘和羊水提供的IGF-I的损失。已经假定IGF-I对正常的视网膜血管发育是重要的，并且在早期新生期间IGF-I的缺少与血管生长的缺少以及随后的增生ROP相关。在IGF-I敲除小鼠(IGF-I-/-)中，研究了正常的视网膜血管发育以确定IGF-I对正常的血管生长是否重要。在IGF-I-/-小鼠中的视网膜血管生长比正常小鼠中更缓慢，类型非常类似于在患有ROP的早产婴儿中所看到的类型。这些观察被患有ROP的患者证实(Hellstroem，C.Perruzzi，M.Ju等人，Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelialcells：direct correlation with clinical retinopathy of prematureity.Proc Natl Acad SciUSA 98(2001)，pp.5804-5808和Hellstroem A，Engstrom E，Hard A-L等人，Postnatal serum IGF-I deficiency is associated with retinopathy of prematurity andother complications of premature birth pediatrics，Pediatrics 2003；112：1016-1020)。
在一般涉及确定早产和低出生体重的发育并发症的危险以及治疗这样的并发症的方法的先前专利申请US2004/0053838中，将这些并发症与低水平IGF-I相关联。治疗方法建议通过对患者施用IGF-I来治疗早产的并发症，以将患者的IGF-I的血清水平提高到子宫内基准水平。根据所述发明的治疗方法之一，IGF-I可以以组合物的方式施用，该组合物包含与额外的蛋白质组合的IGF-I，所述额外的蛋白质能够结合IGF-I并且提出这样的结合蛋白是IGF-I结合蛋白3(IGFBP-3)。还提出可以使用包含等摩尔量的IGF-I和IGFBP-3的组合物。
在US5187151(Genentech)中，一般建议通过皮下团注共同施用IGF-I和IGFBP，IGFBP-3与IGF-I的摩尔比为约0.5∶1到3∶1(或者由于在本申请全文中摩尔比表示为IGF-I/IGFBP-3，在与本发明所要求权利的摩尔比比较时，在US5187151中公开的相应摩尔比为1∶0.5到1∶3)。他们阐述，考虑单个患者的临床症状(包括单独使用IGF-I的任何感知的或预期的副作用或降低的合成代谢作用、特定生长缺陷或需要改正的分解代谢状态、利用特定的IGFBP、使用混合物的位置和医生已知的其他因素)，在治疗中使用的混合物将会按照符合良好的医疗实践的方式配制和服用。制造具有不同摩尔比的IGF-I和IGFBP组合物的其他方法是本领域已知的。但是，文献中没有公开按特定比例范围组合该两种组分服用的有益效果。具体地，就我们所知，现有技术中没有教导或表明何种基于IGF-I的方法预期提供治疗早产儿童的最有效率的方法，这些早产儿童在其余生冒着产生障碍的危险。
尽管在理解早产的并发症方面不断地进步，但是目前没有有效的治疗或确定产生这种终生威胁症状的危险的方法，因为早产死亡仍然是正常的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型组合物，该组合物包含与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)或其类似物组合的胰岛素生长因子I(IGF-I)或其类似物，所述组合物用于治疗患有早产、早期早产和/或极早产的并发症的患者。
特别地，本发明涉及一种组合物，该组合物包含与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)或其类似物组合的胰岛素生长因子I(IGF-I)或其类似物，所述组合中IGF-I与IGFBP的摩尔比低于等摩尔比，优选在1∶20到1∶3.33范围内，所述组合物用于治疗患有早产、早期早产和/或极早产的并发症的患者。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I与IGFBP的摩尔比为1∶20到1∶4，优选为1∶15到1∶5，更优选为1∶12到1∶8。
在本发明的一个优选的实施方案中，该组合物被连续调整其IGFBP含量以获得摩尔比对应于患者胎龄的血清浓度。
在本发明的一个优选的实施方案中，胰岛素生长因子结合蛋白(IFGBP)是IGFBP-3或其类似物。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I的剂量范围是每24小时5到450μg/kg。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产、早期早产和/或极早产的并发症是与IGF-I和/或IGFBP-3的低循环水平相关的症状。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产、早期早产和/或极早产的并发症是选自包括发育迟缓、智力迟钝、支气管肺发育不良、脑室内出血和早产儿视网膜病(ROP)的集合中的一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产的并发症是早产儿视网膜病(ROP)。
在其一个优选的实施方案中，早产、早期早产和极早产的所述并发症通过IGF-I和/或IGFBP-3的血清水平低于对应于患者胎龄的正常水平的子宫内水平标准的患者指示。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括静脉内(IV)、肌肉内(IM)、皮下(SC)、腹膜内(IP)、鼻内、微透析和吸入治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括皮下、静脉内或口腔治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括静脉内治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述治疗在不晚于产后5天，优选不晚于产后4天，更优选不晚于产后3天，最优选不晚于产后2天开始。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I类似物是rhIGF-I，IGFBP-3类似物是rhIGFBP-3。
本发明的另一个方面涉及一种预防患者出现早产并发症的方法，所述方法包括向IGF-I和/或IGFBP-3的血清水平低于子宫内标准的患者施用有效量的与IGF-I结合蛋白3(IGFBP-3)或其类似物组合的IGF-I或其类似物，其中IGF-I与IGFBP的摩尔比低于等摩尔比，优选为1∶20到1∶3.33，以将患者的IGF-I和/或IGFBP-3血清水平提高到对应于患者胎龄的正常水平的子宫内水平。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I与IGFBP的摩尔比为1∶20到1∶4，优选1∶15到1∶5，更优选1∶12到1∶8。
在本发明的一个优选的实施方案中，该组合物被连续调整其IGFBP含量以获得摩尔比对应于患者胎龄的血清浓度。
在本发明的一个优选的实施方案中，胰岛素生长因子结合蛋白(IFGBP)是IGFBP-3或其类似物。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I的剂量范围是每24小时5到450μg/kg。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产、早期早产和/或极早产的并发症是与IGF-I和/或IGFBP-3的低循环水平相关的病症。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产、早期早产和/或极早产的并发症是选自包括发育迟缓、智力迟钝、支气管肺发育不良、脑室内出血和早产儿视网膜病(ROP)的集合中的一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，早产的并发症是早产儿视网膜病(ROP)。
在其一个优选的实施方案中，早产、早期早产和极早产的所述并发症通过IGF-I和/或IGFBP-3的血清水平低于对应于患者胎龄的正常水平的子宫内水平标准的患者指示。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括静脉内(IV)、肌肉内(IM)、皮下(SC)、腹膜内(IP)、鼻内、微透析和吸入治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括皮下、静脉内或口腔治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述用途包括静脉内治疗。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述治疗在不晚于产后5天，优选不晚于产后4天，更优选不晚于产后3天，最优选不晚于产后2天开始。
在本发明的一个优选的实施方案中，IGF-I类似物是rhIGF-I，IGFBP-3类似物是rhIGFBP-3。
定义
“早产(preterm)”或“早产(preterm birth)”或“早产(prematurity)”是指在怀孕40周之前出生的患者或者重量小于患者胎龄平均重量的患者。
“早期早产”是指在怀孕32个整周之前出生的婴儿。
“极早产”是指在怀孕28个征购之前出生的婴儿。
“IGF-I”是指来自任何物种的天然序列或变体形式的胰岛素样生长因子I，包括来自牛、羊、猪和人的，包括但不限于天然产生的等位基因变体。IGF-I可以来自任何来源，无论是天然的、合成的或者重组的，只要它在合适的位点结合IGFBP-3即可。本文优选的是人IGF-I。IGF-I可以重组产生，例如，如PCT申请WO 95/04076中所描述的。
“IGFBP”或“IGF结合蛋白”是指来自胰岛素样生长因子结合蛋白家族的并且通常联合或结合或复合到IGF-I的蛋白质或多肽，而无论其是循环的(即在血清中或组织中)。这样的结合蛋白不包括受体。该定义包括IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、Mac 25(IGFBP-7)、和环前列腺刺激因子(PSF)或内皮细胞-特应性分子(ESM-1)、以及与IGFBP高度同型的其他蛋白质。
“IGFBP-3”是指胰岛素样生长因子结合蛋白3。IGFBP-3匙胰岛素样生长因子结合蛋白家族的一个成员。IGFBP-3可以来自任何物种，包括牛、羊、猪和人，可以是天然序列或变体形式的，包括但不限于天然产生的等位基因变体。IGFBP-3可以与IGF-I形成二元复合物，与IGF和酸不稳定亚单位(ALS)形成三元复合物。IGFBP-3可以来自任何来源，无论是天然的、合成的或者重组的，只要它在合适的危点结合IGF-I和ALS。IGFBP可以重组产生，如PCT申请WO95/04076中所描述的。
“IGF-I/IGFBP-3之比”是指IGF-I与IGFBP-3的比例，并且定义为IGF-I除以IGFBP，以绝对值表示并表示成百分比，或者定义为IGF-I/IGFBP-3摩尔比。对于在IGF-I和IGFBP-3之间的摩尔比，在计算中使用以下分子量：IGF-I，7.5kDa(即7649Da)；IGFBP-3，28.7kDa(即28732Da)。IGF-I与IGFBP-3的摩尔比使用以下转换当量计算为生物活性IGF-I的指示值：1ng/mL IGF-I＝0.130nmol/L IGF-I；1ng/mL IGFBP-3＝0.036nmol/L IGFBP-3。
“治疗组合物”，如本文所用的，定义为包含IGF-I、IGF-I的类似物、或与其结合蛋白IGFBP-3组合的IGF-I(IGF-I/IGFBP-3复合物)。治疗组合物还可以含有其他物质，例如水、无机物、载体如蛋白质，以及本领域技术人员已知的其他辅药。
IGF-I的“类似物”是在人或动物中具有与IGF-I相同的治疗效果的化合物。这些是天然产生的IGF-I的类似物(例如truncated IGF-I)或IGF-I的已知合成类似物的任一种。例如参见美国专利No.6,251,865和5,473,054。
附图说明
下面参考附图中举例说明的示例性实施方案以非限定的方式更详细地描述本发明，其中：
图1表示以5μg/kg/剂量和60μg/kg/剂量(相当于1μg/kg/rhIGF-I和13μg/kg/rhIGF-I)在3小时期间施用的等摩尔组合的rhIGF-I/rhIGFBP-3静脉注射之后在5个儿童中的IGF-I/IGFBP-3的药物代谢动力学血清比例。
图2表示IGFBP-3 mRNA表达以剂量依赖的方式与对氧诱导的视网膜血管损失相关。
图3表示IGFBP-3的损失降低了氧诱导损失后的视网膜血管再生长。
图4表示外源性IGFBP-3进一步增加血管再生长超过基准线。
图5表示视网膜新血管形成随着IGFBP3减少。
图6表示在整个视网膜中的IGFBP-3 mRNA随着组织缺氧而增加。
图7表示IGFBP-3 mRNA与视网膜血管相关并且随着组织缺氧而增加。
图8表示在没有IGFBP-3的小鼠的视网膜中减少数量的内皮祖细胞(EPC)。
图9表示IGFBP-3的更高血清水平与儿童中的ROP减少相关。
具体实施方式
在US 2004/0053838中，已经表明IGF-I是血管生长所必需的，并且使ROP的疾病过程合理化，ROP起始于早产后视网膜血管生长的中止。在子宫内的血管生长和在出生后的血管生长的关键不同在于在出生后的早产婴儿中IGF-I的浓度降低。2004/0053838的公开建议：如果在施用后的早产婴儿中的IGF-I水平迅速提高，允许正常的血管发育，则ROP不会发生。
已经表明，VEGF在血管发育中起重要作用，但是在低IGF-I水平的存在下不足以使血管生长。VEGF在越来越多的缺氧的物血管视网膜中产生，因为新陈代谢需求随着发育而增加并且VEGF水平在玻璃体中升高。当IGF-I在出生后更迅速上升时，如在非ROP婴儿中发生的那样，VEGF不聚集，因为血管生长可以发生，这位成熟化的视网膜提供杨并且控制VEGF产生。当较长的期间内IGF-I的浓度低时，血管中止生长，成熟化的血管视网膜变得缺氧并且VEGF聚集在玻璃体中。在存在高水平的VEGF时，随着IGF-I的浓度提高的阈值水平，新血管的快速生长(视网膜新生血管形成)被引发。这种快速的血管生长可能给予血管内皮细胞的增加的存货和增殖，因为IGF-I和VEGF通过MAPK和AKT信号转导途径对于内皮细胞功能是互补的。特别地，数据表明IGF-I(且可能是其他细胞因子)在最小水平促进VEGF的最大功能是必要的。
US 2004/0053838中的公开表明，IGF-I水平可以用于预测哪些婴儿会产生ROP.在产生ROP和不产生ROP的婴儿之间的IGF-I水平图形的不同表明，在出生后早期的IGF-I的增涨的血清浓度可以防治这种疾病。如果在母亲末次月经年龄后33周的IGF-I为≤30μg/L，则ROP和其他不健全的相对危险增长5.7倍(95％置信区间为2.2-14.6)。在调节母亲末次月经年龄后，在母亲末次月经年龄31-35周期间每次增加5μg/L的平均IGF-I将ROP的危险降低了59％。对于患有ROP和其他不健全的婴儿(n＝19)，在怀孕的31-35周时IGF-I的中值水平是26μg/L(范围为17-49)，相比之下，没有出生后不健全的组(n＝29)中该中值水平为38μg/L(范围为20-59)，p＜0.0001。在早产后，失去了IGF-I的潜在来源，包括羊水的摄取，羊水含有高水平的IGF-I。可以通过增加热量摄入、IGF-I的口部摄取到羊水的模拟摄取或者静脉供给将IGF-I的浓度提高到在没有ROP的婴儿中的水平，从而提高IGF-I到更正常的水平。由于ROP与其他发育问题相关，因此将IGF-I水平提高到没有ROP的婴儿的水平还可以改善神经上的发育。
IGF-I和VEGF在ROP的第二阶段或新生血管青光眼阶段也是重要的因素。已经建议早期干预以提高IGF-I浓度将会产生正常的血管生长，并防止ROP的第二潜在破坏性阶段的发展，在VEGF聚集后的后气干预可能引发或者加重视网膜新生血管形成。根据US 2004/0053838中公开的治疗方法之一，IGF-I可以以包含与附加蛋白质组合的IGF-I的组合物服用，该附加蛋白质能够结合IGF-I并且提出这样的结合蛋白是IGF-I结合蛋白3(IGFBP-3)。还建议了可以使用等摩尔量的IGF-I和IGFBP-3。
在静脉注射重组(rh)IGF-I/rhIGFBP-3到非常低出生体重(VLBW)婴儿的施用后确定IGF-I和IGFBP-3药物代谢动力学型式并且评价安全性和耐受性的最初研究中，使用了等摩尔量的IGF-I和IGFBP-3的组合物(如US 2004/0053838中所建议的)。这是2007年在Gothenburg的Queen Silvia Children’s Hospital的Neonatal Ward进行的开放标签临床研究。平均(范围)胎龄27周(26周+0天到29周+1天)且出生体重为1022克(810到1310克)的5个患者(三个女性)参加了该研究。在婴儿天数为3天(实龄)时，以5μg/kg/剂量和60μg/kg/剂量(相当于1μg/kg/rhIGF-I和13μg/kg/rhIGF-I)在3小时期间以静脉注射方式施用等摩尔组合的rhIGF-I/rhIGFBP-3(即复合物型式的等量的rhIGF-I和rhIGFBP-3)。结果可以见于图1，其表示施用rhIGF-I/rhIGFBP-3复合物对儿童的血清IGF-I/IGFBP-3比的影响。在注射开始时的基础IGF-I和IGFBP-3水平分别为18.8±6.1和811.8±152.4μg/L(即百分比为2.3％，相当于IGF-I与IGFBP-3的摩尔比约为1∶12)。在停止研究药物输注后，血清IGF-I和IGFBP-3水平分别为39.6±12.2和856.6±197.6μg/L(即百分比为4.6％，相当于IGF-I与IGFBP-3的摩尔比约为1∶6)。还可以看出IGF-I的平均浓度从≤30μg/L的视力威胁ROP的低水平提高到≥35μg/L(39.6μg/L)的水平，根据US 2004/0053838，这表示没有ROP威胁的条件。还没有报道过严重的不良事件，所有的血糖测量和大量的安全性测量都是正常的。结论：这些数据表明rhIGF-I/rhIGFBP-3复合物在将早期早产婴儿的血清IGF-I水平从低水平提高到正常范围是有效的，并且使用rhIGF-I/rhIGFBP-3是安全的和良好耐受的。
但是，在注入后IGF-I的浓度高于2倍并且从而达到在类似的胎龄的胎儿在生理学上所述的水平时，从图1中的血清比例图中明显看出，不能获得IGFBP-3的血清浓度的相同提高。在输注后，血清中IGF-I与IGFBP-3的摩尔比从1∶12增加到1∶6。该研究的另一个重要的发现是在早产婴儿中的半衰期为大约1小时，这明显不同于对于儿童和成人所看到的。所以，该研究的主要结论之一是rhIGF-I/rhIGFBP-3复合物需要以连续输注的方式供给。此外，与IGFBP-3相比，IGF-I的血清浓度相对提高更多，导致血清中更高的IGF-I/IGFBP-3比，可以得出结论，即施用IGF-I/IGFBP-3的等摩尔比组合物可能在早产婴儿中不是最佳的。
对提高IGF-I水平并因此提高IGF-I/IGFBP-3摩尔比的这种影响提高了对早产婴儿临床研究的关注(下面讨论)。已经发现，IGFBP-3的水平也增加与减少ROP的危险相关。所以，为了更好的确定IGFBP-3在体内血管再生术中的作用，研究了IGFBP-3对氧诱导血管缺失及随后的组织缺氧驱动的新生血管形成的小鼠模型中的视网膜血管存活和血管再生长的影响。
在该模型中，IGFBP-3的外源性施用以及具有各种水平的IGFBP-3表达的Igfbp3-/-、Igfbp3+/-和Igfbp3++转基因小鼠被用来研究IGFBP-3水平的调制对体内视网膜病的影响。发现IGFBP-3的水平提高与体内氧过剩诱发的血管缺失中的增加的血管存活相关，并且与氧诱发的视网膜并的组织缺氧阶段期间增加的血管在生和修复相关，导致在ROP的小鼠模型中，随着IGFBP-3水平增加，视网膜病减少。
在以下实施例中将更详细地描述本发明。给出这些实施例来举例说明和进一步描述本发明的特征，这些实施例不应当限制本发明。下列材料和方法被用于进行本发明的方法。
动物。这些研究遵循the ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmicand Vision Research(www.arvo.org/AboutARVO/animalst.asp)。IGFBP-3、IGFBP3-/-、IGFBP3+/-和IGFBP3++小鼠如在Ning，Y.，Schuller，A.G.，Bradshaw，S.，Rotwein，P.，Ludwig，T.，Frystyk，J.& Pintar，J.E.(2006)Mol Endocrinol 20，2173-86中所描述的，并且通过用实时RT-PCR在尾样品中表达IGFBP-3 mRNA表征并通过南方墨点分析证实。
基因表达的定量分析(定量实时RT-PCR)。靶向IGFBP-3的PCR引物和不变的调控基因(control gene)(亲环蛋白)RNA通过使用Primer Express软件(AppliedBioSystems，Foster City，Calif.)来设计。我们使用三种方法针对基因检测的特异性分析引物和探针序列。首先，只使用，如通过NCBI Blast模型所确定的，特异性检测选择的序列的引物和探针序列。其次，利用Applied BioSystems提供的一阶导数引物熔解曲线软件分析在PCR反应过程中产生的扩增子。该分析基于扩增子特定的熔点温度确定扩增子的存在。第三，对PCR反应过程中产生的扩增子进行凝胶纯化并测序(Children’s Hospital Core Sequencing Facility，Boston，Mass.)，以确认所希望序列的选择。使用ABI Prism 7700 Sequence DetectionSystem(TaqMan)和SYBR Green Master Mix Kit(Qiagen)产生基因表达的定量分析。在暴露于和不暴露于75％氧的情况下通过实时PCR分析C57BI/6小鼠在P8、P10、P12、P15、P17、P26和P33时的IGFBP-3 mRNA水平。
激光捕获显微分离(laser capture microdissection)。在低温恒温器中将包埋在OCT中的眼睛以8μm切片，装载到未涂层的载玻片上，并立即在-80℃下储存。含有冷冻切片的载玻片立即在70％乙醇中固定30s，并用苏木精(Meyers)和曙红染色，随后分别在70％、95％和100％乙醇中进行4个脱水步骤，以及在二甲苯中进行最后10min的脱水步骤。一旦它们被风干，则用PixCell II LCM系统(Arcturus Engineering，Mountain View，Calif.)将切片显微分离为血管和视网膜神经细胞层。如所捕获细胞的显微可视化所测定的，每一群组估计有大于95％是相似的。将来自多于四只小鼠的每个细胞层的物质合并、RNA分离、转化成cDNA，如所描述的那样。利用定量实时(qRT)PCR对特定的cDNA进行量化。
实施例1
在IGFBP-3缺失小鼠中血清IGF-I水平与野生型保持不变
以下研究遵循ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic andVision Research(www.arvo.org/AboutARVO/animalst.asp)。IGFBP-3、IGFBP-3-/-、IGFBP-3+/-和IGFBP-3+/+小鼠如在Ning，Y.，Schuller，A.G.，Bradshaw，S.，Rotwein，P.，Ludwig，T.，Frystyk，J.& Pintar，J.E.(2006)Mol Endocrinol 20，2173-86中所描述，并且利用实时RT-PCR通过IGFBP-3 mRNA在尾样品中的表达来表征，以及通过南方墨点分析(Southern blot analysis)来证实(数据未示出)。
使用IGFBP阻断的RIA，用大量过量的IGF-II对IGFBP-3-/-(n＝8)、IGFBP-3-/+(n＝11)和IGFBP-3+/+(n＝10)同胞小鼠测量血清IGF-I水平，以确定IGF-I(Mediagnost GmbH，Tübingen，Germany)。在浓度分别为36、204和545μg/L时，IGF-I测定的批内测定CV分别为11.1、7.2和7.4％，批间测定CV为13.5、8.8和9.9％。对于标准曲线中的使用Rat IGF-I的小鼠，该测定可以用作异种测定。
在出生后第5天(P5)，在IGFBP-3-/-(n＝8)、IGFBP-3+/-(n＝11)和IGFBP-3+/+(n＝10)同胞小鼠中测量的平均血清IGF-I水平分别为89±19、88±8和95±25μg/L，表明与对照组相比，在转基因小鼠的IGF-I方面没有明显的差异。在发育期间，在IGFBP3-/-小鼠和IGFBP3+/+小鼠之间在重量方面也没有差异。
实施例2
IGFBP-3防止氧诱导视网膜血管损失(P8)
为了诱导血管损失，产后第7天(P7)小鼠与它们的乳母一起暴露于75％的氧中，暴露时间为18小时至5天。在O2暴露后，将小鼠用Avertin(Sigma)麻醉并通过心脏内灌注20mg/ml的2×106mol wt FITC-右旋糖酐的盐溶液来杀死。将眼睛摘除并在4％的多聚甲醛中在4℃固定2小时。将视网膜分离并用甘油-明胶(Sigma)整体安装在多溶素涂敷的载玻片上，使受光面向上。用荧光显微镜(Olympus，Tokyo)研究视网膜，使用3-电荷-耦合装置彩色视频照相机(DX-950P，Sony)数字化图像，并且用NORTHERN ECLIPSE软件(Empix Imaging，Toronto)处理。
为了评价低IGFBP-3对氧中的血管存活的影响，在氧诱导18天后在P8研究了在IGFBP3+/+或IGFBP3+/-(n＝22个眼睛)的整体安装视网膜中的血管损失程度(n＝11，每个数据点是一只小鼠的右眼和左眼的平均值)。将血管损失的程度与异质接合体和野生类型小鼠的剪尾中表达的Igfbp3 mRNA表达相比较。从图2可以看出，Igfbp3 mRNA表达与Igfbp3+/-小鼠中75％氧暴露18小时后在P8时的氧诱导视网膜血管损失以剂量依赖的方式相关联，因为随着IGFBP-3 mRNA表达的水平增大，血管存活有明显的增加(图2)(P≤0.006，r＝-0.70)。
实施例3
低IGFBP-3与在P17时的持续血管闭塞相关
在P7和P12之间，异质接合体IGFBP-3母亲与小鼠被暴露于75％的氧中，然后从P12到P17移到室内空气中，随后宰杀。将IGFBP3-/-(n＝52个眼睛)和IGFBP3+/+(n＝38个眼睛)小鼠的视网膜分离并整体安装，评价血管闭塞的区域。
为了评价IGFBP-3对血管损失的持续性的影响，在血管损失的氧诱导(P7-P12)和在室内空气中的血管生长P12-P17之后，研究了在IGFBP3-/-(n＝52眼睛)和姊妹种IGFBP3+/+(n＝38眼睛)小鼠的整体安装的视网膜中在P17持续的血管闭塞区域。在图3中，可以看出在氧诱导血管损失后的IGFBP-3保护持续，如在WT(n＝38个眼睛)(中心)的P17时所示，与IGFBP3-/-(n＝52个眼睛)(右)相比较。在IGFBP3-/-(n＝52个眼睛)小鼠中的血管闭塞的视网膜区域分数为20.2+/-0.1％(SEM)，相比之下，野生型小鼠的区域为15.1+/-0.5％(P≤0.005)(图3A)。典型的视网膜整体安装表明在野生型中的血管损失比在IGFBP3-/-小鼠中更少(图3B)。与IGFBP3+/+相比，IGFBP3-/-小鼠中的视网膜血管损失(P＜0.005)区域增加31％，表明低IGFBP-3时，血管损失的持续和/或血管在生长的缺失。
实施例4
外源性IGFBP-3增加血管再生长
在P7和P12之间，将C57BI/6小鼠暴露于75％的氧气，在P12时从氧中移出后，将小鼠每日3次腹腔注射(P12-P14)60μg/L的IGFBP-3(n＝16个眼睛)或载体(n＝14个眼睛)。在P15将小鼠宰杀并将视网膜分离且整体安装，研究血管闭塞的区域以评价IGFBP-3对血管再生长的影响。
为了评价在氧诱导血管闭塞后血清IGFBP-3的水平提高对血管再生长的影响，研究了在氧诱导血管损失后从P12-P14每日3次注射IGFBP-3的C57BI/6小鼠中在P15的整体安装视网膜中的血管区域。图4中心和右侧表示在氧诱导血管损失后用盐水处理的C57BI/6小鼠的整体安装视网膜比从P12-P14用i.p.IGFBP-3处理的同窝小鼠(右侧)减少了血管再生长。在P15，与载体样品处理的小鼠(n＝7)相比，用IGFBP-3处理的C57BI/6小鼠中的血管损失区域中有40％的减少k，表明随着IGFBP-3(P≤0.001)增加，血管再生长增加(图4左侧)。
实施例5
增大IGFBP-3表达与小鼠中降低的视网膜新生血管形成相关。在P7和P12之间，异质接合体IGFBP-3母鼠与子鼠暴露于75％的氧中，然后从P12-P17移出到室内空气中，然后杀死。将来自IGFBP-3-/+和IGFBP-3+/+小鼠(n＝9个小鼠，18个眼睛)的视网膜分离并且整体安装，评价新生血管形成的区域并记录为2个视网膜的平均值。从所述的剪尾巴测定IGFBP-3 mRNA水平。
为了评价IGFBP-3 mRNA与视网膜新生血管形成的关联性，评价IGFBP-3-/+和IGFBP3+/+小鼠(11个小鼠＝22个眼睛)在剪尾巴中的IGFBP-3 mRNA表达水平，在整个安装的视网膜中在P17评价视网膜新生血管形成的程度。随着IGFBP-3 mRNA表达增加，视网膜新生血管形成减少。IGFBP-3 mRNA表达以剂量依赖的方式在IGFBP-3+/-中在P17保护ROP小鼠模型中的视网膜新生血管形成(图5)。
实施例6
视网膜IGFBP-3 mRNA随着组织缺氧而增加
靶向IGFBP-3的PCR引物和不变的调控基因(control gene)(亲环蛋白)RNA通过使用Primer Express软件(Applied BioSystems，Foster City，Calif.)来设计。我们使用三种方法针对基因检测的特异性来分析引物和探针序列。首先，只使用，如通过NCBI Blast模型所确定的，特异性检测选择的序列的引物和探针序列。其次，利用Applied BioSystems提供的一阶导数引物熔解曲线软件分析在PCR反应过程中产生的扩增子。该分析基于扩增子特定的熔点温度确定扩增子的存在。第三，对PCR反应过程中产生的扩增子进行凝胶纯化并测序(Children’s Hospital Core Sequencing Facility，Boston，Mass.)，以确认所希望序列的选择。使用ABI Prism 7700 Sequence Detection System(TaqMan)和SYBR GreenMaster Mix Kit(Qiagen)产生基因表达的定量分析。在暴露于和不暴露于75％氧的情况下通过实时PCR分析C57BI/6小鼠在P8、P10、P12、P15、P17、P26和P33处的IGFBP-3 mRNA水平。
组织缺氧的开始发生于P12，即小鼠在氧诱导视网膜血管损失后返回到室内空气中的时候。在P12和P15之间在整个视网膜中IGFBP-3 mRNA增加3-＞9倍，持续到P17降低到P26，此时组织缺氧消除，再血管化(n＝12个视网膜/症状)。在图6中，每个条表示归一化到一百万复制的亲环蛋白(不变的调控基因)的IGFBP-3 mRNA复制数。
实施例7
IGFBP-3 mRNA被定位到视网膜血管区域
在P17，将IGFBP-3 mRNA定位到视网膜新生血管形成(细血管丛)的区域，延伸到玻璃体中，并到血管被定位的神经中枢细胞层和内核层。在局部血管区域中，在P17处，IGFBP-3 mRNA随着组织缺氧增加5-25倍。在无血管受光体层中，与未经氧处理的对比样相比，在P17处IGFBP-3 mRNA只有少量增加。在图7中，可以看出IGFBP-3 mRNA与视网膜血管相关并且随着组织缺氧而增加。由视网膜血管的激光捕获区域分析的IGFBP-3 mRNA的定量实时RT-PCR分析表明随着组织缺氧，在P17的表皮血管层中IGFBP-3 mRNA大量增加，表明IGFBP-3与视网膜血管相关并且不与周围的组织相关。T：延伸到玻璃体中的新血管丛，G：神经中枢细胞层，ON：外核层，IN：内核层。
实施例8
在IGFBP3-/-小鼠的视网膜中的内皮祖细胞(EPC)的数量减少
从P7到P12，将IGFBP-3-/-和野生型对比仔暴露于75％的氧中，然后移到室内空气中。在P1 5将动物杀死。将来自IGFBP-3-/-(n＝8个眼睛)和IGFBP-3+/+(n＝7个眼睛)小鼠的视网膜分离并在4％的多聚甲醛中固定1小时，在PBS中用1％的Triton X-100 permeabilized整夜，然后进行Griffonia simplicifolia lectinI(内皮细胞特异的)(Invitrogen，Eugene，Oregon，USA)和CD34-FITC抗体(Miltenyi Biotec Inc.Auburn，CA，USA)染色。
为了评价IGFBP-3对EPC补充道视网内的影响，我们在P15研究了来自氧诱导视网膜病后的IGFBP3-/-小鼠的视网膜。EPCs用CD34抗体染色来识别。与野生型动物(n＝7)相比，在IGFBP3-/-小鼠(n＝8)的视网膜中，存在几乎少了30％的视网膜中的CD34+细胞(P＝0.003)。在图8中可以看出，与野生型动物(n＝7，P＝0.003)相比，在P15H(n＝8)的P15H IGFBP-3-/-小鼠的视网膜中的CD34+细胞的定量化表明明显减少的EPC数量。红色：lectin-Alexa 594(内皮细胞特异的)，绿色：CD34-FITC抗体。这表明IGFBP-3可以通过补充骨髓衍生的EPC到受伤位置中来贡献于视网膜血管修复。
实施例9
在临床研究中，增加的IGFBP-3与较不严重的ROP相关
在Goteborg的the Queen Silvia Children’s Hospital和Uppsala UniversityHospital征募在胎龄(GA)＜32周出生的婴儿(在1999年12月和2002年4月之间190个合格的，79个参加)。没能力完成出生后跟踪到母亲末次月经年龄(PMA)40周或者获准出院回家和明显先天畸形是排除条件。该组包括19个双胞胎，即8对和三个其姊妹死亡的。所有的婴儿都被放在新生儿特别护理装置中。早期(产后2-48小时)引入用增加量的母乳肠内喂养。直至实现完全的肠内喂养，用葡萄糖、氨基酸和脂肪给与补充的非肠胃的营养。从～10天PMA开始，将用0.8g蛋白质/100ml强化的母乳给与＜1500g的婴儿，直至婴儿重2000g。在Goeteborg的Ethics Committees of the Medical Faculties和Uppsala Universities给予了批准(#O594-00)，并且从双亲获得了同意。
从出生后5-6周的年龄开始每周或每两周进行用间接检眼镜检查法进行扩大的视网膜研究直至视网膜完全血管化或者症状被认为稳定为止。患有附加疾病和/或3阶段ROP的儿童更频繁地研究。ROP变化根据ROP的国际分类进行分类。
每个婴儿每周的血液样品(0.5ml)在-20℃至-80℃并且同时测定。血清IGFBP-3水平使用对IGFBP-3特定的发射性免疫检测法(Medaignost GmbH，Tuebingen，Germany)。对于IGFBP-3测定，批内变异系数(CV)在浓度为1800、3790和5776μg/L时分别为7.1、7.3和7.9％，且批间变异系数CV为13.4、10.5和14.1％。
为了试验出生后IGFBP-3水平增加防止血管损失并因此防治早产儿中的增殖型ROP的假说，我们测量出生后每周的IGFBP-3水平并且平行研究在具有高ROP危险(n＝79)的胎龄＜32周出生的所有早产儿中的视网膜。根据国际分类定义0-4级ROP，对这些研究，3-4级ROP(n＝13)定义为增生型ROP并且0级定义为没有ROP。正常的未完全发育的视网膜从半透明的血管化视网膜到灰色为血管化的视网膜逐渐过渡，在两者之间没有明显的界限。在ROP中，由血管化的和未血管化的视网膜之间的线或分水岭组成的明显可观察到的静态边界变得明显。在患有增殖性ROP的患者中(n＝13)，存在分界线，在分界线之前，看不到血管。在没有患ROP的所有婴儿中(n＝38，没有分水岭和没有分界线，表明血管前端的更正常生长(数据未示出)。在患有增殖性ROP的婴儿在30-35周母亲最后一次月经年龄时的IGFBP-3的平均±SEM水平是802±66μg/L，对于没有ROP的婴儿则为974±41μg/L。Mann-Whitney Test产生了0.03的P值，表明在该时间点在两组的平均IGFBP-3之间有明显不同(图9)。
从以上实施例可以看出，增加IGFBP-3的水平与减少的视网膜新生血管形成(ROP)相关，并因此与增加的正常血管生长有关。在使用IGFBP-3-/-转基因小鼠进行的研究中，以及在利用野生型小鼠中的补充重组IGFBP-3的其他研究中，确认存在病理学视网膜新生血管形成与减少体内IGFBP-3水平之间的剂量响应。增加IGFBP-3水平降低视网膜血管损失，增加血管再生长，并由此减少新血管形成。此外，IGFBP-3的保护效应似乎与IGF-I无关，因为转基因野生型小鼠中的血清IGF-I水平相同，并且在正常水平以上增加外源性IGFBP-3进一步促进血管再生长。虽然IGFBP-3的作用已经进行了体外研究，但是很少(如果有的话)有直接陈述IGFBP-3在血管发育中的作用的体内试验研究。
在实施例9中的上述早产婴儿的临床研究中，还表明在PMA 30～33周之间的低血清IGFBP-3水平(此时ROP诱导发生)与增加的发生增殖性ROP的风险有关。这些数据与早先的发育早期中具有低IGF-I水平的早产婴儿有较少的血管生长和增加的ROP风险的发现相对应。有趣的是，观察到发生增殖性ROP的早产婴儿和不发生增殖性ROP的早产婴儿之间的IGF-I/IGFBP-3之比是相似的(数据未示出)。此外，非ROP和ROP儿童之间在酸不稳定性亚单位水平上没有显著差异(数据未示出)，表明IGF1和IGFBP3都是血清IGF1复合物(IGF1、IGFBP-3和酸不稳定性亚单位)中的关键因素。这表明冒着发生ROP并由此保持IGF-I/IGFBP-3之比不变的风险同时恢复儿童体内的IGF-I和IGFBP-3水平在防止破坏性视网膜新生血管形成(ROP)方面是至关重要的。IGFBP-3如今可以以rhIGF-I/rhIGFBP-3组合的形式得到。
IGFBP-3帮助防止血管损失和改善修复的机理可能是多因素的。系统的对局部的IGFBP-3的相对贡献不是已知的。但是，IGFBP-3 mRNA在视网膜血管系统中被发现并且随组织缺氧显著增加。该局部源在控制血管生长方面起显著作用。但是，由于IGFBP-3在生物体外促进干细胞的生长，可以推测干细胞补充到血管中可以通过增大IGFBP-3水平来刺激。在实施例8中，表示出IGFBP-3的缺乏与视网膜中减少的CD34+EPCs数相关，表明IGFBP-3可能通过促进将骨髓衍生的EPCs引入到视网膜中来改善血管修复。这种补充可能稳定化和正常化视网膜血管系统。
患有ROP或糖尿病的患者容易产生视网膜血管损失，因此促进血管的组织缺氧诱导的增生，导致视网膜脱离和失明。防止血管损失或促进有效的血管生长的干预可以防止病理的新血管生长以及涉及血管损失的糖尿病的许多并发症，例如心脏病。这些发现可能应用于涉及血管网的调节的其它疾病病理。
几十年来，IGF-1已经被怀疑涉及在糖尿病视网膜病中，但是相关性的临床研究具有变化的结果。然而，在一个研究中，与没有糖尿病的对照样相比，含有1型糖尿病的患者具有降低的IGFBP-3血清水平(游离的加上可分离的IGF-1)(Frystyk，J.，Bek，T.，Flyvbjerg，A.，Skjaerbaek，C.& Orskov，H.(2003)Diabet Med20，269-76)。含有增值性视网膜病的患者具有增加的IGF-I和IGFBP-3的玻璃体水平以及其它的结合蛋白，尽管是由于增加的渗漏。
总之，具有低血清IGFBP-3水平的早产婴儿患视网膜病的危险更大。在ROP的小鼠模型中，IGFBP-3的保护效果明显不依赖于IGF-I并且是增大了对血管损失的保护和增大了损害后血管的再生长的结果。血管稳定化的机理与内皮前驱体细胞的补充一致。这些结果对于治疗患有糖尿病和ROP疾病的患者具有显著的意义，这些患者伴随着血管损失和随后的损坏的新生血管形成。改善的视网膜新生血管形成往往减少反常新生血管形成的后期发育所需的缺氧刺激，降低了ROP程度。本工作建议，在发生ROP危险的儿童中同时储存IGF-I和IGFBP-3具有类似的防护效果，并且因此保持IGF-I/IGFBP-3比例不变在防止破坏性视网膜新生血管形成(ROP)方面是非常重要的。
因此，在一个方面，本发明提供一种治疗患有早产、早期早产和/或极早产的并发症的患者或者预防患者出现早产、早期早产和/或极早产的并发症的方法，所述并发症是发育迟缓、智力迟钝、支气管肺发育不良、脑室内出血和早产儿视网膜病(ROP)。所述方法包括向IGF-I和/或IGFBP-3的血清水平低于子宫内水平标准的患者施用有效量的与IGF-I结合蛋白3(IGFBP-3)或其类似物组合的IGF-I或其类似物，以将患者的IGF-I和IGFBP-3水平提高到对应于患者胎龄的子宫内水平标准值。这些水平对于IGF-I和IGFBP-3而言分别在10到100和500到1400μg/L的范围内，这取决于患者的胎龄。IGF-I和IGFBP-3或其类似物可以皮下、静脉内或口腔施用。静脉内施用是优选的。
优选的是，本发明的方法在出生后不久即启动，以有效预防早产并发症，以及促进正常血管发育。这对于ROP的治疗而言是尤其关键的，其中提高IGF-I水平可以促进ROP的后期新生血管破坏性阶段。延迟到非血管化视网膜变得缺氧之后的治疗可能引起异常的视网膜新生血管形成。
施用与IGFBP-3或其类似物组合的IGF-I或其类似物导致IGF-I和IGFBP-3循环水平的增加。因此，施用与IGFBP-3组合的IGF-I可用于治疗或预防与IGF-I和/或IGFBP-3的低循环水平相关的症状、病症和病况。
本文公开的本发明方法提供将与IGFBP-3复合物组合的IGF-I肠胃外施用给需要这种治疗的婴儿。肠胃外施用包括但不限于静脉内(IV)、肌肉内(IM)、皮下(SC)、腹膜内(IP)、鼻内、微透析和吸入途径。在本发明的方法中，IGF-I和IGFBP-3或其类似物优选通过口腔施用。IV、IM、SC和IP施用可以通过大丸药或输注进行，也可以通过缓释植入性器械(包括但不限于泵、缓释制剂和机械装置)进行。所述施用制剂、途径和方法以及剂量将取决于待治疗的病症和患者的医疗历史。一般而言，通过皮下注射施用的剂量将大于通过静脉内或肌肉内施用所给出的治疗等效剂量。根据本发明使用的组合物具有在患者体内提供和保持对应于与患者胎龄相关的患者内源性摩尔比的正常生理比例的比例，并且将修正IGF-I/IGFBP-3的异常比例。无论采用何种给药方式，IGF-I的剂量范围为每24小时5到450μg/kg。该剂量在每个特定案例中由本领域技术人员基于患者的体重和/或胎龄和/或所测得的患者体内的IGF-I和/或IGFBP-3水平容易地确定。更优选的是，IGF-I或其类似物的剂量为每24小时约5μg/kg到约370μg/kg。
根据本发明的组合物应当包含IGF-I和IGFBP-3，其中IGF-I/IGFBP-3的摩尔比低于等摩尔比，优选为1∶20到1∶3.33，例如1∶20到1∶4、1∶15到1∶5或1∶12到1∶8。优选形式是对应于与患者胎龄相关的患者内源性摩尔比的治疗组合物，其中rhIGF-I/rhIGFBP-3的该比例为1∶20到1∶3.33，并且优选区间如上所列。
所述组合物可以作为固定组合以低于等摩尔比、优选1∶3.33到1∶20、例如1∶4、1∶5、1∶8、1∶12、1∶15、1∶18的比例施用给患者；或者IGF-I和IGFBP-3可以在1∶3.33到1∶20的比例范围内分别施用，以在患者体内获得IGF-I和IGFBP-3的恰当比例；或者IGF-I和IGFBP-3可以如上所述作为固定组合施用给患者，并以单独施用的IGFBP-3进行补充，以在患者体内获得恰当的比例。
所述组合物不晚于产后五天、优选不晚于产后四天、更优选不晚于产后三天、最优选不晚于产后两天施用或引入。
优选地，所述组合溶解在生理学相容的载体例如生理盐水或者磷酸盐生理盐水缓冲液中。更优选地，重组人IGF-I的浓溶液和重组人IGFBP-3的浓溶液在一起混合足够的时间以形成等摩尔复合物。最优选地，在纯化过程中将重组人IGF-I和重组人IGFBP-3组合来形成复合物，如国际专利申请WO 96/40736中所述。
对于肠胃外施用，复合物的组合物可以是半固态或液态制剂，例如液体、悬浮体等。生理学相容的载体包括但不限于生理盐水、血清白蛋白、5％葡萄糖、血浆制剂和其他含蛋白溶液。任选地，所述载体还可以包括洗涤剂或表面活性剂。
在本发明的又一个方面，提供IGF-I或其类似物用于制备治疗早产并发症的治疗组合物的用途。
最后，还提供一种产品，所述产品包含包装材料和容纳在所述包装材料中的药剂。所述包装材料包含标签，该标签示出所述药物可以以有效剂量使用足够的时期，以治疗和/或预防与早产相关的并发症。所述药剂包含IGF-I或其类似物以及一种或多种其可接受载体和任选的其他治疗成分。一种或多种载体必须是在与制剂中其他成分相容并且对其容器无害的意义上“可接受的”。
本发明的药物组合物包括适合于口腔、鼻腔、局部(包括颊内和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、微透析和皮内)给药。所述制剂可以方便地以单位剂型(例如片剂和缓释胶囊)和脂质体形式存在，并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法制备。参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版，1985)。
这种制备方法包括使诸如构成一种或多种助剂的载体的成分与待施用的分子相联系的步骤。一般而言，所述组合物通过使活性成分与液态载体、脂质体或固态载体粉末或二者均匀、密切地联系，然后根据需要成型出产品来制备。
适合于口腔施用的本发明组合物可以作为分别含有预定量的活性成分的离散单位存在，例如胶囊、扁囊或片剂；作为粉剂或颗粒剂存在；作为在水成液或非水成液中的溶液剂或悬剂存在；或者作为水包油液态乳剂或油包水液态乳剂存在，或者被包裹在脂质体中，以及作为大丸药存在，等等。
片剂可以通过压制或模塑制备，任选地采用一种或多种助剂。压制片剂可以通过在合适的设备中压缩自由流动形式的活性成分，例如粉末或颗粒，来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以通过在合适的设备中模塑用惰性液态稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物来制备。任选地，所述片剂可以包衣或刻痕，以及可以配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放。
适合于局部施用的组合物包括在风味主料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含成分的锭剂和在惰性主料(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂。
适合于肠胃外施用的组合物包括水成或非水成的无菌注射液，其可以包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水成或非水成的无菌悬液，其可以包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，以及可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即刻加入无菌液态载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制得。
上面提及和描述的实施方案仅仅作为实施例给出，不应对本发明构成限制。在如所附权利要求所述的本发明范围内的其他方案、用途、目的和功能对于本领域技术人员来说应当是显而易见的。

Claims (17)

1.一种组合物，所述组合物包含与胰岛素生长因子结合蛋白3组合的胰岛素生长因子I，所述组合中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比低于等摩尔比，为1:20到1:3.33。
2.根据权利要求1的组合物，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:20到1:4。
3.根据权利要求1的组合物，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:15到1:5。
4.根据权利要求1的组合物，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:12到1:8。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物被连续调整其胰岛素生长因子结合蛋白3含量以获得摩尔比对应于患者胎龄的血清浓度。
6.根据权利要求1的组合物，其中胰岛素生长因子I被rhIGF-I代替，以及胰岛素生长因子结合蛋白3被rhIGFBP-3代替。
7.与胰岛素生长因子结合蛋白3组合的胰岛素生长因子I的用途，所述组合中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比低于等摩尔比，为1:20到1:3.33，用于制备治疗患有早产儿视网膜病的患者的药物。
8.根据权利要求7的用途，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:20到1:4。
9.根据权利要求7的用途，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:15到1:5。
10.根据权利要求7的用途，其中胰岛素生长因子I与胰岛素生长因子结合蛋白3的摩尔比为1:12到1:8。
11.根据权利要求7的用途，其中所述组合物被连续调整其胰岛素生长因子结合蛋白3含量以获得摩尔比对应于患者胎龄的血清浓度。
12.根据权利要求7的用途，其中所述早产儿视网膜病是通过胰岛素生长因子I和/或胰岛素生长因子结合蛋白3的低循环水平指示的病症。
13.根据权利要求7的用途，其中所述早产儿视网膜病通过胰岛素生长因子I和/或胰岛素生长因子结合蛋白3的血清水平低于对应于患者胎龄的正常水平的子宫内水平标准的患者指示。
14.根据权利要求7的用途，其中所述治疗包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、鼻内、微透析和吸入给药。
15.根据权利要求7的用途，其中所述治疗包括皮下、静脉内或口腔给药。
16.根据权利要求7的用途，其中所述治疗包括静脉内给药。
17.根据权利要求7的用途，其中胰岛素生长因子I被rhIGF-I代替，以及胰岛素生长因子结合蛋白3被rhIGFBP-3代替。
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