CN101969940A - 包含副交感神经激动剂与交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的药物 - Google Patents

包含副交感神经激动剂与交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的药物 Download PDF

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Abstract

用于向人或动物眼睛局部给药的药物包含至少两种药理学活性剂。所述活性剂之一是副交感神经激动剂例如毛果芸香碱，且另一活性剂是交感神经拮抗剂例如达哌唑或莫西赛利，或者交感神经激动剂例如溴莫尼定或阿可乐定。所述药物优选是液态组合物例如滴眼剂的形式，或者是凝胶或软膏的形式，并且可以包括缓释组合物。所述药物起到改善视力达几个小时的一段时间的作用，并且可以有利于老视、近视、远视、散光和/或夜视损伤的情况。

Description

包含副交感神经激动剂与交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的药物
本发明涉及改善视力的局部组合物及它们的使用方法。更特别地，但不是唯一地，它涉及改善老视、近视、远视、散光及它们的组合的影响的滴眼剂等。
视力缺陷的一种主要形式是老视，其中眼睛的晶状体，特别是随着年龄增长，变得较硬，所以它变得愈加难以聚焦。这导致眼睛疲劳，并且最终导致近点后退(recession)，以致于老视患者可能不能阅读或无法对触手可及的对象进行处理。
对老视的常规应对(response)是使用适当度数的老花镜(reading glasses)将佩带者的近点移到足够近，使得在合适的阅读和工作距离处视力清晰。但是，因为这可能还会将佩带者的远点移动得更近，牺牲他们的远距视力，所以，通常在例如驾驶时必须摘掉老花镜。
可供选择地或额外地，生产这样的老花镜，其镜片仅覆盖一小部份的视野，所以，为了远距视力，佩带者可以从它们周围观看。但是，被镜片覆盖的视野可能不足以满足所有用途。
双焦点眼镜包含具有曲率(或折射率)不同的区域的镜片，一个区域产生适于阅读等的近距离的近点，并且另一个区域产生适于远距离工作的无穷远或接近无穷远的远点。变焦距镜片与之相仿，但是具有彼此相互渐变的区域，而不是具有明显的区分。此外，被镜片的“阅读”部份覆盖的视野可能不令人满意，并且许多人会不习惯双焦点镜片。双焦点镜片通常比标准镜片更昂贵。
此外，因为舒适或因为个人风格，许多人不喜欢戴任何形式的眼镜。已经提出，接触镜类似于双焦眼镜镜片，但是许多人佩戴接触镜会不舒服。
外科手术包括改变角膜曲率的激光手术，和眼内植入物。许多老视的患者不愿意冒矫正手术的风险或负担矫正手术的费用。
因此，已知的用于改善老视患者看近处对象的能力的各种方法都存在缺点。
近视是这样的视力缺陷，其中，角膜过度弯曲或者眼球过长，使得来自有效距离(significant distance)的光不能聚焦在视网膜上，与晶状体的性能无关。因此，近视患者的远点比无穷远近，通常被称为“近视”。相反的缺陷是远视或远视眼，其中，角膜过平或者眼球过短，使得来自近处对象的光不能聚焦在视网膜上(同样地，与眼晶状体的状态无关)。这导致近点成为距离眼睛的有效距离，并且导致和由老视引起的问题类似的问题。
近视和远视眼可以通过适当曲率的眼镜或接触镜，或者通过与以上关于老视所描述的方法类似的外科手术来矫正。但是，也会遇到同样的缺点。
发现类似的缺点存在于现有的用于矫正各种其他不严重的眼睛屈光不正的方法中。另一种复杂情况是患有超过一种视力缺陷的情况并不罕见；例如，近视者和远视者经常有一定程度的散光。
因此，本发明的目的在于提供用于改善患有老视或远视的患者的近距离视力，和/或用于改善患有近视的患者的远距视力的方法，该方法使用简单、便利和舒适，并且避免现有方法的缺点。本发明的目的还在于提供用于改善眼睛屈光不正的方法，该方法有着同样的好处和/或避免同样的缺点。本发明优选的目的在于提供同时解决多种视力问题的方法。本发明的进一步的目的在于提供用于改善老视、近视、远视和/或屈光不正的影响的方法。
根据本发明的第一个方面，提供适于向人或动物眼睛局部给药的药物，其包含至少两种药理学活性剂，第一种所述活性剂包括副交感神经激动剂，并且第二种所述活性剂包括交感神经拮抗剂或者交感神经激动剂。
优选地，所述药物包括液态组合物。
有利地，所述药物包括适用于眼睛的滴剂形式的液态组合物。
或者，所述药物可以包括凝胶或软膏。
所述药物可以包括缓释组合物，优选地包括缓释植入装置(insert means)。
优选地，所述副交感神经激动剂包括适于作用于乙酰胆碱受体的物质。
有利地，所述副交感神经激动剂包括毛果芸香碱。
所述药物可以包含0.05％-4％的毛果芸香碱，任选地包含至少0.25％的毛果芸香碱，并且任选地包含不超过约0.5％的毛果芸香碱。
优选地，所述第二种活性剂包括适于用作α-受体阻断剂的交感神经拮抗剂。
所述交感神经拮抗剂可以有利地包括达哌唑。
那么，所述药物可以包含0.05％-4％的达哌唑，任选地包含至少0.25％的达哌唑，并且任选地包含不超过约0.5％的达哌唑。
所述交感神经拮抗剂可以包括莫西赛利。
那么，所述药物可以包含0.05％-4％的莫西赛利，任选地包含至少0.25％的莫西赛利，并且任选地包含不超过约0.5％的莫西赛利。
所述交感神经拮抗剂可以包括β-阻断剂。
或者，所述第二种活性剂可以包括交感神经激动剂。
所述交感神经激动剂可以包括溴莫尼定。
那么，所述药物可以包含0.01％-4％的溴莫尼定，并且任选地包含至少约0.1％的溴莫尼定。
所述交感神经激动剂可以包括阿可乐定。
所述药物可以包含至少一种适于减轻用所述药物治疗的眼睛的不适的其他组分。
根据本发明第二个方面，提供包括副交感神经激动剂的第一药理学活性剂和包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的第二药理学活性剂的组合在制备适于局部施用于人或动物眼睛以改善视力的药物中的用途。
所述药物可以适于治疗老视。
所述药物可以适于治疗近视。
所述药物可以适于治疗远视。
所述药物可以适于改善夜视或微光视力。
所述药物可以适于治疗视力缺陷，例如散光。
所述药物可以适于同时治疗超过一种上述病症。
根据本发明的第三个方面，提供用于改善视力的方法，其包括向眼睛给药第一药理学活性剂和第二药理学活性剂的组合的步骤，所述第一药理学活性剂包括副交感神经激动剂，且所述第二药理学活性剂包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂。
优选地，所述方法包括提供包含所述第一活性剂和所述第二活性剂中的每一个的单一组合物，和向所述眼睛给药所述组合物的步骤。
或者，所述方法包括相继向所述眼睛给药分别包含所述第一活性剂和所述第二活性剂的组合物的步骤。
给药所述第一活性剂的步骤可以先于给药所述第二活性剂的步骤。
或者，给药所述第二活性剂的步骤可以先于给药所述第一活性剂的步骤。
现在将通过实施例更具体地描述本发明的实施方案。
向在其他方面都是常规的滴眼剂中加入0.5重量％的达哌唑和0.5重量％的毛果芸香碱，以制备体现本发明的第一种滴眼剂。达哌唑属于交感神经拮抗剂；毛果芸香碱属于副交感神经激动剂。
在第一个实施例中，一名六十三岁的病人做为正视者(不需要眼镜就具有功能性远距视力)。测试该病人的视力，给药所述第一种滴眼剂，然后再次测试该病人的视力。在给药二十分钟之内，该病人每只眼睛的裸(unaided)远距视力的改善为斯内伦视力表的一行(从6/6改善到6/5)。屈光没有变化。在三分之一米的阅读距离处，该病人的裸阅读视力从N12改善到N4.5。该病人的夜视定性地得到提高，因为该病人注意到更少的光晕和眩光，并且在昏暗的条件下定量地从6/6改善到6/5。这些效力至少维持两小时，且有一些至少维持四小时。
因此，所述第一种滴眼剂既能改善近距视力又能改善远距视力。
在第二个实施例中，一名五十岁的病人是-4屈光度的近视者(需要眼镜才能具备功能性远距视力)。同样地，在给药所述第一种滴眼剂之前和之后测试该病人的视力。在给药半小时内，该病人的裸远距视力从能数手指(但不是读斯内伦视力表)改善到视力表的6/36。在佩戴矫正远距视力(distance-corrected)的眼镜时，该病人在三分之一米处的阅读视力从N12改善到N4.5。屈光没有变化。夜视的质量得到改善，因为该病人注意到更少的光晕和眩光，并且在昏暗的条件下，夜视也定量地从6/6改善到6/5。同样地，所述效力至少维持两小时，且有一些至少维持四小时。
在第三个实施例中，一名四十九岁的病人是+4屈光度的远视者(远视的，且需要眼镜才具有有效的阅读视力)。在给药所述第一种滴眼剂之前和之后测试该病人的视力。在给药半小时内，该病人的裸远距视力从斯内伦视力表的6/60改善到6/24。该病人在三分之一米处的裸阅读视力从NI8改善到N4.5。屈光没有变化。夜视的质量得到改善，因为该病人注意到更少的光晕和眩光，并且在昏暗的条件下，夜视也定量地从6/6改善到6/5。所述效力至少维持两小时，且有一些至少维持四小时。
在所有的三个实施例中，均未报告有严重不适。
通过向在其他方面都是常规的滴眼剂中加入0.1重量％的溴莫尼定和0.25重量％的毛果芸香碱，制备了体现本发明的第二种滴眼剂。溴莫尼定属于交感神经激动剂；如上所述，毛果芸香碱被认为是一种副交感神经激动剂。
在上述三名病人中试验所述第二种滴眼液制剂。在所有情况下，给药所述第二种滴眼剂产生与以上所述第一种滴眼剂几乎一样的效力。
制备了第三种和第四种滴眼剂，分别包含0.5％的达哌唑和0.5％的毛果芸香碱。向病人的眼睛紧接着地相继给药第三种和第四种滴眼剂所产生的结果基本上与由所述第一种滴眼剂(其包含预先混合的同样的活性组分)得到的结果一致。因此，实际上可以在病人眼睛中原位制备本发明的滴眼剂，如果这样方便的话。(注意：如果单独给药的话，所述第三种或第四种滴眼剂的效力将大大低于所述第一种制剂的效力或者所述第三种和第四种制剂无论是在给药前混合还是在眼睛中混合时的效力)。
有迹象表明本发明的滴眼剂还避免散光的影响。因此，它们可用于许多患有视力问题的组合比如伴有散光的近视的病人。(这种影响使处方和生产适当的眼镜镜片或其他的常规方法变得特别困难)。
从上述的结果，特别值得注意的是，本发明的组合物不但明显地改善近视者的裸远距视力和远视者的裸近距视力，而且在佩戴他们各自的矫正眼镜的时候，它们还改善近视者的近距视力、远视者的远距视力以及正视者近处和远处的视力的清晰度。
由这些结果还明显看出老视者也会受益于用这种组合物的治疗。老视者通常难于聚焦于近处的物体(调节)。因此，不通过改变屈光来起作用的组合物，诸如本发明的那些组合物，与那些过去偶尔被提议的组合物相比可能更合意且更有效。
对夜视光晕等的效力表明其他形式的屈光不正也可以得到改善。
因此，可暂时使用本发明的滴眼剂以减轻病症例如近视和远视的影响，或进一步地改善差强人意的(adequate)视力。可以想像，由于到目前为止在测试中没有发现副作用和缺点，这些滴眼剂可以很适合于自己挑选和自我给药，而不需要由合格的执业医生来处方。
因此，可以使用本发明的滴眼剂来代替校正眼镜或接触镜(二者中任一个作为一般使用)；为了多样性可以使用本发明的滴眼剂；或者在眼镜和/或接触镜可能不实用或不方便的特定情形(例如身体接触的运动项目)下可以使用本发明的滴眼剂。
这些药物组合的确切的生理学作用方式还没有被证实。它们的作用的最重要和最出乎意料的特点表现为副交感神经激动剂和交感神经拮抗剂(这些药剂具有明显相反的作用方式)的组合，相对于单独使用二者中任一药剂产生有益的协同作用，同时它们可能的副作用表现得在很大程度上被抵消。
此外，最出乎意料的是副交感神经激动剂和交感神经激动剂表现为以协同方式合作，而没有明显的有害副作用。
据信，所述组合的至少一部分益处是因为它们似乎对起到改变晶状体的形状和因而改变晶状体的屈光的作用的睫状肌几乎没有或没有净效应。
虽然以上实施例描述了滴眼剂形式的施用，局部施用于眼睛的其他形式也是可能的。没有理由认为将具有同样的活性剂组合的组合物喷到眼睛中；向眼睛施用凝胶或软膏；或者甚至利用包含以上活性剂组合之一的缓释制剂的眼植入物起不到同样好的作用。
有可能的是，某些别样地适合的活性剂可以导致眼睛的一般性不适，或者甚至特异的副作用如红眼(其中巩膜的血管扩张以至于部分或所有的白眼球显现红色)。可以通过单独给药基于症状选择的其他组合物来完成治疗。但是，将适当的治疗剂加入本发明的组合物中可能是更方便的，特别是在经常遇到副作用的情况下。
除了以上例举的活性剂，被认为是特别适合本发明的组合物的其他活性剂包括：莫西赛利，一种交感神经拮抗剂(可替代达哌唑)；和阿可乐定，一种交感神经激动剂(可替代溴莫尼定)。通常被称作β-阻断剂的药物类别可以被认为是交感神经拮抗剂，因此，这一类中的部分或全部可很好地用于替代达哌唑，如上所述。
另外，据信阿片制剂可以代替上述组合物中的副交感神经激动剂或交感神经拮抗剂/激动剂。事实上，预期包含阿片制剂作为其唯一或者主要活性组分的组合物在上述病症的治疗中是有效的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.包括副交感神经激动剂的第一药理学活性剂和包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的第二药理学活性剂的组合在制备适于局部施用于人或动物眼睛以改善视力的药物中的用途。
2.权利要求1的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于局部施用以治疗视力缺陷。
3.权利要求1或权利要求2的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于局部施用以矫正视力缺陷。
4.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于局部施用以对症治疗包括视力缺陷的病症。
5.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包括液态组合物、凝胶或软膏。
6.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包括缓释组合物，任选地包括缓释植入装置。
7.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述副交感神经激动剂包括毛果芸香碱。
8.权利要求7的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包含0.05％-4％的毛果芸香碱，任选地包含至少0.25％的毛果芸香碱，并且任选地包含不超过约0.5％的毛果芸香碱。
9.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述第二活性剂包括适于用作α受体阻断剂的交感神经拮抗剂。
10.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述交感神经拮抗剂包括达哌唑。
11.权利要求10的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包含0.05％-4％的达哌唑，任选地包含至少0.25％的达哌唑，并且任选地包含不超过约0.5％的达哌唑。
12.权利要求1-9中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述交感神经拮抗剂包括莫西赛利。
13.权利要求12的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包含0.05％-4％的莫西赛利，任选地包含至少0.25％的莫西赛利，并且任选地包含不超过约0.5％的莫西赛利。
14.权利要求1-8中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述交感神经拮抗剂包括β-阻断剂。
15.权利要求1-8中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述第二活性剂包括交感神经激动剂。
16.权利要求15的药理学活性剂的组合的用途，其中所述交感神经激动剂包括溴莫尼定。
17.权利要求16的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物包含0.01％-4％的溴莫尼定，任选地包含至少约0.1％的溴莫尼定。
18.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述交感神经激动剂包括阿可乐定。
19.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗老视。
20.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗近视。
21.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗远视。
22.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于改善夜视或微光视力。
23.前述权利要求中任一项的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗散光。
24.用于改善视力的方法，其包括向眼睛给药第一药理学活性剂和第二药理学活性剂的组合的步骤，所述第一药理学活性剂包括副交感神经激动剂，且所述第二药理学活性剂包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂。

Claims (23)

1.适于向人或动物眼睛局部给药的药物，其包含至少两种药理学活性剂，第一种所述活性剂包括副交感神经激动剂，并且第二种所述活性剂包括交感神经拮抗剂或者交感神经激动剂。
2.权利要求1的药物，其包括液态组合物、凝胶或软膏。
3.权利要求1或权利要求2的药物，其包括缓释组合物，任选地包括缓释植入装置。
4.前述权利要求中任一项的药物，其中所述副交感神经激动剂包括适于作用于乙酰胆碱受体的物质。
5.前述权利要求中任一项的药物，其中所述副交感神经激动剂包括毛果芸香碱。
6.权利要求5的药物，其包含0.05％-4％的毛果芸香碱，任选地包含至少0.25％的毛果芸香碱，并且任选地包含不超过约0.5％的毛果芸香碱。
7.前述权利要求中任一项的药物，其中所述第二种活性剂包括适于用作α受体阻断剂的交感神经拮抗剂。
8.前述权利要求中任一项的药物，其中所述交感神经拮抗剂包括达哌唑。
9.权利要求8的药物，其包含0.05％-4％的达哌唑，任选地包含至少0.25％的达哌唑，并且任选地包含不超过约0.5％的达哌唑。
10.权利要求1-7中任一项的药物，其中所述交感神经拮抗剂包括莫西赛利。
11.权利要求10的药物，其包含0.05％-4％的莫西赛利，任选地包含至少0.25％的莫西赛利，并且任选地包含不超过约0.5％的莫西赛利。
12.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述交感神经拮抗剂包括β-阻断剂。
13.权利要求1-6中任一项的药物，其中所述第二种活性剂包括交感神经激动剂。
14.权利要求13的药物，其中所述交感神经激动剂包括溴莫尼定。
15.权利要求14的药物，其包含0.01％-4％的溴莫尼定，任选地包含至少约0.1％的溴莫尼定。
16.权利要求13的药物，其中所述交感神经激动剂包括阿可乐定。
17.包括副交感神经激动剂的第一药理学活性剂和包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂的第二药理学活性剂的组合在制备适于局部施用于人或动物眼睛以改善视力的药物中的用途。
18.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗老视。
19.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗近视。
20.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗远视。
21.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于改善夜视或微光视力。
22.权利要求17的药理学活性剂的组合的用途，其中所述药物适于治疗视力缺陷，例如散光。
23.用于改善视力的方法，其包括向眼睛给药第一药理学活性剂和第二药理学活性剂的组合的步骤，所述第一药理学活性剂包括副交感神经激动剂，且所述第二药理学活性剂包括交感神经拮抗剂或交感神经激动剂。
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