CN101969950A

CN101969950A - 用于治疗或控制前段炎症的包含游离的糖皮质激素受体激动剂的组合物

Info

Publication number: CN101969950A
Application number: CN2008801028543A
Authority: CN
Inventors: K·W·沃德; C·布克洛
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2007-08-10
Filing date: 2008-08-05
Publication date: 2011-02-09
Also published as: BRPI0815130A2; AU2008287142B2; KR20120113802A; KR101298826B1; PT2190431E; US20090042936A1; MX2010001370A; PL2190431T3; EP2190431A2; SI2190431T1; JP5209718B2; WO2009023471A2; WO2009023471A3; KR20100029851A; HK1141249A1; CA2694227C; TWI410252B; CY1114480T1; HRP20130631T1; ES2421405T3

Abstract

用于治疗或控制炎性前段疾病或病状的组合物包含游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。所述组合物可以任选地包含抗炎剂、抗感染剂或包含两者。可以配制所述组合物供在眼前部或其邻近组织中局部施用、注射或植入。

Description

用于治疗或控制前段炎症的包含游离的糖皮质激素受体激动剂的组合物

发明背景

本发明涉及用于治疗或控制前段炎症的组合物和方法。具体地，本发明涉及包含游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRAs”)的组合物和使用这种组合物治疗或控制炎症的方法。

眼部炎症以发红、肿胀和/或与眼的感染、刺激或创伤相关的疼痛为特征。引发眼部炎症的常见因素包括过敏、睑板腺功能障碍、眼部疾病和眼科外科手术操作。

眼前段(本文中所使用的该术语包括眼球的前部和邻近组织)持续暴露于环境下，因此提供被环境中致病力强的病原体侵入的许多潜在机会。引起眼科感染的微生物的常见类型为病毒、细菌和真菌。这些微生物可能直接侵入眼表面或者通过创伤或外科手术渗入眼球内。微生物可能攻击眼结构的任何部分，包括结膜、角膜、葡萄膜、玻璃体、视网膜和视神经。眼科感染会导致剧烈疼痛、眼内或周围组织肿胀和发红以及视觉模糊和减弱。

身体的先天性级联(innate cascade)在外来病原体侵入开始后不久就被激活。白细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)被吸引至感染部位试图通过吞噬作用消除外来病原体。白细胞和一些受影响的组织细胞被病原体激活从而合成并释放促炎细胞因子，例如IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)。这些被释放的因子随后进一步将更多免疫细胞吸引至受感染部位，从而增强免疫系统应答以保护宿主对抗外来病原体。举例来说，IL-8和MCP-1分别是嗜中性粒细胞和单核细胞的强力化学引诱物和激活剂，而GM-CSF延长这些细胞的存活并增强它们对其它促炎激动剂的应答。TNF-α能够激活这两种类型的细胞并能够刺激它们进一步释放IL-8和MCP-1。IL-1和TNF-α是T和B淋巴细胞的强力化学引诱物，T和B淋巴细胞被激活产生对抗外来病原体的抗体。

尽管炎症应答对从感染部位清除病原体必不可少，但长期或过度活跃的炎症应答可能损害周围的组织。举例来说，炎症引起受感染部位的血管扩张以增加该部位的血流量。结果，这些扩张的血管变得渗漏。在长期的炎症之后，这些渗漏的血管可能在周围组织中引起严重的水肿，并且损及周围组织的固有功能(参见例如V.W.M.van Hinsbergh，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，Vol.17，1018(1997))。而且，在受损伤部位持续出现的占优势性的巨噬细胞继续产生毒素(例如活性氧)和基质降解酶(例如基质金属蛋白酶)，这对病原体和宿主组织都是有害的。因此，长期或过度活跃的炎症应受到控制从而限制对身体的非故意伤害并加速身体的恢复进程。

糖皮质激素(本文中也称为“皮质类固醇”)代表对包括急性炎症在内的一系列炎性疾病的最有效的临床治疗之一。然而，类固醇药物可能产生威胁患者整体健康的副作用。

已知与该类别的其它化合物相比，某些糖皮质激素具有更大的升高眼内压(″IOP″)的潜能。举例来说，已知与氟米龙(其具有中等的眼部抗炎活性)相比，泼尼松龙(一种非常有效的眼部抗炎剂)具有更强的升高IOP的趋势。也已知与局部眼科使用糖皮质激素相关的IOP升高的危险随着时间而增加。换言之，长期使用这些试剂治疗或控制持续性眼部疾病增加IOP显著升高的危险。此外，也已知使用皮质类固醇以剂量依赖性和持续期间依赖性方式增加白内障形成的危险。一旦白内障发生，即使中止皮质类固醇治疗，白内障仍可能发展。

长期给药糖皮质激素也可能通过抑制肠的钙吸收及抑制骨形成引起药物性骨质疏松。由于这些药物对身体代谢过程的影响，长期给药糖皮质激素的其它不良副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症(提高的甘油三酯水平)和高胆固醇血症(提高的胆固醇水平)。

因此，需要继续提供改进的药物化合物和组合物来治疗或控制前段的炎性疾病、病状或病症。也希望与包含至少一种现有技术的糖皮质激素的用于治疗或控制相同疾病、病状或病症的组合物相比，改进的化合物和组合物引起的至少一种不良副作用的水平更低。

发明概述

本文所用的术语“控制”也包括降低、缓解、改善和预防。

总的来说，本发明提供用于治疗或控制个体中眼科炎性疾病、病状或病症(例如眼前段(下文中称“前段”)的炎性疾病、病状或病症)的化合物或组合物。这种炎性疾病、病状或病症的病因是炎症或引起炎症。

一方面，与包含至少一种现有技术的糖皮质激素的用于治疗或控制相同疾病、病状或病症的组合物相比，本发明的化合物和组合物引起的至少一种不良副作用的水平更低。

另一方面，所述前段的炎性疾病、病状或病症包括前葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)、角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎(包括春季角结膜炎(或“VKC”)和特应性角结膜炎)、角膜溃疡、角膜水肿、无菌角膜浸润、前巩膜炎、巩膜外层炎、睑缘炎和诸如屈光性角膜切削术、白内障切除手术、人工晶状体(“IOL”)植入术、激光原位角膜磨镶术(“LASIK”)、传导性角膜成形术(conducive keratoplasty)和放射状角膜切开术的操作引起的术后(或外科手术后)眼部炎症。

另一方面，前段的这种炎性疾病、病状或病症是由细菌、病毒、真菌或原生动物引起的感染所导致的。

另一方面，该组合物包含用于治疗或控制这种疾病、病状或病症的糖皮质激素的至少一种模仿物。

另一方面，用于治疗或控制炎性疾病、病状或病症的药物组合物包含：(a)至少一种游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其前药或药学可接受的盐；和(b)抗感染剂。

另一方面，抗感染剂选自抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂及其组合。

另一方面，本发明的药物组合物包括眼科局部制剂；注射制剂；植入制剂、系统或装置。

另一方面，这种制剂、系统或装置被应用于或提供给眼前段。

另一方面，在体内或体外表现出所述至少一种不良副作用。

另一方面，本发明提供用于治疗或控制前段炎性疾病、病状或病症的方法。该方法包括对需要这种治疗或控制的个体的前段给药组合物，该组合物包含DIGRA、其前药或其药学可接受的盐。

本发明的其它特点和优势将自以下的详细描述和权利要求书变得清楚。

附图说明

图1A-1F所示为p＜0.05时BOL-303242-X和地塞米松对人角膜上皮细胞(“HCECs”)中IL-1β刺激的IL-6、IL-7、TGF-α、TNF-α、VGEF和MCP-1的生成的影响。

图2所示为p＜0.05时BOL-303242-X和地塞米松对HCECs中IL-1β刺激的G-CSF的生成的影响。

图3A-1C所示为p＜0.05时BOL-303242-X和地塞米松对HCECs中IL-1β刺激的GM-CSF、IL-8和RANTES的生成的影响。

这些图中，“*”表示与对照相比较，“**”表示与IL-1β相比较。

发明详述

本文所使用的游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)为能够与糖皮质激素受体(一种多肽)相结合的化合物，且结合后，其能够引起基因表达的不同水平的反式阻抑和反式激活。本文中与多肽结合的化合物有时被称为配体。

本文所使用的术语“烷基”或“烷基基团”指直链或支链饱和脂族烃一价基团，其可能被取代或未被取代。该基团可能部分或完全被卤素原子(F、Cl、Br或I)取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可以被缩写为“Alk”。

本文所使用的术语“烯基”或“烯基基团”指直链或支链脂族烃一价基团，其含有至少一个碳碳双键。该术语以诸如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等的基团为例。

本文所使用的术语“炔基”或“炔基基团”是直链或支链脂族烃一价基团，其含有至少一个碳碳三键。该术语以诸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等的基团为例。

本文所使用的术语“亚烷基”或“亚烷基基团”指直链或支链饱和脂族烃二价基团，其含有指定数目的碳原子。该术语以诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等的基团为例，并且本文中其可以选择性地或对等地表示为“-(烷基)-”。

术语“亚烯基”或“亚烯基基团”指直链或支链脂族烃二价基团，其含有指定数目的碳原子和至少一个碳碳双键。该术语以诸如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等的基团为例，并且本文中其可以选择性地或对等地表示为“-(烯基)-”。

术语“亚炔基”或“亚炔基基团”是直链或支链脂族烃二价基团，其含有至少一个碳碳三键。该术语以诸如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、亚正戊炔基、亚庚炔基、亚辛烯基、亚癸炔基等的基团为例，并且本文中其可以选择性地或对等地表示为“-(炔基)-”。

本文所使用的“芳基”或“芳基基团”指5-14个碳原子的含有单环(例如苯基或亚苯基)、多元稠环(例如萘基或蒽基)或多元桥环(例如联苯基)的芳族碳环的一价或二价基团。除非另作说明，所述芳基的环可以连接于形成稳定结构的任意合适的碳原子上，且如果芳基的环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的碳原子上被取代。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以被缩写为″Ar″。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”指稳定的芳族5-14元的单环或多环的一价或二价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环(优选5-7元单环或7-10元双环基团)，环中含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任意硫杂原子可以任选地被氧化，且任意氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。除非另作说明，所述芳杂基的环可以连接于形成稳定结构的任意合适的杂原子或碳原子上，且如果芳杂基的环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的杂原子或碳原子上被取代。芳杂基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二氢吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等等。

术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环的”或“杂环的基团”指稳定的非芳族5-14元的单环或多环的一价或二价环，所述环可以包含一个或多个稠环或桥环(优选5-7元单环或7-10元双环)，至少一个环中含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任意硫杂原子可以任选地被氧化，且任意氮杂原子可以任选地被氧化或季铵化。本文所使用的杂环基不包括杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另作说明，所述杂环的环可以连接于形成稳定结构的任意合适的杂原子或碳原子上，且如果杂环的环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的杂原子或碳原子上被取代。杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”指稳定的脂族饱和3-15元的单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-7元单环或7-10元双环。除非另作说明，所述环烷基的环可以连接于形成稳定结构的任意合适的碳原子上，且如果环烷基的环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的碳原子上被取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降莰烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢化萘)、1-十氢化萘基(1-decalinyl)、二环[2.2.2]辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

术语“环烯基”或“环烯基基团”指稳定的脂族5-15元的单环或多环的含有至少一个碳碳双键且仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-7元单环或7-10元双环。除非另作说明，环烯基的环可以连接于任何形成稳定结构的合适的碳原子上，且如果环烯基的环被取代，其可以在任何形成稳定结构的合适的碳原子上被取代。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基(norbornenyl)、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等等。

术语“环炔基”或“环炔基基团”指稳定的脂族8-15元的单环或多环的含有至少一个碳碳三键且仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选8-10元单环或12-15元双环。除非另作说明，所述环炔基的环可以连接于形成稳定结构的任意合适的碳原子上，且如果环炔基的环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的碳原子上被取代。环炔基的实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等等。

术语“碳环”或“碳环基团”指稳定的脂族3-15元的单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价或二价基团，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-7元单环或7-10元双环。除非另作说明，所述碳环可以连接于形成稳定结构的任意合适的碳原子上，且如果碳环被取代，其可以在形成稳定结构的任意合适的碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环烷基)、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等等。

术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”分别指分别在至少一个环中含有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。

糖皮质激素(“GCs”)是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或感染导致的炎症的最有效的药物之一。然而，如上所述，使用GCs的长期治疗经常伴有许多不良副作用，例如糖尿病、骨质疏松症、高血压、青光眼或白内障。这些副作用，类似于其它生理表现，是与这种疾病相关的基因的异常表达的结果。最近十年中的研究已对作用于GC应答基因表达的GC介导作用的分子基础提供了重要见解。GCs通过与细胞质的GC受体(“GR”)相结合发挥它们基因组效应的大部分。GC与GR的结合导致GC-GR复合物向细胞核的易位，在细胞核中通过正向(反式激活)或负向(反式阻抑)调节模式调控基因转录。已经有越来越多的证据表明GC治疗的有益和不良作用都是这两种机制表达水平无差异的结果；换言之，它们在类似的效力水平进行。尽管还没能确定慢性炎性疾病中GCs作用的最重要的方面，但已有证据表明GCs对细胞因子合成的抑制作用可能特别重要。GCs通过反式阻抑机制抑制炎性疾病中相关的若干细胞因子(包括IL-1β(白介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子))以及吸引炎症细胞到达炎症部位的趋化因子(包括IL-8、RANTES、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白-1α)和嗜酸性粒细胞趋化因子)的转录(P.J.Barnes，Clin.Sci.，Vol.94，557-572(1998))。另一方面，有说服力的证据表明GCs增强IκB激酶的合成，IκB激酶是对NF-κB促炎转录因子有抑制作用的蛋白质。这些促炎转录因子调控编码许多炎性蛋白的基因的表达，例如细胞因子、炎性酶(inflammatory enzymes)、粘附分子和炎症受体(S.Wissink等，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)；P.J.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997))。因此，针对不同基因的GCs的反式阻抑和反式激活功能均引起炎症抑制的有益作用。另一方面，类固醇诱发的糖尿病和青光眼似乎是由GCs对与这些疾病相关的基因的反式激活作用所引起的(H.

等，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002))。因此，尽管依靠GCs的某些基因的反式激活引起有益的作用，但依靠相同GCs的其它基因的反式激活可能引起不良副作用。所以，非常需要提供用于治疗或控制炎性疾病、病状或病症(特别是慢性炎症)的药物化合物和组合物，所述药物化合物和组合物引起对GC-应答基因的不同水平的反式激活和反式阻抑活性。

总的来说，本发明提供用于治疗或控制个体中眼科(例如前段)炎性疾病、病状或病症的化合物或组合物。这种炎性疾病、病状或病症的病因是炎症或引起炎症。

一方面，与用于治疗或控制相同疾病、病状或病症的含有至少一种现有技术的糖皮质激素的组合物相比，本发明的化合物和组合物引起的至少一种不良副作用的水平更低。

眼部炎症途径由花生四烯酸级联的引发开始。该级联由机械刺激(例如不可避免的外科手术受到的创伤)或化学刺激(例如外来物质(例如解体的病原微生物的成分)或变应原)引发。通过花生四烯酸途径的激活在大部分组织内产生前列腺素。受损细胞膜内的磷脂是磷脂酶A产生花生四烯酸的底物，并且依次地，环氧合酶(“COX”)和脂氧合酶作用于花生四烯酸生成一类促炎前列腺素、血栓素和白三烯。这些促炎化合物吸引更多免疫细胞(例如巨噬细胞和嗜中性粒细胞)到达损伤部位，这些免疫细胞接着生成更大量的其它促炎细胞因子并能够进一步放大炎症。

使用人工晶状体(“IOL”)植入术的白内障外科手术和青光眼滤过显微外科手术(小梁切除术)是常见的眼科外科手术之一。这些操作通常伴有一定的术后炎症。术后抗炎剂的使用能迅速解决这个事件以减轻患者的疼痛、不适、视觉缺损并降低进一步并发症(例如囊样黄斑水肿的发作)的危险。

因此，一方面，本发明提供用于治疗或控制个体中前段炎性疾病、病状或病症的化合物或组合物，其中这种炎性疾病、病状或病症是由细菌、病毒、真菌、原生动物或它们的组合引起的感染所导致的。

另一方面，这种感染包括眼部感染。

另一方面，这种前段的炎性疾病、病状或病症是由眼部外科手术的物理创伤造成的。

另一方面，所述前段炎性疾病、病状或病症包括前葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)、角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎(包括春季角结膜炎(或“VKC”)和特应性角结膜炎)、角膜溃疡、角膜水肿、无菌角膜浸润、前巩膜炎、巩膜外层炎、睑缘炎和诸如屈光性角膜切削术、白内障切除手术、人工晶状体(“IOL”)植入术、激光原位角膜磨镶术(“LASIK”)、传导性角膜成形术和放射状角膜切开术的操作引起的术后(或外科手术后)眼部炎症。

另一方面，对所述至少一种不良副作用的水平进行体内或体外测定。举例来说，通过进行细胞培养并测定与所述副作用相关的生物标记的水平对所述至少一种不良副作用的水平进行体外测定。这种生物标记可以包括参与导致不良副作用的生物化学级联的或是该生物化学级联产物的蛋白质(例如酶)、脂质、糖以及它们的衍生物。代表性的体外测试方法在下文中被进一步公开。

另一方面，所述至少一种不良副作用选自青光眼、白内障、高血压、高血糖症、高脂血症(提高的甘油三酯水平)和高胆固醇血症(提高的胆固醇水平)。

在另一个实施方案中，在对所述个体第一次给药所述组合物且所述组合物存在于所述个体中后大约一天，对所述至少一种不良副作用的水平进行测定。在另一个实施方案中，在对所述个体第一次给药所述组合物且所述组合物存在于所述个体中后大约14天，对所述至少一种不良副作用的水平进行测定。在另一个实施方案中，在对所述个体第一次给药所述组合物且所述组合物存在于所述个体中后大约30天，对所述至少一种不良副作用的水平进行测定。或者，在对所述个体第一次给药所述化合物或组合物且所述化合物或组合物存在于所述个体中后大约2、3、4、5或6个月，对所述至少一种不良副作用的水平进行测定。

另一方面，以在大约相同的消逝时间后足以对所述病状产生与本发明组合物相等的有益作用的剂量和频率对所述个体给药所述至少一种用于治疗或控制相同疾病、病状或病症的现有技术的糖皮质激素。

另一方面，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、丙酸氟替卡松、氟莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松25-二乙氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它们生理上可接受的盐、组合及混合物。在一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、氯替泼诺碳酸乙酯、它们生理上可接受的盐、组合及混合物。在另一个实施方案中，所述至少一种现有技术的糖皮质激素适合眼科使用。

一方面，该组合物包含用于治疗或控制这种疾病、病状或病症的糖皮质激素的至少一种模仿物。

另一方面，该组合物包含至少一种游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。本文中所使用的DIGRA可以包括分子的任意对映异构体或所述对映异构体的外消旋混合物。

另一方面，该组合物包含至少一种DIGRA的前药或药学可接受的盐。

另一方面，该组合物包含：(a)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(b)不同于所述DIGRA、其前药和其盐的抗炎剂。这种抗炎剂的非限制性实例在下文中被公开。

另一方面，该组合物包含：(a)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(b)抗感染剂。抗感染剂的非限制性实例在下文中被公开。

另一方面，该组合物包含：(a)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(b)选自(1)不同于所述DIGRA、其前药和其盐的抗炎剂；(2)抗感染剂；以及(3)它们的组合的物质。

另一方面，所述至少一种DIGRA具有式I

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅(或者，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅(或者，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基以及取代的C₃-C₁₅(或者，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅(或者，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅(或者，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅(或者，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅(或者，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基；B包括羰基、氨基、二价烃基或杂烃基；E为羟基或氨基；且D不存在或包括羰基、-NH-或-NR’-，其中R’包括未取代的或取代的C₁-C₁₅(或者，C₁-C₁₀或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基；且其中R¹和R²可共同形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

在一个实施方案中，B可以包含一个或更多个不饱和碳碳键。

在另一个实施方案中，B可以包括亚烷基羰基、亚烷基氧基羰基、亚烷基羰基氧基、亚烷基氧基羰基氨基、亚烷基氨基、亚烯基羰基、亚烯基氧基羰基、亚烯基羰基氧基、亚烯基氧基羰基氨基、亚烯基氨基、亚炔基羰基、亚炔基氧基羰基、亚炔基羰基氧基、亚炔基氧基羰基氨基、亚炔基氨基、芳基羰基氧基、芳基氧基羰基或脲基。

在另一个实施方案中，A和Q独立地选自被至少一个卤素原子、氰基、羟基或C₁-C₁₀烷氧基(或者，C₁-C₅烷氧基或C₁-C₃烷氧基)取代的芳基和杂芳基；R¹、R²和R³独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；B为C₁-C₅亚烷基(或者，C₁-C₃烷基)；D为-NH-或-NR’-基团，其中R’为C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；且E为羟基。

在另一个实施方案中，A包括被卤素原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C₁-C₁₀烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基(优选C₁-C₃烷基)；B为C₁-C₃亚烷基；D为-NH-基团；E为羟基；且R³包括完全卤化的C₁-C₁₀烷基(优选完全卤化的C₁-C₅烷基；更优选完全卤化的C₁-C₃烷基)。

在另一个实施方案中，A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基；R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₅烷基；B为C₁-C₃亚烷基；D为-NH-基团；E为羟基；且R³包括三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式II或III

其中R⁴和R⁵独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C₁-C₁₀(或者，C₁-C₅或C₁-C₃)烷氧基、未取代的C₁-C₁₀(或者，C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₀(或者，C₁-C₅或C₁-C₅或C₁-C₃)直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₀(或者，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基和取代的C₃-C₁₀(或者，C₃-C₆或C₃-C₅)环烷基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式IV

举例来说，在U.S.专利6,897,224；6,903，215；6,960,581中，公开了用于制备式I、II、III或IV的化合物的方法，它们完整地援引加入本文中。用于制备此类化合物的另一方法也可以在U.S.专利申请公布2006/0116396(其援引加入本文中)或PCT专利申请WO 2006/050998 A1中找到。

具有式I的化合物的非限制性实例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异喹啉-1-[2h]-酮和它们的对映异构体。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为任选独立地被一到三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基或C₂-C₅炔基，其中B的每个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

(g)Q为任选独立地被一到三个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；1，1，1三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为各自任选独立地被一到三个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基，或R¹和R²与它们共同与之连接的碳原子共同形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B为亚甲基或羰基；

(d)R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基；

(e)D为-NH-基团；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；和2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

(g)Q为一到三个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基和三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-联苯-4-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二氯苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-双-三氟甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苄基]苄腈；2-(3，5-二溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇。

在另一个实施例中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为各自任选独立地被一到三个取代基取代的芳基、杂芳基或C₅-C₁₅环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基或C₅-C₁₅芳基烷基，或R¹和R²与它们共同与之连接的碳原子共同形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为羰基或亚甲基，其任选独立地被选自C₁-C₅烷基、羟基和卤素的一个或两个取代基取代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基；且

(g)Q包括各自任选独立地被一到三个取代基取代的吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-基亚胺(1H-pyridin-4-ylideneamine)、1H-喹啉-4-基亚胺(1H-quinolin-4-ylideneamine)、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂

、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色满、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪4-酮，3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂酮，其中Q的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色满-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉-4-酮；1-(4-{3-[1-(苄氧亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羟基-4-{3-[1-(肟基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮；1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮；6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮；1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[1，5]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮；1-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁴-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮和1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、R¹、R²、B、D、E和Q具有紧邻的上文所公开的含义，且R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不可为三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立为氢或C₁-C₅烷基，或R¹和R²与它们共同与之连接的碳原子共同形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)R³为三氟甲基；

(d)B为羰基；

(e)D为-NH-基团；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括具有下式的任选取代的苯基

其中X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅氨甲酰氧基、脲、芳基和其中氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基，且其中所述芳基任选地被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基取代；或者Q为芳族5-7元单环，所述环中含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，Q任选独立地被一到三个选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、C₁-C₅烷酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅酰氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅氨甲酰氧基、脲、任选被一个或多个羟基或C₁-C₅烷氧基取代的芳基和其中氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基的取代基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可以独立地被C₁-C₅烷基取代。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺；4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不可为三氟甲基；

(d)B为各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₅亚烷基、C₂-C₅亚烯基或C₂-C₅亚炔基，其中B的每个取代基独立地为C₁-C₃烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括任选独立地被一到三个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的每个取代基分别为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H)-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括任选独立地被一到三个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、酰基、C₁-C₃硅烷氧基、C₁-C₅烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-甲腈；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲腈；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1-H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[5-(甲氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓氯化物；6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓氯化物；4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氟[2，3-c]吡啶-2-基甲基-1-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-氟[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-氟-[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；2-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氟[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇；4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚；4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-氟[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯酚；4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；{2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲腈；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-甲腈；N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-1-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚；2-[4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基甲硅烷基乙酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基-]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮；1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羟乙基)酰胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲酰甲基酰胺；4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯；({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸；4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸；2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰甲基酰胺；{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮；{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮；2-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇；2-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2-，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；7-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；2-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-羟基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻甲苯基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间甲苯基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇；4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(3-氯苯基)-1，1，1，-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-联苯-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]吡啶-2，4-二酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮；2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2-，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮；{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮；{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮；{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚；2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-甲腈；2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酰腈；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇；2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酰腈；2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-间甲苯基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇；4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚；4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚；2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇；2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(b)R¹和R²各自为氢或C₁-C₅烷基，；

(c)R³为氢、各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不可为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇；1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇；2-[4，4-二氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇；5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇；2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为各自任选独立地被一到三个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-_C5烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为C₁-C₅烷基，其中之一或两者均独立地被羟基、C₁-C₅烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基取代；

(c)R³为氢、各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

在另一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为各自任选独立地被一到三个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₅-C₁₅芳基烷基，或R¹和R²与它们共同与之连接的碳原子共同形成C₃-C₈螺环烷基环；

(c)B为羰基或亚甲基，所述基团任选独立地被一个或两个选自C₁-C₃烷基、羟基和卤素的取代基取代；

(d)R³为三氟甲基；

(e)D不存在；

(g)Q包括各自任选独立地被一到三个取代基取代的与5-7元杂芳基或杂环基环稠合的5-7元杂环基环，其中Q的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基和其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或三氟甲基的取代基取代，其中Q不可为1H-[1，5]萘啶-4-酮。

这些化合物的非限制性实例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[4-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[4-(3-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6-氯-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-溴-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-氟[3，2-b]吡啶-7-酮；7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮；4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮；7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-氟[2，3-b]吡啶-4-酮；4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮；4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮；4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮；7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮；7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮；4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮；4-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮；1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-酮；5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-8-酮；4-[4-(2-fi氟甲氧基-3-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮；5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}烟酰腈；4-{4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-甲腈；6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮；3-氯-1-{2-羟基-4-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮；6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吗啉-4-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮和1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹和R²具有紧邻的上文所公开的含义，且R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不可为三氟甲基。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(a)A为各自任选独立地被一到三个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C₃-C₈环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₁-C₃烷酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C ₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(b)R¹和R²各自独立地为氢或C₁-C₅烷基；

(c)R³为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括任选地被一到三个取代基取代的吲哚基，其中Q的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-甲腈；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇；1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-甲腈；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；

(d)B为亚甲基或羰基；

(e)D为-NH-基团；

(f)E为羟基；且

(g)Q包括基团

这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-联苯-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(5-氟-2-羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(5-氟-2-羟基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，5-二甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-(3，5-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)₄-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；12-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-3H-异苯并呋喃-1-酮；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环戊基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；2-环戊基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺和2-苄基-2-羟基-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)₄-苯基-丁酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中

(c)R³为三氟甲基；

(e)D不存在；

(f)E为-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地为氢、各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯氧基、C₂-C₈炔氧基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、芳氧基、酰基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基、杂芳基-C₂-C₈烯基或其中硫原子被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R⁶和R⁷的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基；且

(g)Q包括任选独立地被一到三个取代基取代的杂芳基，其中Q的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₁-C₅烷氧基、C₂-C₅烯氧基、C₂-C₅炔氧基、芳氧基、酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基；或其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基；或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中Q的每个取代基任选独立地被一到三个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基取代。

这些化合物的非限制性实例包括3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺；1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺；3-苯并呋喃-7-基-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺；1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺；7-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲腈；1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；2-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]4-氟-苯酚；1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺；1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺；3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺；1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺；3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲基-胺；乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙基胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-异丁基胺；丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺；[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-二甲基胺；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲酰胺；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺酰胺；1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺；2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羟胺和2-(3-氨基-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。

在另一个实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R¹、R²、R⁶和R⁷具有紧邻的上文所公开的含义，且R³为各自任选独立地被一到三个取代基取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C₁-C₈烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C_1-C₈烷基、芳基-C₁-C₈卤代烷基、杂环基-C₁-C₈烷基、杂芳基-C₁-C₈烷基、碳环-C₂-C₈烯基、芳基-C₂-C₈烯基、杂环基-C₂-C₈烯基或杂芳基-C₂-C₈烯基，其中R³的每个取代基独立地为C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、C₁-C₅烷氧基、苯氧基、C₁-C₅烷酰基、芳酰基、C₁-C₅烷氧基羰基、C₁-C₅烷酰氧基、氨基羰基氧基、C₁-C₅烷氨基羰基氧基、C₁-C₅二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C₁-C₅烷氨基羰基、C₁-C₅二烷氨基羰基、C₁-C₅烷酰氨基、C₁-C₅烷氧基羰基氨基、C₁-C₅烷基磺酰氨基、C₁-C₅烷氨基磺酰基、C₁-C₅二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C₁-C₅烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C₁-C₅烷硫基，其中R³不可为三氟甲基。

这些化合物的非限制性实例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-丁胺；1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺；1-环己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺；1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-1-环戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺；1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-1-环戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺；1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺；3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺；1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-2-基甲基)-丁胺；2-[3-氨基-1，1，3-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟-苯酚；2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-甲腈。

可以作为DIGRAs起作用的其它化合物以及它们的生产方法被公开在，例如，U.S.专利申请公布2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、2006/0116396、2006/0189646和2006/0189647中，它们完整地援引加入本文中。

另一方面，本发明提供用于治疗或控制前段感染和其炎性后遗症的眼科药物组合物。在一个实施方案中，这种炎性后遗症包括急性炎症。在另一个实施方案中，这种炎性后遗症包括前段的慢性炎症。所述眼科药物组合物包含：(a)至少一种DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(b)抗感染剂。一方面，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。

这种眼科组合物中DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的浓度可以在约0.0001到约1000mg/ml(或选择性地，约0.001到约500mg/ml、或约0.001到约300mg/ml、或约0.001到约250mg/ml、或约0.001到约100mg/ml、或在约0.001到约50mg/ml、或约0.01到约300mg/ml、或约0.01到约250mg/ml、或约0.01到约100mg/ml、或约0.1到约100mg/ml、或约0.1到约50mg/ml)的范围内。

在一个实施方案中，本发明的组合物为混悬剂、分散剂、凝胶剂或软膏剂的形式。在另一个实施方案中，所述悬浮剂或分散剂以水溶液为基础。举例来说，本发明的组合物可以包含无菌生盐水溶液。在另一个实施方案中，DIGRA或其前药或其药学可接受的盐和抗感染剂的微米或纳米大小的颗粒可以以生理上可接受的表面活性剂(其非限制性实例在下文中被公开)包衣，然后所述的被包衣的颗粒被分散于液体介质之中。所述包衣可以将颗粒维持在混悬剂中。可以选择这样一种液体介质来生产缓释混悬剂。举例来说，所述液体介质可以是在将所述悬浮剂向其给药的眼部环境中难溶的液体介质。

适合本发明的组合物的抗感染剂选自抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂及其组合。

生物来源的抗菌剂的非限制性实例包括氨基糖苷类(例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素类、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、福贴霉素(类)、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、氯霉素类(例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)、安沙霉素类(例如利福米特、利福平、利福霉素SV、利副喷汀、利福昔明)、β-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、匹夫头孢氨苄)、头霉素类(例如头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺(cefininox)、头孢替坦、头孢西丁)、单菌胺类(例如氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、(氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如阿德诺西林、匹美西林、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉酸(benzylpenicillinic acid)、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苯青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苯乙苄胺青霉素G(penicillin G benethamine)、苄星青霉素G、青霉素G二苯甲胺盐、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、氨苯乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可胺类(例如克林霉素、林可霉素)，大环内酯类(例如阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、红霉素葡庚糖酸酯、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素类、麦迪霉素类、美欧卡霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S，短杆菌肽(类)、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)、环丝氨酸、莫匹罗星、以及马铃薯球蛋白。

合成的抗菌剂的非限制性实例包括2，4-氨基嘧啶(例如溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(例如呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(nitrofuirantoin)、喹诺酮类以及类似物(例如西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星、或者化学名为7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂

-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸盐的氟喹诺酮)、磺胺类(例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n²-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n⁴-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺酰基)磺酰苯胺(4′-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺二甲哑唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、磺胺水杨酸、双磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-二甲苯甲酰胺、磺胺硝苯、磺胺异甲基嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)、砜类(例如，醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜)、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立胺、碘基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定、以及希波酚(xibomol)。在一个实施例中，本发明的成分包括从由西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星以及氟喹诺酮组成的群组选择的抗感染剂。

抗病毒剂的非限制性实例包括利福平、利巴韦林、普来可那立(Pleconaryl)、西多福韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦(Pencyclovir)、丙氧鸟苷、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷、金刚烷胺、扎那米韦、奥塞米韦、瑞喹莫德(Resquimod)、抗蛋白酶类、聚乙二醇干扰素(Pegasys^TM)、抗HIV蛋白质酶类(例如洛匹那韦(lopinivir)、沙奎那韦(saquinivir)、氨普那韦、HIV溶解抑制剂、核苷酸HIV RT抑制剂(例如AZT、拉米夫定、阿巴卡韦)、非核苷酸HIV RT抑制剂、Doconosol、干扰素类、丁羟甲苯(BHT)、以及金丝桃素。

生物来源的抗真菌剂的非限制性实例包括聚烯类(例如两性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素)、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、以及绿色木霉。

合成的抗真菌剂的非限制性实例包括烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑硝酸盐、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡硫翁、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸、以及丙酸锌。

抗原虫剂的非限制性实例包括多粘霉素B、杆菌肽锌盐、硫酸新霉素(neomycine sulfate)(例如新孢霉素)、咪唑类(例如克霉唑、咪康唑、酮康唑)、芳香二脒类(例如羟乙磺酸丙氧苯脒、羟乙磺酸双溴丙脒)、聚六亚甲基双胍(“PHMB”)、氯己定、乙胺嘧啶

磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氯林肯霉素、以及甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑。

一方面，该抗菌剂选自杆菌肽锌盐、氯霉素、盐酸环丙沙星、红霉素、加替沙星、硫酸庆大霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰钠、多粘菌素B、硫酸妥布霉素、曲氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦(famcyclovir)、膦甲酸、更昔洛韦、福米韦生、西多福韦、两性霉素B、纳他霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、克霉唑、羟乙磺酸丙氧苯脒、聚六亚甲基双胍、氯己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)、氯林肯霉素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑以及它们的组合。

在该眼科组合物中的抗菌剂的浓度可以在约0.0001到约1000mg/ml(或选择性地，约0.001到约500mg/ml、或约0.001到约300mg/ml、或约0.001到约250mg/ml、或约0.001到约100mg/ml、或在约0.001到约50mg/ml、或约0.01到约300mg/ml、或约0.01到约250mg/ml、或约0.01到约100mg/ml、或约0.1到约100mg/ml、或约0.1到约50mg/ml)的范围内。

另一方面，本发明的组合物还可以包含非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯类(例如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)，通常以它们的商品名

为人们所知)、泊洛沙姆类(环氧乙烷与环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如通常以它们的商品名

为人们所知的嵌段聚合物；例如

F127或

))或泊洛沙胺类(与乙二胺相连的环氧乙烷与环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如通常以它们的商品名

为人们所知的嵌段聚合物；例如

或

等)，其它的非离子表面活性剂，例如以及具有含有约12个或更多个碳原子(例如约12至约24个碳原子)碳链的长链脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoyl alcohol)等)。在Martindale，34^th ed.，pp.1411-1416(Martindale，“The Complete Drug Reference，”S.C.Sweetman(Ed.)，Pharmaceutical Press，London，2005)和Remington(“The Science and Practiceof Pharmacy，”21^stEd.，p.291和the contents of chapter 22，Lippincott Williams&Wilkins，New York，2006)中描述了这种化合物；这些部分的内容援引加入本文中。当非离子表面活性剂存在时，其在本发明中的组合物中的浓度可以在约0.001到约5(或可选择地，约0.01到约4、或约0.01到约2、或约0.01到约1、或约0.01到约0.5)的重量百分比范围内。

此外，本发明的组合物可以包含诸如缓冲液、稀释剂、载体、辅剂或其它赋形剂的添加剂。可以使用任何药理学可接受的适合对眼施用的缓冲剂。可以由于多种目的在所述组合物中使用其它试剂。例如，可以使用缓冲剂、防腐剂、潜溶剂、油类、保湿剂、润滑剂、稳定剂或抗氧化剂。可以使用的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄醇和苯乙醇。这些试剂可以以按重量计约0.001％到约5％(优选按重量计约0.01％到约2％)的个体量存在。根据美国食品药品监督管理局(“US FDA”)批准，可以使用的用于所需给药途径的合适水溶性缓冲剂为碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等等。这些试剂可以以足以将系统的pH维持在约2到约11之间的量存在。因此，按重量计所述缓冲剂可以占全部组合物多达5％。电解质，例如但不限于氯化钠和氯化钾，也可以包括在制剂中。

一方面，所述组合物的pH在约4到约11的范围内。或者，所组合物的pH在约5到约9、约6到约9或约6.5到约8的范围内。另一方面，所述组合物包含具有所述pH范围之一以内pH的缓冲液。

另一方面，所述组合物具有大约为7的pH。或者，所述组合物具有在约7到约7.5范围内的pH。

另一方面，所述组合物具有大约为7.4的pH。

另一方面，组合物也可以包含被设计用以使对个体进行组合物给药变得便利或提高个体内生物利用度的改变粘度的化合物。另一方面，该改变粘度的化合物被选择以使所述组合物在给药进入玻璃质后不容易分散。这种化合物可以提高组合物的粘度，且包括但不限于：单体多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，比如聚乙二醇；纤维素家族的不同聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(″HPMC″)、羧甲基纤维素(“CMC”)钠、羟基丙基纤维素(″HPC″)；多糖，例如透明质酸和它的盐、硫酸软骨素和它的盐、葡聚糖(例如葡聚糖70)；水溶性蛋白质，例如明胶；乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮；卡波姆，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P；和丙烯酸聚合物。总的来说，所需粘度可以在约1到约400厘泊或mPa.s的范围内。

另一方面，本发明提供用于治疗或控制眼科(例如前段)炎性疾病、病状或病症的组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含：(a)至少一种DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(b)不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂。

另一方面，这种抗炎剂包括抑制或阻断环氧合酶炎性途径、脂氧合酶炎性途径或二者的化合物。

另一方面，这种抗炎剂包括抑制或阻断前列腺素、血栓素或白三烯生成的化合物。

另一方面，本发明提供用于治疗或控制眼科(例如前段)炎性疾病、病状或病症的组合物。在一个实施方案中，该组合物包含：(a)至少一种DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(b)抗感染剂；以及(c)不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂。所述DIGRA、抗感染剂和不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂以有效治疗或控制所述疾病、病状或病症的量存在。在一个实施方案中，这种抗炎剂选自非甾体抗炎药(“NSAIDs”)；过氧化物酶体增殖物激活受体(“PPAR”)配体，例如PPARα、PPARδ或PPARγ配体；它们的组合；和它们的混合物。

NSAIDs的非限制性实例为：氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、吲哚美辛托品(tropesin)、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如，环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如，二苯米唑、依匹唑)、吡唑啉酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪甲酰胺类(thiazinecarboxamides)(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5’-磷酸腺苷)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、奥古蛋白、替尼达普、齐留通、它们生理上可接受的盐、它们的组合物以及他们的混合物。

在某些实施方案中，所述不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂选自氟比洛芬、舒洛芬、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、它们的盐和它们的组合。

本发明的另一方面，该抗炎剂为PPAR结合分子。在一个实施方案中，这种PPAR结合分子为PPARα、PPARδ或PPARγ结合分子。在另一个实施方案中，这种PPAR结合分子为PPARα、PPARδ或PPARγ激动剂。这种PPAR配体结合于PPAR并将其激活以调节其启动子区中含有适当的过氧化物酶体增殖物反应元件的基因的表达。

PPARγ激动剂可以通过人巨噬细胞(C-Y.Jiang等，Nature，Vol.391，82-86(1998))和T淋巴细胞(A.E.Giorgini等，Horm.Metab.Res.Vol.31，1-4(1999))抑制TNF-α和其它炎性细胞因子的生成。最近，天然PPARγ激动剂15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2(或“15-脱氧-Δ-12，14-PG J2”)已经被证实抑制大鼠角膜中新生血管形成和血管发生(X.Xin等，J.Biol.Chem.Vol.274：9116-9121(1999))。Spiegelman等在U.S.专利6,242,196中公开了通过使用PPARγ激动剂抑制PPARγ响应性过度增殖细胞的增殖的方法；Spiegelman等公开了许多合成的PPARγ激动剂以及用于诊断PPARγ-响应的过度增殖细胞的方法。本文中所有的引用文件均援引加入。与正常细胞相比，在病态细胞中PPARs表达有所不同。PPARγ在眼的不同组织中表达程度不同，例如视网膜和角膜的某些层、脉络膜毛细管层、葡萄膜、结膜表皮和眼内肌(参见例如U.S.专利6,316,465)。

一方面，本发明的组合物或方法中使用的PPARγ激动剂为噻唑烷二酮、其衍生物或其类似物。基于噻唑烷二酮的PPARγ激动剂的非限制性实例包括吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮和它们的化学衍生物。其它PPARγ激动剂包括氯贝丁酯(乙基2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯)、氯贝酸(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)、GW 1929(N-(2-苯甲酰苯基)-O-{2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基}-L-酪氨酸)、GW 7647(2-{{4-{2-{{(环己基氨基)羰基}(4-环己基丁基)氨基}乙基}苯基}硫}-2-甲基丙酸)和WY 14643({{4-氯-6-{(2，3-二甲基苯基)氨基}-2-嘧啶基}硫}乙酸)。GW 1929、GW 7647和WY14643在市场上可以购得，例如，从Koma Biotechnology，Inc.(Seoul，Korea可以购得)。在一个实施方案中，PPARγ激动剂为15-脱氧-Δ-12，14-PG J2。

PPAR-α激动剂的非限制性实例包括贝特类，例如非诺贝特和吉非贝齐。PPAR-δ激动剂的一个非限制性实例为GW501516(Axxora LLC，SanDiego，California或EMD Biosciences，Inc.、San Diego，California可供应)。

这种眼科组合物中任何上述的添加的活性成分的浓度可以在约0.0001到约1000mg/ml(或选择性地，约0.001到约500mg/ml、或约0.001到约300mg/ml、或约0.001到约250mg/ml、或约0.001到约100mg/ml、或约0.001到约50mg/ml、或约0.01到约300mg/ml、或约0.01到约250mg/ml、或约0.01到约100mg/ml、或约0.1到约100mg/ml、或约0.1到约500mg/ml)的范围内。

另一方面，制备本发明的组合物的方法包括混合：(a)至少一种DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(b)药学可接受的载体；以及(c)选自(i)抗感染剂、(ii)不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂；以及(iii)它们的组合的物质。所述DIGRA、抗感染剂和不同于上述DIGRA的抗炎剂，其前药和其药学可接受的盐以有效的量存在以治疗或控制该疾病、病状或病症。在一个实施方案中，这种载体可以为无菌盐水溶液或生理上可接受的缓冲液。在另一个实施方案中，这种载体包括疏水介质，例如药学可接受的油。在另一个实施方案中，这种载体包括疏水物质和水的乳剂。

生理上可接受的缓冲液包括但不限制于磷酸缓冲液或Tris-HCl缓冲液(包含三(羟甲基)氨基甲烷和HCl)。例如，pH值为7.4的Tris-HCl缓冲液包含3g/l三(羟甲基)氨基甲烷和0.76g/lHCl。另一方面，所述缓冲液为10X磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)或5X PBS溶液。

其它缓冲液也可能被发现在某些情况中是合适的或令人满意的，例如基于HEPES(N-{2-羟乙基}哌嗪N’-{2-乙磺酸})的缓冲液在25℃时pK_a为7.5且pH在约6.8-8.2的范围内；基于BES(N，N-双{2-羟乙基}2-氨基乙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为7.1且pH在约6.4-7.8的范围内；基于MOPS(3-{N-吗啉代}丙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为7.2且pH在约6.5-7.9的范围内；基于TES(N-三{羟甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为7.4且pH在约6.8-8.2的范围内；基于MOBS(4-{N-吗啉代}丁磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为7.6且pH在约6.9-8.3的范围内；基于DIPSO(3-(N，N-双{2-羟乙基}氨基)-2-羟基丙烷))的缓冲液在25℃时pK_a为7.52且pH在约7-8.2的范围内；基于TAPSO(2-羟基-3{三(羟基甲基)甲基氨基}-1-丙磺酸))的缓冲液在25℃时pK_a为7.61且pH在约7-8.2的范围内；基于TAPS({(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))的缓冲液在25℃时pK_a为8.4且pH在约7.7-9.1的范围内；基于TABS(N-三(羟甲基)甲基-4-丁磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为8.9且pH在约8.2-9.6的范围内；基于AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸))的缓冲液在25℃时pK_a为9.0且pH在约8.3-9.7的范围内；基于CHES(2-环己基氨基)乙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为9.5且pH在约8.6-10.0的范围内；基于CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为9.6且pH在约8.9-10.3的范围内；或基于CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)的缓冲液在25℃时pK_a为10.4且pH在约9.7-11.1的范围内。

在某些实施方案中，在具有酸性pH的缓冲液中配制本发明的组合物，例如从大约4到大约6.8，或选择性地，大约5到大约6.8。在这样的实施方案中，所述组合物的缓冲容量令人满意地使所述组合物在对患者给药后迅速达到生理pH。

应该理解在以下实施例中所述各种成分或混合物的比例可以针对适当的环境被调整。

实施例

实施例1：

通过将表1中所列的成分混合分别制备两种混合物I和II。将5份(按重量)混合物I与20份(按重量)混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH或1N HCl溶液将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4以生成本发明的组合物。

表1

成分	量
		混合物I
盐酸环丙沙星	0.2g
		卡波普934PNF	0.25g

纯水	99.55g
		混合物II
丙二醇	5g
		EDTA	0.1mg
式IV的化合物	50g

实施例2：

通过将表2中所列的成分混合分别制备两种混合物I和II。将5份(按重量)混合物I与20份(按重量)混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH或1N HCl溶液将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4以生成本发明的组合物。

表2

成分	量
		混合物I
莫西沙星	0.2g
		双氯芬酸	0.3g
卡波普934PNF	0.25g

纯水	99.25g
		混合物II
丙二醇	5g
		EDTA	0.1mg
式IV的化合物	50g

实施例3：

通过将表3中所列的成分混合分别制备两种混合物I和II。将5份(按重量)混合物I与20份(按重量)混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH或1N HCl溶液将合并的混合物的pH调节至6.2-6.4以生成本发明的组合物。

表3

成分	量
		混合物I
加替沙星	0.2g
		环格列酮	0.2g
卡波普934PNF	0.25g

纯水	99.35g
		混合物II
丙二醇	3g
		三醋汀	7g
式II的化合物	50g
		EDTA	0.1mg

实施例4：

通过将表4中所列的成分混合分别制备两种混合物I和II。将5份(按重量)混合物I与20份(按重量)混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH或1N HCl溶液将合并的混合物的pH调节至6.2-7.5以生成本发明的组合物。

表4

成分	量
		混合物I
硫酸妥布霉素	0.3g
		吉非贝奇	0.3g
卡波普934PNF	0.25g
		橄榄油	99.15g
混合物II
		丙二醇	7g
甘油	3g
		式III的化合物	50g
环孢菌素A	5g
		HAP(30％)	0.5mg
盐酸阿来西定	1-2ppm

注释：“HAP”表示羟基烷基膦酸酯，例如已知商品名为

羟基烷基膦酸酯。

实施例5：

将表5中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1N NaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.2-7.5以生成本发明的组合物。

表5

成分	量(％重量)
		聚维酮	1

HAP(30％)	0.05
		甘油	3

丙二醇	3
		式IV的化合物	0.5
曲氟尿苷	0.1
		泰洛沙泊	0.25
BAK	10-100ppm
		纯水	足量至100

实施例6：

将表6中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1N NaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至7-7.5以生成本发明的组合物。

表6

成分	量(％重量)
		聚维酮	1.5
HAP(30％)	0.05
		甘油	3
丙二醇	3
		式IV的化合物	0.75
膦甲酸钠	0.1
		泰洛沙泊	0.25
盐酸阿来西定	1-2ppm
		纯水	足量至100

实施例7：

将表7中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1N NaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.5-7.8以生成本发明的组合物。

表7

成分

量(％重量)

CMC(MV)	0.5
		HAP(30％)	0.05
甘油	3
		丙二醇	3
式IV的化合物	0.75
		两性霉素B	0.1
酮咯酸	0.3

泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
		盐酸阿来西定	1-2ppm
纯水	足量至100

实施例8：

将表8中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1NNaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.2-7.4以生成本发明的组合物。

表8

成分	量(％重量)
		CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05
		甘油	3
丙二醇	3
		式IV的化合物	0.75
咪康唑	0.2
		15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25

盐酸阿来西定	1-2ppm
		纯水	足量至100

实施例9：

将表9中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1NNaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.2-6.8以生成本发明的组合物。

表9

成分	量(％重量)
		CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05
		甘油	3
丙二醇	3
		式IV的化合物	0.75
杆菌肽锌	0.2
		氟比洛芬	0.2
左氧氟沙星	0.3
		泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
盐酸阿来西定	1-2ppm
		纯水	足量至100

实施例10：

将表10中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1NNaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.2-6.8以生成本发明的组合物。

表10

成分	量(％重量)
		CMC(MV)	0.5
HAP(30％)	0.05

甘油	3
		丙二醇	3
式IV的化合物	0.75
		莫西沙星	0.2
15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2	0.3
		克霉唑	0.2
泰洛沙泊(表面活性剂)	0.25
		盐酸阿来西定	1-2ppm
纯水	足量至100

实施例11：

将表11中所列的成分一起混合至少15分钟。使用1N NaOH或1N HCl溶液将该混合物的pH调节至6.2-7以生成本发明的组合物。

表11

成分	量
		酮咯酸	0.4g
式IV的化合物	0.2g
		卡波普934PNF	0.25g
丙二醇	5g
		EDTA	0.5mg
纯水	98.65g

另一方面，DIGRA、其前药或其药学可接受的盐以及选自：(i)抗感染剂，(ii)不同于所述DIGRA、其前药和其药学可接受的盐的抗炎剂，以及(iii)它们的组合的材料被包含在用于对前段的一部分进行局部给药或眼周注射的制剂中。注射制剂可以合乎需要地包含提供活性成分缓释的载体，例如持续比约一周更长的时间(或比约1、2、3、4、5或6个月更长的时间)。在某些实施方案中，缓释制剂合乎需要地包含在前段环境中不溶或难溶的载体。这种载体可以是油系液体、乳剂、凝胶剂或半固体。油系液体的非限制性实例包括蓖麻油、花生油、橄榄油、可可油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花子油、鱼肝油、花生油和液体石蜡。

在一个实施方案中，本发明的化合物或组合物能够用细型注射针(fine-gauge needle)(例如23-25规格)进行注射。通常，向患者体内给药约25μl至约100μl量的包含DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的组合物。这种DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的浓度选自以上所公开的范围。

另一方面，DIGRA、其前药或其药学可接受的盐被包含于包含生物降解材料的眼科装置中，且所述装置被植入个体的前段组织内以提供对前段炎性疾病、病状或病症的长期(例如比一周更长，或比1、2、3、4、5或6个月更长)治疗或控制。技术熟练的医生可以将这种装置植入个体的眼部或眼周的组织内。

另一方面，用于治疗或控制前段炎性疾病、病状或病症的方法包括：(a)提供包含DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的组合物；以及(b)以足以治疗或控制个体内所述前段炎性疾病、病状或病症的频率对个体给药一定量的组合物。

另一方面，用于治疗和控制前段的术后炎症的方法包括：(a)提供包含DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的组合物；以及(b)以足以治疗或控制所述术后炎症的频率对个体给药一定量的组合物。

另一方面，用于治疗或控制前段炎性疾病、病状或病症的方法包括：(a)提供包含：(i)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(ii)不同于所述DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的抗炎剂的组合物；以及(b)以足以治疗或控制个体内前段炎性疾病、病状或病症的频率对个体给药一定量的组合物。

另一方面，用于治疗和控制前段的术后炎症的方法包括：(a)提供包含：(i)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；以及(ii)不同于所述DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的抗炎剂的组合物；以及(b)以足以治疗或控制所述术后炎症的频率对个体给药一定量的组合物。

另一方面，用于治疗或控制前段炎性疾病、病状或病症的方法包括：(a)提供包含：(i)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(ii)不同于所述DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的抗炎剂；以及(iii)抗感染剂的组合物；以及(b)以足以治疗或控制个体内前段炎性疾病、病状或病症的频率对个体给药一定量的组合物。

另一方面，用于治疗和控制前段的术后炎症的方法包括：(a)提供包含：(i)DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(ii)不同于所述DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的抗炎剂；以及(iii)抗感染剂的组合物；以及(b)以足以治疗或控制所述术后炎症的频率对个体给药一定量的组合物。

在某些实施方案中，DIGRA选自以上所公开的DIGRA之中。

在其它实施方案中，抗炎剂选自以上所公开的抗炎剂之中。在某些实施方案中，抗炎剂选自氟比洛芬、舒洛芬、溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、酮咯酸、它们的盐以及它们的组合。

在另一个实施方案中，这种炎症为长期炎症。在另一个实施方案中，如果不加以治疗，这种炎症需要至少两周消退。

在另一个实施方案中，这种前段炎性疾病、病状或病症是由细菌、病毒、真菌或原生动物引起的感染所导致的。

另一方面，在眼周或前房内给药本发明的组合物。另一方面，本发明的组合物被包含于眼科植入系统或装置内，且所述植入系统或装置通过外科手术植入到患者眼周或与眼前部邻近的组织内用于活性成分或成分的缓释。适合于在本发明的方法中使用的典型植入系统或装置包含活性成分或成分浸透或分散于其中的生物降解基质。用于活性成分缓释的眼科植入系统或装置的非限制性实例在U.S.专利5,378,475；5,773,019；5,902,598；6,001,386；6,051,576和6,726,918中公开，它们援引加入本文中。

另一方面，一周一次、一个月一次、一年一次、一年两次、一年四次或以确定适合用于治疗或控制前段炎性疾病、病状或病症的合适频率给药本发明组合物。

糖皮质激素与DIGRAs的比较

糖皮质激素治疗最常发生的不良作用之一为类固醇糖尿病。该不良病状的原因在于肝酶转录的诱导对肝中糖异生的刺激，所述肝酶参与蛋白质降解产生的游离氨基酸的糖异生和代谢(糖皮质激素的分解代谢作用)。肝中分解代谢的关键酶为酪氨酸氨基转移酶(“TAT”)。该酶的活性能够通过光度测定法由接受处理的大鼠肝细胞瘤细胞的细胞培养物测定。因此，可以通过测定该酶的活性将糖皮质激素的糖异生与DIGRA的糖异生进行比较。举例来说，在一种方法中，用测试物质(DIGRA或糖皮质激素)将细胞处理24小时，然后测定TAT的活性。接着将对于所选择的DIGRA和糖皮质激素的TAT活性进行比较。其它肝酶可以用于代替TAT，例如烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、葡糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-双磷酸酶。或者，可以直接测定动物模型内的血糖水平并对针对所选病状接受糖皮质激素治疗的个体与针对相同病状接受DIGRA治疗的个体的动物模型内的血糖水平进行比较。

糖皮质激素治疗的另一个不良结果为GC诱发的白内障。化合物或组合物引起白内障的可能性可以通过将所述化合物或组合物对通过晶状体细胞膜(例如哺乳动物晶状体上皮细胞)的钾离子流量的作用定量化来进行体外测定。这种离子流可以通过例如电生理技术或离子流成像技术(例如使用荧光染料)进行测定。在U.S.专利申请公布2004/0219512中公开了测定化合物或组合物引起白内障的可能性的体外方法的实例，其援引加入本文中。

糖皮质激素治疗的另一个不良结果为高血压。可以直接测定针对炎性病状接受糖皮质激素和DIGRA治疗的相似配对个体的血压，并对其进行比较。

糖皮质激素治疗的另一个不良结果为个体内IOP升高。可以直接测定针对病状接受糖皮质激素和DIGRA治疗的相似配对个体的IOP，并对其进行比较。

试验：比较前段炎症治疗中式IV的DIGRA与两种皮质类固醇和一种NSAID

1.前言

炎症过程的起因是多方面的，并且其以涉及大量均未鉴定的成分的复杂的细胞和分子事件为特征。前列腺素是这些介质之一，并且在某些形式的眼部感染中起到重要作用。由于血-房水屏障(“BAB”)的破坏，兔眼中前房的穿刺抽液术引起炎症反应，其由前列腺素E₂(至少是部分由前列腺素E₂)介导(以下参考文献1-3)。眼内或局部给药PGE₂破坏BAB。(以下参考文献4)在该研究中所采取的治疗方案与白内障外科手术前外科医生对患者使用的临床NSAIDs(Ocufen)治疗方案类似。通过与载体、地塞米松、氯替泼诺和氟比洛芬对比评价房水生物标记的水平以及虹膜-睫状体MPO活性，我们研究了兔穿刺抽液术模型中不同剂量下游离的糖皮质激素受体激动剂(“BOL-303242-X”，具有上式IV的化合物)。

2.方法

2.1药物和材料

2.1.1.测试物质

BOL-303242-X(0.1％、0.5％和1％局部制剂)，批次2676-MLC-107，Bausch&Lomb Incorporated(“B&L”)Rochester，USA。

载体(10％PEG 3350；1％吐温80；磷酸盐缓冲液pH 7.00)，批次2676-MLC-107，B&L Rochester，USA。

(0.1％地塞米松局部制剂)，批次T253，Visufarma，Rome，Italy。

(0.5％氯替泼诺局部制剂)，批次078061，B&L IOM，Macherio，Italy。

(0.03％氟比洛芬局部制剂)，批次E45324，Allergan，Westport，Ireland。

2.2动物

物种：兔

品种：新西兰

来源：Morini(Reggio Emila，Italy)

性别：雄性

实验开始时的年龄：10周

实验开始时的重量范围：2.0-2.4Kg

动物总数：28

鉴别：耳以字母数字编码标记(即A1表示测试物质A和动物1)

论证：所述兔为药效学研究中使用的标准非啮齿类物种。经参与的研究者判断，该研究中使用的动物数量为正确进行此类研究所需的最小数量，并且与世界范围的管理指南一致。

顺应/检疫：到达后，兽医工作人员的一位成员对动物的整体健康进行评价。动物接收7天后，开始实验，从而使动物顺应实验室环境并观察它们传染病的发生。

动物饲养管理：所有动物均居住在干净且消毒的房间中，具有恒定的温度(22±1℃)、湿度(相对，30％)并处于恒定的光暗周期(8.00-20.00光照)下。商业食品和自来水随意供给。就在实验前测定它们的体重(表T-1)。所有动物均具有处于体重分布曲线中心部分(10％)以内的体重。用来自相同供应商的年龄和重量相似的动物代替四只兔子，原因是它们中的三只表现出眼部感染的体征，且到达时有一只死亡。

动物健康规定：在动物的使用方面，研究中的所有实验均依照ARVO(视觉与眼科学研究协会)指南进行。不存在可选择的已被充分验证为允许在该研究中代替活动物使用的试验系统。在将该研究所需动物的数量降低至最小的同时，尽一切努力获取最大量的信息。就我们所知而言，该研究是必要的或不是重复性的。该研究方案由Catania大学的实验动物管理和使用委员会(IACUC)审查及论证，且符合动物健康保护的可接受标准。

2.3实验准备

2.3.1研究设计与随机化

28只兔子如下表所示随机分配成7组(4只动物每组)

表8

CTR＝载体；BOL＝BOL-303242-X；LE＝氯替泼诺碳酸乙酯；Dex＝地塞米松；

F＝氟比洛芬

每种测试物质随机指定为字母A-G。

A＝载体(10％PEG3350/1％吐温80/PB pH 7.00)

B＝Ocufen(氟比洛芬0.03％)

C＝Visumetazone(地塞米松0.1％)

D＝Lotemax(氯替泼诺碳酸乙酯0.5％)

E＝BOL-303242-X 0.1％(1mg/g)

F＝BOL-303242-X 0.5％(5mg/g)

G＝BOL-303242-X 1％(10mg/g)

2.3.2MPO含量测定的试剂准备

2.3.2.1磷酸盐缓冲液(50mM；pH＝6)

用水将3.9g NaH₂PO₄2H₂O溶解于容量瓶中至500ml。以3N NaOH将pH调节至pH＝6。

2.3.2.2十六烷基三甲基溴化铵(0.5％)

将0.5g十六烷基三甲基溴化铵溶解于100ml磷酸盐缓冲液中。

2.3.2.3o-二茴香胺2HCl(0.0167％)/H₂O₂(0.0005％)溶液

新鲜制备该溶液。将10ml H₂O₂(30wt.％)用水稀释至1ml(溶液A)。将7.5mg o-二茴香胺2HCl溶解于45ml磷酸盐缓冲液中，并加入75μl溶液A。

2.4实验方案

2.4.1动物处理和样本采集

将每只兔子置于限制装置中，并以字母数字编码标记。在第一次穿刺抽液前180、120、90和30min，将制剂(50μl)滴注至双眼的结膜囊中。为了进行第一次穿刺抽液，通过静脉内注射5mg/kg

(Virbac；2.5mg/kg盐酸替来他明和2.5mg/kg盐酸唑拉西泮)将动物麻醉，并对眼给药一滴局部麻醉剂(

Novartis)。使用连接于结核菌素注射器的26G针进行前房穿刺抽液；该针通过角膜进入前房，注意不要损伤组织。第一次穿刺抽液两小时后，使用0.4ml

(Intervet International B.V.)将动物处死，并进行第二次穿刺抽液。在第二次穿刺抽液时，移除大约100μl房水。将房水立即分为四等分部分，并在-80℃下保存直至分析时。然后摘除双眼并将睫状体小心切除，放置于聚丙烯管中，并在-80℃下保存直至分析时。

2.4.2瞳孔直径测定

在第一次穿刺抽液前180min和5min以及第二次穿刺抽液前5min，使用Castroviejo测径器测定双眼的瞳孔直径。

2.4.3临床评价

在第一次穿刺抽液前180min和5min以及第二次穿刺抽液前5min，通过裂隙灯进行双眼的临床评价(4179-T；Sbisà，Italy)。根据如下方案分配临床评分。

0＝正常

1＝虹膜和芥末血管不连续的扩张

2＝虹膜和芥末血管中等扩张

3＝前房发红的严重虹膜充血

4＝前房发红的严重虹膜充血且存在纤维蛋白性渗出物

2.4.4前列腺素E₂(PGE₂)测定

我们使用PGE₂免疫测定试剂盒(R&D Systems；Cat.No.KGE004；批次No.240010)定量测定房水中的PGE₂。使用试剂盒提供的校准稀释溶液将11μl或16μl房水稀释至110μl或160μl。100μl样品和100μl标准液被置于96孔板中，并在板的轮廓内做记录。依照试剂盒所述的测定方法处理样品。设定于450nm(在540nm收集波长)的全自动定量绘图酶标仪(GDV，Italy；model DV 990B/V6)被用于校准和分析样品。

2.4.5蛋白质测定

我们使用蛋白质定量试剂盒(Fluka；Cat.No.77371；批次No.1303129)测定房水中蛋白质的浓度。将5μl房水用水稀释至100μl。20μl样品和20μl标准液被置于96孔板中，并在板的轮廓内做记录。依照试剂盒所述的测定方法处理样品。设定于670nm(在540nm收集波长)的全自动定量绘图酶标仪(GDV，Italy；model DV 990B/V6)被用于校准和分析样品。

2.4.6白细胞(PMN)测定

我们使用血球计数器(Improved Neubauer Chamber；Bright-line，HausserScientific)和Polyvar 2显微镜(Reichert-Jung)测定白细胞的数量。

2.4.7白三烯B₄(LTB₄)测定

我们使用LTB₄免疫测定试剂盒(R&D Systems；Cat.No.KGE006；批次No.243623)定量测定房水中的LTB₄的浓度。使用试剂盒提供的校准稀释溶液将11μl或16μl房水稀释至110μl或160μl。100μl样品和100μl标准液被置于96孔板中，并在板的轮廓内做记录。依照试剂盒所述的测定方法处理样品。设定于450nm(在540nm收集波长)的全自动定量绘图酶标仪(GDV，Italy；model DV 990B/V6)被用于校准和分析样品。

2.4.8髓过氧化物酶(MPO)测定

如Williams等从前所述对MPO的活性进行测定[5]。小心地将睫状体干燥、称重并浸没在1ml十六烷基三甲基铵溴化物中。然后，用超声匀浆器(HD 2070，Bandelin electronic)将样品超声处理10秒，冻融三次，超声处理10秒并在14,000g下离心10min以除去细胞残骸。将上清液的一等分部分(40-200μl)用o-二茴香胺2HCl/H₂O₂溶液稀释至3ml。用分光光度计(UV/Vis Spectrometer Lambda EZ 201；Perkin Elmer)连续监控5min在460nm处吸光度的变化。测定每个样品的线的斜率(Δ/min)，并将其用于计算组织中MPO单位的数量，其计算如下：

其中ε＝11.3mM^-1.

数值以每克组织的MPO单位表示。

2.5数据分析

瞳孔直径、PGE₂、蛋白质、PMN和MPO以均值±SEM表示。使用单因素ANOVA并接着使用Newman-Keuls事后检验进行统计学分析。临床评分以眼的％表示，并使用Kruskal-Wallis并接着使用Dunn事后检验进行统计学分析。在两种情况下均认为P＜0.05为具有统计学显著性。Prism 4软件(GraphPad Software，Inc.)被用于分析和作图。

3.结果

3.1瞳孔直径测定

原始数据在表T-2和T-3中列出。没有发现CRT与所有处理间的统计学显著性。

3.2临床评价

原始数据在表T-4和T-5中列出。只有0.5％LE组与CTR相比表现出显著性差异(p＜0.05)。

3.3前列腺素E₂(PGE₂)测定

原始数据在表T-6和T-7中列出。0.03％F、0.5％LE、0.1％BOL以及0.5％BOL的处理与CTR相比具有统计学显著性(p＜0.05)。

3.4蛋白质测定

原始数据在表T-8和T-9中列出。已经发现与CTR相比0.03％F和0.1％BOL具有统计学显著性(p＜0.001)，与CTR相比0.5％BOL具有统计学显著性(p＜0.05)。

3.5白细胞(PMN)测定

原始数据在表T-10和T-11中列出。所有处理与CTR相比均具有统计学显著性(p＜0.001)。

3.6白三烯B4(LTB4)测定

所有样品均在含量测定的定量限(约0.2ng/ml)以下。

3.7髓过氧化物酶(MPO)测定

原始数据在表T-12和T-13中列出。已发现所有处理与CTR的统计学显著性，对于0.03％F，p＜0.01，且对于0.1％Dex、0.5％LE、0.1％BOL、0.5％BOL以及1％BOL，p＜0.001。

4.讨论

由所产生的数据得到的初步结论为：

●BOL-303242-X在该模型中具有活性。

●在BOL-303242-X与NSAID以及类固醇阳性对照的浓度间没有巨大差异。

对于BOL-303242-X，没有完全的剂量-响应，这可能是由于在这些剂量下我们达到了最大有效性或最大药物接触。但是，结果显示BOL-303242-X与一些通常被接受的现有技术的类固醇或NSAID一样是有效的抗炎药。一些其它的非常早期的数据(没有被列出)表明BOL-303242-X没有皮质类固醇的某些副作用。

5.参考文献

1.Eakins KE(1977).Prostaglandin and non prostaglandin-mediatedbreakdown of the blood-aqueous barrier.Exp.Eye Res.，Vol.25，483-498.

2.Neufeld AH，Sears ML(1973).The site of action ofprostaglandin E2onthe disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye.Exp.Eye Res.，Vol.17，445-448.

3.Unger WG，Cole DP，Hammond B(1975).Disruption of theblood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit.Exp.Eye Res.，Vol.20，255-270.

4.Stjernschantz J(1984).Autacoids and Neuropeptides.In：Sears，ML(ed.)Pharmacology of the Eye.Springer-Verlag，New York，pp.311-365.

5.Williams RN，Paterson CA，Eakins KE，Bhattacherjee P(1983)Quantification of ocular inflammation：evaluation of polymorphonuclearleukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity.Curr.Eye Res.，Vol.2，465-469.

表T-1：就在实验前测定的兔体重

表T-2 -180min(基本的)、-5min(第一次穿刺抽液前5min)和+115min(第二次穿刺抽液后5min)时瞳孔直径的原始数据以及经计算的+115min和-180min时数值间的差异

表T-3 T3＝+115min(第二次穿刺抽液前5min)和T1＝-180min(基本的)时瞳孔直径间的差异(均值±SEM)

处理

兔组ID

均值(mm)Δ(T3-T1)

SEM

n

CTR	A	-1.4	0.12	8
					0.03％F	B	-0.9	0.22	8
0.1％Dex	C	-0.8	0.30	8
					0.5％LE	D	-0.9	0.18	8
0.1％BOL	E	-1.1	0.16	8
					0.5％BOL	F	-1.0	0.13	8
1％BOL	G	-0.9	0.15	8

表T-4 -180min(基本的)、-5min(第一次穿刺抽液前5min)和+115min(第二次穿刺抽液后5min)时临床评分的原始数据

表T-5 -180min(基本的)、-5min(第一次穿刺抽液前5min)和+115min(第二次穿刺抽液后5min)时以眼的百分比表示的临床评分

表T-6第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中PGE₂水平的原始数据

¹N/A＝不可得

²N/D＝无法检测到，在定量限一下

表T-7第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中的PGE₂水平(均值±SEM)

处理	样品组	均值(ng/ml)	SEM	n
					CTR	A	2.815	0.449	7
0.03％F	B	1.189	0.209	8
					0.1％Dex	C	2.263	0.232	6
0.5％LE	D	0.672	0.250	3
					0.1％BOL	E	1.452	0.221	6
0.5％BOL	F	1.384	0.306	7
					1％BOL	G	2.168	0.586	6

表T-8第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中蛋白质水平的原始数据

¹N/A＝不可得

表T-9第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中的蛋白质水平(均值±SEM)

处理	样品组	均值(mg/ml)	SEM	n
					CTR	A	39.364	3.754	7
0.03％F	B	20.910	1.648	7
					0.1％Dex	C	33.457	1.001	6
0.5％LE	D	33.905	2.190	8
					0.1％BOL	E	33.667	2.655	8
0.5％BOL	F	28.844	2.249	8
					1％BOL	G	21.435	1.529	8

表T-10第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中PMN数量的原始数据

¹N/A＝不可得

表T-11第二次穿刺抽液时所采集的房水样品中的PMN数量(均值±SEM)

处理	样品组	均值(数量/μl)	SEM	n
					CTR	A	68.571	6.701	7
0.03％F	B	30.000	5.345	7
					0.1％Dex	C	30.000	5.164	6
0.5％LE	D	28.333	4.014	6
					0.1％BOL	E	28.333	5.426	6
0.5％BOL	F	21.250	4.407	8
					1％BOL	G	28.750	2.950	8

表T-12第二次穿刺抽液后所采集的虹膜-睫状体样品中MPO活性的原始数据MPO活性

¹体积＝用于分析的稀释至3ml的上清液的等分部分(μl)

²Δ/min＝5分钟中每15秒所记录的线的斜率的均值

³N/A＝不可得

表T-13第二次穿刺抽液后所采集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性(均值±SEM)

处理	样品组	均值MPO单位/g	SEM	n
					CTR	A	1.703	0.297	8
0.03％F	B	0.906	0.151	8
					0.1％Dex	C	0.618	0.106	8
0.5％LE	D	0.661	0.102	6
					0.1％BOL	E	0.971	0.079	8
0.5％BOL	F	0.775	0.058	8
					1％BOL	G	0.542	0.083	8

试验2：BOL-303242-X抑制人角膜上皮细胞中IL-1β-刺激的细胞因子表达的作用

1.背景/原理

与免疫细胞相关的细胞因子水平是处于炎性病状的这些细胞活性的直接指标。这些细胞因子水平的降低表示测试化合物对炎症的正向治疗效果。该研究被设计用以测定BOL-303242-X对人角膜上皮细胞中(“HCECs”)IL-1β刺激的细胞因子生成的作用。

2.目的

使用30-细胞因子Luminex试剂盒用于测定BOL-303242-X对原代人角膜上皮细胞中IL-1β刺激的细胞因子表达的作用。地塞米松被用作对照。

3.实验设计

将原代HCECs接种在24孔板内。24小时后，在基础EpiLife培养基中用载体、IL-1β、IL-1β+地塞米松或IL-1β+BOL-303242-X处理细胞18h(表T-14)。每种处理一式三份地进行。收集培养基并使用30-细胞因子Luminex试剂盒将其用于测定细胞因子含量。通过alamarBlue测定法(LP06013)测定细胞生存能力。

^*每组孔一式三份

地塞米松：

批次数：016K14521

母体MW：392.46

母体：总MW比＝1.0

BOL-303242-X：

批次数：6286

母体MW：462.48

母体：总MW比＝1.0

4.数据分析

平均荧光强度(MFI)被用于基于通过Luminex测定的每种细胞因子标准曲线获得每种细胞因子的浓度(pg/ml)。每种细胞因子的标准曲线的线性范围被用于测定细胞因子浓度。将每个样品的两次数值平均。数据以均值±SD表示。使用单因素ANOVA-Dunnett’s检验进行统计学分析，且认为P＜0.05为具有统计学显著性。

5.结果

对于不同的处理没有观察到对细胞代谢活性的统计学显著性作用(通过alamarBlue测定法测量)

该研究中检测到大量的受试的30种细胞因子中的16种，并且所检测到的14种细胞因子中的13种被10ng/ml IL-1β刺激(表T-14)。由于IL-1β是刺激物，所以没有对其进行分析。因为MFI在标准范围以外，所以IL-1ra被排除在外。

地塞米松和BOL-303242-X显著地抑制IL-1β刺激的细胞因子的生成，它们对六种细胞因子(IL-6、IL-7、MCP-1、TGF-α、TNF-α和VEGF)具有相仿的效力，并且在1nM下观察到对IL-6的显著的抑制作用，且在10nM下观察到对MCP-1、TGF-α和TNF-α的显著的抑制作用(表T-14和图1A-1F)。

BOL-303242-X也显著地抑制IL-1β刺激的G-CSF的生成，与地塞米松相比，其具有更好的效力，并且在10μg/ml BOL-303242-X下观察到显著的抑制作用，而没有观察到地塞米松对该细胞因子的显著作用(图2)。

BOL-303242-X也显著地抑制IL-1β刺激的细胞因子的生成，与地塞米松相比，其对于3种细胞因子(GM-CSF、IL-8和RANTES)的效力较低。在1nM地塞米松和10nM BOL-303242-X下观察到对GM-CSF的显著的抑制作用。在1μM地塞米松下观察到对RANTES的显著的抑制作用，而没有观察到BOL-303242-X对该细胞因子的显著作用(图3A-3C)。

6.结论

对于IL-6、IL-7、TGF-α、TNF-α、VGEF和MCP-1的情况，BOL-303242-X和地塞米松对HCECs中IL-1β刺激的细胞因子的生成具有相仿的抑制效力。与地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCECs中IL-1β刺激的G-CSF的生成方面更加有效。与地塞米松相比，BOL-303242-X在抑制HCECs中IL-1β刺激的GM-CSF、IL-8和RANTES的生成方面效力较低。

表T-14

地塞米松和BOL-303242-X对原代人角膜上皮细胞中IL-1β刺激的细胞因子生成的抑制

注释：(*)没有检测到EGF、嗜酸细胞活化趋化因子、趋化因子CX3(Fractalkine)、IFNγ、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL15、IL-17、IL-2、IL-4、IL-5、sCD40L。由于IL-1β是刺激物，所以没有对其进行分析。因为MFI在标准范围以外，所以IL-1ra被排除在外。

尽管本发明的具体实施方案已如上所述，但本领域的技术人员会理解不偏离所附权利要求中定义的本发明的精神和范围时，可以对本发明做出许多等价物、修改、代替和变化。

Claims

1.组合物，其包含：(a)游离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其前药或其药学可接受的盐；以及(b)选自不同于所述DIGRA、其前药和其盐的抗炎剂、抗感染剂以及它们的组合的物质。

2.权利要求1的组合物，其中(a)所述DIGRA、其前药或其药学可接受的盐；(b)当存在时，所述抗炎剂；(c)当存在时，所述抗感染剂，以足以有效治疗或控制炎性前段疾病、病状或病症的量被包含在所述组合物中。

3.权利要求2的组合物，其中所述疾病、病状或病症选自前葡萄膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、春季角结膜炎(“VKC”)、特应性角结膜炎、角膜溃疡、角膜水肿、无菌角膜浸润、前巩膜炎、巩膜外层炎、睑缘炎和术后眼部炎症以及它们的组合。

4.权利要求2的组合物，其中所述DIGRA包括具有式I的化合物

其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代的和取代的杂环基；R¹和R²独立地选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基以及取代的C₃-C₁₅环烷基；R³选自氢、未取代的C₁-C₁₅直链或支链烷基、取代的C₁-C₁₅直链或支链烷基、未取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、取代的C₃-C₁₅环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基；B包括羰基、氨基、二价烃基或杂烃基；E为羟基或氨基；且D不存在或包括羰基、-NH-或-NR’-，其中R’包括未取代的或取代的C₁-C₁₅直链或支链烷基；且其中R¹和R²可共同形成未取代的或取代的C₃-C₁₅环烷基。

5.权利要求4的组合物，其中与包含至少一种糖皮质激素的用于治疗或控制相同疾病、病状或病症的另一种组合物相比，所述组合物引起的个体内至少一种不良副作用的水平更低。

6.权利要求5的组合物，其中所述至少一种不良副作用选自青光眼、自内障、高血压、高血糖症、高脂血症和高胆固醇血症。

7.权利要求5的组合物，其中所述DIGRA具有式I