ES2572750T3 - Un medicamento que comprende pilocarpina y dapiprazol - Google Patents
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Abstract
Un uso de una combinación de un primer agente farmacológicamente activo que comprende pilocarpina y un segundo agente farmacológicamente activo que comprende dapiprazol en la fabricación de un medicamento adaptado para aplicación tópica a un ojo humano o animal a fin de mejorar la agudeza visual en uno o más de los siguientes: presbicia, miopía, hipermetropía, emetropía y astigmatismo, y/o a fin de mejorar la visión nocturna o con poca luz.
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DESCRIPCION
Un medicamento que comprende pilocarpina y dapiprazol
La presente invention se refiere a composiciones topica para mejorar la agudeza visual y a metodos para el uso de las mismas. Mas en particular, pero no exclusivamente, se refiere a gotas oftalmicas y similares para mejorar los efectos de la presbicia, la miopia, la hipermetropla, el astigmatismo y combinaciones de los mismos.
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias objeto que no estan englobadas en el ambito de las reivindicaciones no forman parte de la presente invencion.
Una forma predominante de los defectos visuales es la presbicia, en la que el cristalino llega a ser relativamente rlgido, particularmente con la edad, de modo que cada vez le es mas diflcil enfocar. Esto lleva a la fatiga visual y, finalmente, a la regresion del punto proximo, de modo que una persona que padece presbicia puede ser incapaz de leer o trabajar sobre objetos a un brazo de distancia.
La respuesta convencional a la presbicia es el uso de gafas de lectura con una graduation apropiada para acercar suficientemente el punto proximo del usuario a fin de permitirle una vision clara a distancias de lectura y trabajo convenientes. Sin embargo, puesto que esto probablemente acercara tambien el punto lejano del usuario, sacrificando su vision a distancia, las gafas de lectura normalmente no se deben llevar mientras se conduce, por ejemplo.
De modo alternativo o adicional, las gafas de lectura se fabrican con lentes que cubren solamente una pequena portion del campo visual, de modo que el usuario puede que mire alrededor para la vision a distancia. No obstante, el campo cubierto por estas lentes puede no ser suficiente para todos los propositos.
Las gafas bifocales comprenden lentes que tienen zonas de diferentes curvaturas (o indices de refraction), una zona que produce un punto proximo cercano para lectura, etc., y otra que produce un punto lejano en el infinito, o proximo a el, para el trabajo a distancia. Las lentes multifocales son similares, pero con zonas graduadas una en otra, en vez de tener una division nitida. Nuevamente, el restringido campo cubierto por la porcion "de lectura" de las lentes puede no ser satisfactorio, y mucha gente no puede acostumbrarse a usar lentes bifocales. Las lentes bifocales son normalmente mas caras que las lentes convencionales.
Ademas, a mucha gente no le gusta llevar ningun tipo de gafas por cuestiones de comodidad o por razones de estilo personal. Se han propuesto lentes de contacto que son similares a las lentes de las gafas bifocales, si bien mucha gente encuentra incomodo llevar lentes de contacto.
Las intervenciones quirurgicas incluyen la cirugia laser para cambiar la curvatura de la cornea, e implantes intraoculares. Muchas personas que padecen presbicia no estarian preparadas para arriesgarse a una cirugia correctora, o para pagar la misma.
Existen, por tanto, desventajas con cada uno de los planteamientos para mejorar la capacidad del presbita para ver objetos cercanos.
La miopia es un defecto visual en el que la cornea tiene una curvatura demasiado pronunciada o el globo ocular es demasiado largo como para que la luz desde distancias significativas pueda ser enfocada sobre la retina, independientemente del funcionamiento del cristalino. Una persona que padece miopia, por tanto, tiene un punto lejano mas cerca que el infinito, conocida convencionalmente como "vista corta". El defecto inverso es la hiperopia o hipermetropia, en la que la cornea es demasiado plana o el globo ocular es demasiado corto como para que la luz desde los objetos cercanos pueda ser enfocada sobre la retina (de nuevo, independientemente del funcionamiento del cristalino). Esto lleva a un punto proximo a una distancia significativa desde el ojo y a problemas similares a los resultantes de la presbicia.
La miopia y la hipermetropia se pueden corregir con gafas o lentes de contacto con la curvatura apropiada, o mediante intervention quirurgica, analogamente a los planteamientos descritos anteriormente con respecto a la presbicia. Sin embargo, tambien se experimentan inconvenientes.
Se han encontrado desventajas similares en los planteamientos existentes para corregir otros diversos errores de refraccion menores del ojo. Una complication adicional es que no es nada infrecuente padecer mas de un defecto visual; por ejemplo, con frecuencia hay presente un grado de astigmatismo en los miopes y los hipermetropes.
Por tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar un medio para mejorar la vision cercana de aquellos que padecen presbicia o hipermetropia, y/o para mejorar la vision a distancia de aquellos que padecen miopia, que es sencillo, conveniente y comodo de usar y que obvia las desventajas de los planteamientos existentes. Tambien es un objeto de la presente invencion proporcionar un medio para mejorar errores de refraccion del ojo que tiene los mismos beneficios y/o evita las mismas desventajas. Un objeto preferente de la presente invencion es proporcionar
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un medio para abordar multiples problemas de vision a la vez. Adicionalmente, otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para mejorar los efectos de la presbicia, la miopia, la hipermetropla y/o los errores de refraccion.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un medicamento adaptado para administracion topica a un ojo humano o animal, que comprende al menos dos agentes farmacologicamente activos, comprendiendo dicho primer agente activo un agonista parasimpatico, y comprendiendo dicho segundo agente activo bien un antagonista simpatico o bien un agonista simpatico.
Preferentemente, dicho medicamento comprende una composicion lfquida.
De modo ventajoso, el medicamento comprende una composicion lfquida aplicable al ojo en forma de gotas.
De modo alternativo, el medicamento puede comprender un gel o una pomada.
El medicamento puede comprender una composicion de liberacion lenta, que comprende opcionalmente medios de insercion para una liberacion lenta.
Preferentemente, dicho agonista parasimpatico comprende una sustancia adaptada para actuar sobre los receptores de la acetilcolina.
De modo ventajoso, dicho agonista parasimpatico comprende pilocarpina.
El medicamento puede comprender, por tanto, entre un 0,05 % y un 4 % de pilocarpina, opcionalmente al menos un 0,25 %, y opcionalmente no mas de aproximadamente un 0,5 %.
Preferentemente, el segundo agente activo comprende un antagonista simpatico adaptado para actuar como bloqueador de los receptores a.
Dicho antagonista simpatico puede comprender de modo ventajoso dapiprazol.
El medicamento puede comprender, por tanto, entre un 0,05 % y un 4 % de dapiprazol, opcionalmente al menos un 0,25 %, y opcionalmente no mas de aproximadamente un 0,5 %.
Dicho antagonista simpatico puede comprender timoxamina.
El medicamento puede comprender, por tanto, entre un 0,05 % y un 4 % de timoxamina, opcionalmente al menos un 0,25 %, y opcionalmente no mas de aproximadamente un 0,5 %.
El antagonista simpatico puede comprender un bloqueador p.
De modo alternativo, el segundo agente activo puede comprender un agonista simpatico.
Dicho agonista simpatico puede comprender brimonidina.
El medicamento puede comprender, por tanto, entre un 0,01 % y un 4 % de brimonidina, y opcionalmente al menos aproximadamente un 0,1 % de la misma.
Dicho agonista simpatico puede comprender iopidina.
El medicamento puede comprender al menos un componente adicional adaptado para reducir las molestias de un ojo tratado con el medicamento.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona un uso de una combinacion de un primer agente farmacologicamente activo que comprende un agonista parasimpatico y un segundo agente farmacologicamente activo que comprende un antagonista simpatico o un agonista simpatico en la fabricacion de un medicamento adaptado para aplicacion topica a un ojo humano o animal a fin de mejorar la agudeza visual.
Dicho medicamento puede estar adaptado para tratar la presbicia.
Dicho medicamento puede estar adaptado para tratar la miopia.
Dicho medicamento puede estar adaptado para tratar la hipermetropla.
Dicho medicamento puede estar adaptado para mejorar la vision nocturna o con poca luz.
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Dicho medicamento puede estar adaptado para tratar defectos de agudeza visual tales como el astigmatismo.
Dicho medicamento puede estar adaptado para tratar simultaneamente mas de una de las afecciones anteriores.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para mejorar la agudeza visual que comprende la etapa de administrar a un ojo una combinacion de un primer agente farmacologicamente activo que comprende un agonista parasimpatico y un segundo agente farmacologicamente activo que comprende un antagonista simpatico o un agonista simpatico.
Preferentemente, el metodo comprende las etapas de proporcionar una composicion unica que comprende cada uno de dichos primer y segundo agentes activos, y administrar dicha composicion al ojo.
De modo alternativo, el metodo comprende las etapas de administrar secuencialmente al ojo composiciones respectivas que contienen dichos primer y segundo agentes activos.
La etapa de administrar el primer agente activo puede preceder a la etapa de administrar el segundo agente activo.
De modo alternativo, la etapa de administrar el segundo agente activo puede preceder a la etapa de administrar el primer agente activo.
Se describiran ahora mas en particular realizaciones de la presente invencion por medio de ejemplos.
Se preparo una formulacion de gotas oftalmicas convencional de otra Indole, en la que se incorporo un 0,5 % en peso de dapiprazol y un 0,5 % en peso de pilocarpina para producir una primera formulacion de gotas oftalmicas que incorpora la presente invencion. El dapiprazol esta clasificado como un antagonista simpatico; la pilocarpina como un agonista parasimpatico.
En un primer ejemplo, un paciente de sesenta y tres anos se presento como emetrope (que no requerla gafas para una vision a distancia funcional). Se evaluo la vision del paciente, se administro la primera formulacion de gotas oftalmicas y se evaluo de nuevo la vision del paciente. Al cabo de veinte minutos de la administration, la vision a distancia sin ayuda del paciente en cada ojo mejoro en una llnea en la tabla de Snellen, de 6/6 a 6/5. La refraction no cambio. La vision de lectura sin ayuda del paciente mejoro de N12 a N4,5 a una distancia de lectura de un tercio de metro. La vision nocturna del paciente mejoro cualitativamente, ya que el paciente noto menos halos y deslumbramiento, y cuantitativamente, de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Estos efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.
Por tanto, la primera formulacion de gotas oftalmicas mejora tanto la vision cercana como la vision a distancia.
En un segundo ejemplo, un paciente de cincuenta anos presentaba una miopia de -4 dioptrlas (que requerla gafas para una vision a distancia funcional). Analogamente, la vision del paciente se evaluo antes y despues de que se administrara la primera formulacion de gotas oftalmicas. Al cabo de media hora de la administracion, la vision a distancia sin ayuda del paciente mejoro de poder contar dedos (pero no de leer la tabla de Snellen) a 6/36 en la tabla. Con gafas para corregir la vision a distancia, la vision de lectura del paciente a una distancia de un tercio de metro mejoro de N12 a N4,5. La refraccion no cambio. La calidad de la vision nocturna mejoro ya que el paciente noto menos halos y deslumbramiento, y la vision nocturna mejoro tambien cuantitativamente de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Los efectos se mantuvieron asimismo durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.
En un tercer ejemplo, un paciente de cuarenta y nueve anos presentaba una hipermetropla de +4 dioptrlas (largo de vista y que requerla gafas para una vision de lectura util). La vision del paciente se evaluo antes y despues de que se administrara la primera formulacion de gotas oftalmicas. Al cabo de media hora de la administracion, la vision a distancia sin ayuda del mejoro en la tabla de Snellen de 6/60 a 6/24. La vision de lectura sin ayuda del paciente a un tercio de un metro mejoro de N18 a N4,5. La refraccion no cambio. La calidad de la vision nocturna mejoro ya que el paciente noto menos halos y deslumbramiento, y la vision nocturna mejoro tambien cuantitativamente de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Los efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.
En ninguno de los tres ejemplos se comunico una molestia significativa.
Se preparo una segunda formulacion de gotas oftalmicas que incorpora la presente invencion incorporando un 0,1 % en peso de brimonidina y un 0,25 % en peso de pilocarpina en una formulacion de gotas oftalmicas convencional de otra Indole. La brimonidina esta clasificada como un agonista simpatico; la pilocarpina, tal y como se ha senalado anteriormente, se considera un agonista parasimpatico.
Se evaluo la segunda formulacion de gotas oftalmicas en los tres pacientes indicados anteriormente. En cada caso, la administracion de la segunda formulacion de gotas oftalmicas producla efectos casi identicos a los de la primera
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formulacion de gotas oftalmicas, tal y como se ha indicado anteriormente.
Se prepararon una tercera y una cuarta formulacion de gotas oftalmicas, que contenian un 0,5 % de dapiprazol y un 0,5 % de pilocarpina, respectivamente. La administracion de la tercera y la cuarta formulaciones de gotas oftalmicas inmediatamente y de forma secuencial a los ojos de un paciente producfa efectos esencialmente identicos a los de la primera formulacion de gotas oftalmicas (que contenia los mismos componentes activos, premezclados). Por tanto, las formulaciones de gotas oftalmicas de la presente invencion se pueden producir, en efecto, in situ en el ojo del paciente, si esto fuera conveniente. (N.B.: los efectos de la tercera o la cuarta formulacion de gotas oftalmicas si se administra sola serian esencialmente inferiores a los de la primera formulacion, o a los de la tercera y la cuarta formulaciones, bien mezcladas antes de la administracion o bien mezcladas en el ojo).
Hay indicios de que las formulaciones de gotas oftalmicas de la presente invencion evitan tambien los efectos del astigmatismo. Asi pues, estas seran utiles para muchos pacientes que padecen combinaciones de problemas visuales, tales como la miopia asociada al astigmatismo. (Tales efectos hacen que se prescriban y se fabriquen lentes de gafas apropiadas, u otros planteamientos convencionales, particularmente diffciles).
A partir de los resultados anteriores es particularmente notable que las composiciones de la presente invencion no solo mejoran significativamente la vision a distancia sin ayuda de los miopes y la vision cercana sin ayuda de los hipermetropes, sino que mejoran tambien la claridad de la vision cercana de los miopes, la vision a distancia de los hipermetropes y la vision de cerca y de lejos de los emetropes, mientras llevan sus respectivas gafas correctoras.
Tambien es evidente a partir de estos resultados que los presbitas tambien se beneficianan del tratamiento con estas composiciones. La presbicia se manifiesta habitualmente como la dificultad para enfocar los objetos cercanos (acomodacion). Las composiciones como las de la presente invencion, que no actuan cambiando la refraccion, es mas probable, por tanto, que sean mas deseables y eficaces que aquellas composiciones que se han propuesto ocasionalmente en el pasado, que cambian la refraccion.
El efecto sobre la vision nocturna, halos, etc., sugiere que se podria mejorar tambien otra forma del error de refraccion.
Las gotas oftalmicas de la presente invencion se pueden usar, por tanto, de forma temporal para aliviar los efectos de afecciones tales como la miopia y la hipermetropia, o para mejorar adicionalmente una vision adecuada. Se preve que, debido a la ausencia de efectos secundarios y desventajas descubierta en los ensayos hasta la fecha, las gotas oftalmicas podrian ser adecuadas para una autoseleccion y autoadministracion, en lugar de ser necesaria su prescripcion por parte de un medico cualificado.
Por tanto, las gotas oftalmicas de la presente invencion se podrian usar en lugar de las lentes de contacto o las gafas correctoras, bien como practica general; por variar; o bien en circunstancias particulares en las que las lentes de contacto y/o gafas podrian no ser practicas o convenientes (por ejemplo, en deportes de contacto).
El modo exacto de accion fisiologica de estas combinaciones de productos farmaceuticos aun no se ha establecido. La caracteristica mas significativa e inesperada de su accion parece ser que la combinacion de los agonistas parasimpaticos y los antagonistas simpaticos, agentes que tienen modos de accion esencialmente opuestos, produce sinergias beneficiosas con respecto a cualquiera de los agentes usados por separado, mientras que sus posibles efectos adversos parece que se contrarrestan en gran medida.
Tambien es totalmente inesperado que los agonistas parasimpaticos y los agonistas simpaticos parece que cooperan sinergicamente, sin efectos secundarios adversos significativos.
Se cree que al menos una parte del beneficio de las combinaciones descritas es debido a que parecen tener muy poco efecto, o nada, sobre los musculos ciliares del ojo, que actuan para modificar la forma, y por tanto la refraccion, del cristalino.
Aunque los ejemplos descritos anteriormente describen la aplicacion en forma de gotas oftalmicas, pueden ser posibles otras formas de aplicacion topica al ojo. No hay razones para creer que la pulverizacion de composiciones con las mismas combinaciones de agentes activos en el ojo; la aplicacion de un gel o pomada en el ojo; o incluso el uso de un inserto ocular que contiene un preparacion de liberacion lenta de una de las anteriores combinaciones de agentes activos, no puedan funcionar igual de bien.
Es posible que determinados agentes activos de adecuados otra indole puedan llevar a problemas de molestias generales en los ojos, o incluso a efectos adversos especfficos tales como los ojos enrojecidos, en los que los vasos sanguineos de la esclerotica se dilatan de modo que una parte o la totalidad del blanco de los ojos aparece rojo. Este tratamiento se podria completar con la administracion separada de composiciones adicionales seleccionadas en funcion de los sintomas. Sin embargo, probablemente es mas conveniente incorporar los agentes de tratamiento apropiados en las composiciones de la presente invencion, particularmente cuando tienen frecuentemente efectos secundarios.
Ademas de los agentes activos ilustrados anteriormente, otros considerados particularmente adecuados para las composiciones de la presente invencion incluyen: timoxamina, un antagonista simpatico (en sustitucion del dapiprazol); y iopidina, un agonista simpatico (en sustitucion de la brimonidina). La clase de farmacos denominados en general bloqueadores beta pueden ser considerados antagonistas simpaticos y, por tanto, algunos o todos los de 5 esta clase se pueden usar tambien en lugar del dapiprazol mencionado anteriormente.
Se cree tambien que un opiaceo podrla sustituir o bien al agonista parasimpatico o bien al agonista/antagonista simpatico en la composicion anterior. De hecho, una composicion que contiene un opiaceo, como unico o principal componente, se preve que sea eficaz en el tratamiento de las afecciones anteriormente enumeradas.
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Claims (15)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un uso de una combinacion de un primer agente farmacologicamente activo que comprende pilocarpina y un segundo agente farmacologicamente activo que comprende dapiprazol en la fabricacion de un medicamento adaptado para aplicacion topica a un ojo humano o animal a fin de mejorar la agudeza visual en uno o mas de los siguientes: presbicia, miopia, hipermetropla, emetropla y astigmatismo, y/o a fin de mejorar la vision nocturna o con poca luz.
- 2. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el medicamento esta adaptado para aplicacion topica para tratar defectos de agudeza visual.
- 3. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 1 o bien la reivindicacion 2, caracterizado por que el medicamento comprende una composition de liberation lenta.
- 4. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que el medicamento comprende medios de insertion para una liberacion lenta.
- 5. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el medicamento comprende entre un 0,05 % y un 4 % de pilocarpina.
- 6. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado por que el medicamento comprende al menos un 0,25 % de pilocarpina.
- 7. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 5 o bien la reivindicacion 6, caracterizado por que el medicamento comprende no mas de un 0,5 % de pilocarpina.
- 8. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el medicamento comprende entre un 0,05 % y un 4 % de dapiprazol.
- 9. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que el medicamento comprende al menos un 0,25 % de dapiprazol.
- 10. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la reivindicacion 8 o bien la reivindicacion 9, caracterizado por que el medicamento comprende no mas de un 0,5 % de dapiprazol.
- 11. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho medicamento esta adaptado para tratar la presbicia.
- 12. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho medicamento esta adaptado para tratar la miopia.
- 13. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho medicamento esta adaptado para tratar la hipermetropla.
- 14. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho medicamento esta adaptado para tratar el astigmatismo.
- 15. Un uso de una combinacion de agentes farmacologicamente activos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicho medicamento esta adaptado para mejorar la vision nocturna o con poca luz.
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