CN101961327A - 托瑞米芬在制备用于雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育的药物中的用途 - Google Patents

托瑞米芬在制备用于雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合作为唯一的活性成分在制备用于治疗个体中的雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育或降低个体中的雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育的发生率的药物中的用途，其中所述个体患有前列腺癌。

Description

托瑞米芬在制备用于雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育的药物中的用途
本申请是2005年9月19日提交的，发明名称为“雄激素剥夺诱导的骨质疏松的治疗”的中国专利申请200580039097.6的分案申请。
发明领域
本发明提供降低个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或骨矿密度(BMD)降低的发生率、抑制、压制和治疗个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松、骨折和/或骨矿密度(BMD)降低的方法，其包括给予个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。本发明还提供治疗、预防、压制、抑制个体中的潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低个体中的潮热、男子乳腺发育和/或脱发的发生率的方法，其包括给予上述的物质。
背景技术
已很好地确定雄性骨矿密度随年龄增长而降低。骨矿含量和密度的降低量与降低的骨强度相关，并使易于骨折。性激素在非生殖组织中的多向作用的分子机制才刚刚被了解，但是雄激素和雌激素的生理浓度在整个生命周期中对保持骨稳态发挥重要作用是清楚的。因此，当雄激素或雌激素剥夺发生时，导致骨重塑率增加，其使吸收和形成之间的平衡倾斜有利于吸收，导致骨量总的下降。在雄性中，成熟后性激素的自然下降(雄激素的直接下降以及自雄激素的外周芳香化由来的较低雌激素水平)与骨脆弱有关。在阉割的雄性中也观察到这一效果。
前列腺癌是美国男性中最常诊断出的非皮肤癌症之一。治疗前列腺癌的方法之一是雄激素剥夺。雄性性激素睾酮刺激癌性前列腺细胞的生长，因此是前列腺癌生长的主要刺激因素。雄激素剥夺的目的是降低睾酮对癌性前列腺细胞的刺激。睾酮通常由睾丸对称为黄体生成素(LH)的激素信号的刺激反应而产生，而黄体生成素又被黄体生成素释放激素(LH-RH)所刺激。雄激素剥夺通过手术经双侧睾丸切除或者化学上经含或不含非甾族抗雄激素的LH-RH激动剂(LHRH)来实现。
目前的研究表明患有微转移疾病的患者中早期雄激素剥夺的确可以延长存活期[Messing EM等，(1999)，N Engl J Med 34，1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，在多种新的临床处置中也正在使用雄激素剥夺，所述新的临床处置包括放射性前列腺切除术之前的新辅助治疗、用于放疗或手术后高复发发生率的患者的长期辅助治疗、放疗的新辅助治疗、放疗或手术后对生物化学复发的治疗[Carroll等，(2001)，Urology 58，1-4；HorwiizEM等，(2001)，Int J Radiat Oncol Biol Phy Mar 15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已经成为雄激素去除治疗的候选者或正在接受雄激素去除治疗。此外，这些前列腺癌患者比过去更早地并更长时间地治疗，在一些情况下雄激素剥夺治疗(ADT)可能长达10年或更多年。
遗憾的是，ADT具有严重的副作用，包括潮热、男子乳腺发育、骨质疏松、减少的瘦肌肉重(lean muscle mass)、抑郁和其它情绪变化、性欲丧失和勃起功能障碍[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10，38-42]。因此，雄激素阻断的并发症现在成为患有前列腺癌的男性的发病率以及在一些情况下死亡率的重要因素。
由于现在更多患者正在接受长期雄激素剥夺治疗，骨质疏松已成为正在进行雄激素剥夺治疗的患有前列腺癌的男性的临床上重要的副作用。经雄激素剥夺治疗6个月的大多数患者都发生骨矿密度(BMD)降低。基础科学和临床水平都急需新的开创性方法以降低患有前列腺癌的男性中雄激素剥夺诱导的骨质疏松的发生率。
发明内容
本发明涉及治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
本发明涉及降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体中的潮热的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低雄性个体中的男子乳腺发育的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的脱发的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制个体中的脱发的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体中的脱发的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
附图简述
通过以下的具体实施方式结合附图，本发明将被更充分地理解，附图中描述：
图1：托瑞米芬对Orx大鼠前列腺重量的影响。
图2a：托瑞米芬对大鼠血清中骨钙蛋白的影响。
图2b：托瑞米芬对大鼠血清中RatLaps的影响。
图3：托瑞米芬对ORX大鼠的BMD的影响。
图4：托瑞米芬对接受ADT的患者的BMD的影响。
图5：托瑞米芬对接受ADT的患者的骨转换标记物的影响。“*”表示相对于安慰剂p＜0.05。
图6：托瑞米芬对接受ADT的患者骨吸收标记物的影响。*：p＝0.01；**：p＝0.05；***：p＝0.38。BAP＝骨碱性磷酸酶。U-CTX＝尿C端肽。U-NTX＝尿N端肽。
图7：托瑞米芬对接受ADT的患者垂体激素水平的影响。LH＝黄体生成素。FSH＝促卵泡激素。
具体实施方式
在另一实施方案中，本发明提供通过给予个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合：1)治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；2)预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；3)压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法；4)降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的发生率的方法；5)治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法；6)预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法；7)压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法；8)降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的发生率的方法；9)治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法；10)预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法；11)压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法；12)降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的发生率的方法。
应该理解，治疗、压制或抑制本发明中的疾病、病症或病况或降低本发明中的疾病、病症或病况的发生率在一个实施方案中可以指化合物在制备用于治疗疾病、病症或病况的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，治疗、预防、压制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低或降低雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低的发生率的抗雌激素是选择性雌激素受体调节剂(SERM)和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，术语“抗雌激素”是指拮抗雌激素的释放或作用的化合物。抗雌激素在本领域中是已知的(例如他莫西芬及其衍生物如曲沃昔芬、托瑞米芬和屈洛昔芬)，并可商购获得(如他莫西芬：商品名：NOLVADEX.TM.，是ICI Pharmaceuticals的产品)。
在一个实施方案中，本发明包括的SERM包括但不限于以下实施方案：三苯基烯烃类如三苯乙烯类，其包括他莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、氯米芬、恩氯米芬和珠氯米芬；苯并噻吩衍生物如雷洛昔芬和LY 353381；苯并吡喃衍生物如EM 800(SCH 57050)及其代谢物EM 652；萘衍生物如拉索昔芬(CP 336,156)；苯并二氢吡喃类如左美洛昔芬及其类似物、衍生物、异构体或代谢物或其药学可接受的盐、酯、N-氧化物或它们的混合物。
如本文所涵盖，本发明包括的抗雌激素的其它实施方案包括但不限于以下实施方案：己二烯雌酚，Merck Index，10th ed.#3085以及美国专利2,464,203和美国专利2,465,505；萘福昔定，USAN和USP Dictionary of Drug Names，p.327(1983)；CI-680，未列入的药物，28(10)：169(o)(1976)；CI-628，未列入的药物，26(7)：106(1)(1974)；CN-55，945-27或枸橼酸硝米芬，未列入的药物，27(12)：194(n)(1975)；R2323或13-乙基-17a-乙炔基-17B-hydroxygona-4，9，11-三烯-3-酮，未列入的药物，23(3)：34(b)(1971)；MER-25；U-11，555A；U-11，100A；ICI-46，669和ICI-46，474；都在L.Terenius等，″Aspects on the Mode of Action ofAntiestrogens and Antiprogestrogens，″Hormones and Antagonists.Gynec.Invest.3：98中；Diphenol hydrochrysene；赤-MEA；和Park Davis CN-55，945；都公开于C.Geynet等，″Estrogens and Antiestrogens，″Hormones and Antagonists.Gynec.Invest.3：12-13(1972)中；丙二烯酸和环芬尼(cyclofenyl)，公开于C.Geynet等，Hormones and Antagonists.Gynec.Invest.3：17(1972)中；氯烯雌醚，Merck Index，10th ed.，#2149；乙胺氧三苯醇，Merck Index，10th ed.，#3668；和曲帕拉醇，Merck Index，10th ed.，#9541和美国专利2,914,562。
本发明涵盖剂量范围的多种实施方案。在一个实施方案中，剂量为1-80mg/日。在另一个实施方案中，剂量为5-80mg/日。在另一个实施方案中，剂量为35-66mg/日。在另一个实施方案中，剂量为20-80mg/日。在另一个实施方案中，剂量为20-60mg/日。在另一个实施方案中，剂量为40-60mg/日。在另一个实施方案中，剂量为45-60mg/日。在另一个实施方案中，剂量为15-25mg/日。在另一个实施方案中，剂量为55-65mg/日。在一个实施方案中，剂量为20mg/日。在另一个实施方案中，剂量为40mg/日。在另一个实施方案中，剂量为60mg/日。在另一个实施方案中，剂量为80mg/日。
在另一个实施方案中，剂量为50-80mg/日。在另一个实施方案中，剂量为55-75mg/日。在另一个实施方案中，剂量为60-70mg/日。在另一个实施方案中，剂量为62-68mg/日。在另一个实施方案中，剂量为58-62mg/日。在另一个实施方案中，剂量为52-68mg/日。每个剂量范围代表本发明的单独实施方案。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的BMD降低的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供预防患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低患有前列腺癌的雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨折的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
如本文所提供，结果表明给予抗雌激素如托瑞米芬是骨保护的(bonesparing)。这通过测定指示骨吸收和形成的骨特异性血清标记物的水平来确定。此外，本发明证明抗雌激素如托瑞米芬(和/或17-β-雌二醇)增加骨矿密度。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体中的潮热的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制个体中的潮热的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低个体中的潮热的发生率的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，“潮热”是指体温的阵发性紊乱，例如个体体温的突然升高。在另一个实施方案中，该紊乱伴有出汗。在一个实施方案中，术语“潮热”是指在身体上部或全身突然感觉发热，面部和颈部潮红，胸、背和手臂出现红色斑点、大量出汗、打冷颤等或它们的任意组合。在一个实施方案中，潮热由人个体经历，在另一个实施方案中，潮热由雄性个体经历。在一个实施方案中，潮热是ADT的结果。在另一个实施方案中，潮热不是ADT的结果。
在一个实施方案中，本发明的治疗潮热的方法可用于治疗由例如绝经、醋酸他莫西芬治疗、前列腺癌治疗、酒精脱氢酶缺乏或类癌综合征/嗜铬细胞瘤导致的潮热。每种类型的潮热代表本发明的单独实施方案。
如本文所提供，结果表明给予抗雌激素如托瑞米芬降低潮热的频率并降低血清FSH水平。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低患有前列腺癌的雄性个体中的男子乳腺发育的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制雄性个体中的男子乳腺发育的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供降低雄性个体中的男子乳腺发育的发生率的方法，该方法包括给予所述个体托瑞米芬和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，男子乳腺发育的特征是雄性的乳腺组织的量增加。在另一个实施方案中，男子乳腺发育由雌激素介导。在另一个实施方案中，男子乳腺发育由血浆中或乳房本身中活性雄激素与雌激素的正常比例失调导致。在另一个实施方案中，男子乳腺发育由雌二醇形成导致。在一个实施方案中，雌二醇形成由循环雄激素在外周组织中转化为雌激素导致。在另一个实施方案中，男子乳腺发育的特征是乳房疼痛。在一个实施方案中，男子乳腺发育的特征是乳房大小增加、乳房隆起增加、乳头与腋前线距离增加、乳头与胸骨切迹距离增加或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供降低患有前列腺癌的雄性个体中的脱发的发生率的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中的脱发的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供压制或抑制患有前列腺癌的雄性个体中的脱发的方法，该方法包括给予所述个体抗雌激素剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，“脱发”是指秃发。在另一个实施方案中，脱发由头发更新的紊乱导致，其在第一阶段，在头发质量下降，然后头发数量下降的情况下引起周期频率加快。在一个实施方案中，由所谓的“末端”毛发在绒毛期退化导致头发的逐渐耗竭。在一个实施方案中，某些区域优先受累，特别是男性太阳穴或头顶(frontal bulb)；而在女性中观察到头顶弥散性秃发。术语“秃发”在另一个实施方案中是指最终导致头发部分丧失或通常永久丧失的头发毛囊的所有病变。在一个实施方案中，脱发是ADT的结果。在另一个实施方案中，脱发不是ADT的结果。每种类型的脱发代表本发明的的单独实施方案。
在一个实施方案中，抗雌激素是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，抗雌激素是三苯乙烯类。在另一个实施方案中，抗雌激素是托瑞米芬。在另一个实施方案中，抗雌激素是柠檬酸托瑞米芬。
在一个实施方案中，骨质疏松是一种系统性骨骼病，其特征是低骨量和骨组织退化，结果骨脆弱增加并易于骨折。在骨质疏松患者中骨强度异常，导致骨折的发生率升高。骨质疏松使通常在骨中存在的钙和蛋白胶原丢失，导致骨质异常或骨密度下降。通常不会导致骨折的轻微跌倒或损伤都可能使受累于骨质疏松的骨骨折。在一个实施方案中，骨折可能是裂纹的形式(如髋骨骨折)或塌陷的形式(如脊柱的压缩性骨折)。脊柱、髋骨和腕骨是骨质疏松骨折的通常部位，但是骨折也可能发生在其它骨骼部位。
在一个实施方案中，骨质疏松由ADT导致。在另一个实施方案中，骨质疏松不是ADT的结果。每种类型的骨质疏松代表本发明的单独实施方案。
BMD是真实骨量的测量计算值。通过骨矿密度(BMD)测量的骨的绝对量通常与骨强度及其承重能力相关。象测量血压可以帮助预测中风的发生率一样，通过测量BMD可以预测骨折的发生率。
在一个实施方案中，BMD可以通过已知的骨矿含量测绘技术来测量。髋骨、脊柱、腕骨或跟骨的骨密度可以通过多种技术测量。优选的BMD测量法是双能X射线密度测定法(DXA)。髋骨、脊柱前后位(AP)、脊柱侧位(lateral spine)和腕骨的BMD可以使用该技术测量。任何部位的测量都预测骨折的总体发生率，但特定部位的信息对该部位的骨折具有最好的预测。定量计算机化断层显像(QCT)也用于测量脊柱BMD。参见例如Warmer H W，Dunn W L，Thorsen H C等的Nuclear Medicine：″Quantitative Procedures″，Toronto Little.Brown&Co.出版，1983，(参见107-132页)。题为″Assessment of Bone Mineral Part1″的文章发表在Journal of Nuclear Medicine，pp 1134-1141，(1984)。另一题为″BoneMineral Density of The Radius″的文章发表在Vol.26，No.11，(1985)Nov.Journalof Nuclear Medicine pp 13-39。关于使用γ照相机用于骨矿含量测量的摘要见(a)S.Hoory等，Radiology，Vol.157(P)，p.87(1985)，以及(b)C.R.Wilson等，Radiology，Vol.157(P)，p.88(1985)。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗、预防、压制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低或降低雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低的发生率的安全且有效的方法，特别是用于治疗患有前列腺癌的、具有升高的雄激素剥夺诱导的骨质疏松的发生率的雄性个体。在一个实施方案中，雄性个体是哺乳动物个体。在另一个实施方案中，雄性个体是人个体。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
在一个实施方案中，所述个体患有前列腺癌。在另一个实施方案中，所述个体患有良性前列腺增生。在另一个实施方案中，所述个体具有低于正常或高于正常的雄激素、睾酮或雌激素水平。在另一个实施方案中，所述个体患有激素失调。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
在另一个实施方案中，所述个体已接受ADT。术语“已接受”等在一个实施方案中是指个体最近(过去6个月内)或目前正在接受本领域已知的使总体雄激素水平或特别是睾酮水平降低的任何处理或治疗。在另一个实施方案中，该术语是指个体在以前6个多月接受该治疗或治疗。在一个实施方案中，所述处理或治疗是手术。在另一个实施方案中，所述处理或治疗是医药。在另一个实施方案中，所述处理或治疗完全去除雄激素或睾酮，或使其低于可检测水平。在另一个实施方案中，ADT为不是用于降低雄激素或睾酮水平的处理或治疗的副作用。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
本文给出的数据证明抗雌激素影响雄激素剥夺的表现，例如骨质疏松、骨丢失、BMD降低、潮热、男子乳腺发育以及脱发。在一个实施方案中，本发明的抗雌激素发挥雌激素受体拮抗剂的功能。在另一个实施方案中，本发明的抗雌激素发挥雌激素受体激动剂的功能。在另一个实施方案中，本发明的抗雌激素在一些组织中发挥雌激素受体拮抗剂的功能，而在另一些组织中发挥雌激素受体激动剂的功能。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
此外，本文的抗雌激素对于治疗、压制或抑制伴有骨丢失的骨质减少有效。“骨质减少”是指降低的骨钙化或密度。该术语在一个实施方案中涵盖具有该病症的所有骨骼系统。
在其它实施方案中，本发明提供治疗与ADT有关的任何疾病、病症或症状的方法。在其它实施方案中，本发明提供治疗与雄激素剥夺有关的任何疾病、病症或症状的方法。在其它实施方案中，本发明提供治疗与睾酮剥夺有关的任何疾病、病症或症状的方法。每种疾病、病症或症状代表本发明的单独实施方案。
如本文所涵盖，本发明涉及抗雌激素化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合用于治疗、预防、压制、抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松、BMD降低、潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低雄激素剥夺诱导的骨质疏松、BMD降低、潮热、男子乳腺发育和/或脱发的发生率的用途。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予抗雌激素的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物或N-氧化物的任意组合。
如本文所定义，术语“异构体“包括但不限于旋光异构体及类似物、结构异构体及类似物、构象异构体及类似物等。
在一个实施方案中，本发明包括所述抗雌激素化合物的各种旋光异构体的用途。本领域技术人员将理解，本发明的抗雌激素含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中的抗雌激素可以以旋光形式或外消旋形式存在或分离。一些化合物还可能表现同质多晶。应该理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有可用于治疗本文描述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，抗雌激素是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，抗雌激素是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，抗雌激素是(R)与(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，抗雌激素是外消旋混合物，其含有等量的(R)和(S)异构体。本领域熟知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明包括氨基取代的化合物与有机酸和无机酸例如柠檬酸和盐酸的“药学可接受的盐”。本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学可接受的盐还可以通过用无机碱如氢氧化钠处理来从酚类化合物制备。此外，可以用脂族羧酸和芳族羧酸制备酚类化合物的酯，例如乙酸酯和苯甲酸酯。
在另一个实施方案中，本发明还包括抗雌激素的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括抗雌激素化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明还包括抗雌激素化合物的代谢物。术语“代谢物”是指通过代谢或代谢过程从另一物质生成的任何物质。
本发明还包括抗雌激素化合物的药品。术语“药品”是指适用于本文所定义的药学用途的组合物(药物组合物)。
此外，本发明还包括本文定义的抗雌激素化合物的纯(Z)-和纯(E)-异构体及其混合物，以及纯(RR，SS)-和(RS，SR)-对映体对及其混合物。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予药物组合物，其含有抗雌激素和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合；和药学可接受的载体。该药物组合物给予患有前列腺癌的雄性个体；用于治疗和/或预防所述雄性个体中的雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低；用于压制或抑制雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低；和/或用于降低雄激素剥夺诱导的骨质疏松和/或BMD降低的发生率。
如本文所用，“药物组合物”是指“治疗有效量”的活性成分即抗雌激素与药学可接受的载体或稀释剂一起。如本文所用，“治疗有效量”是指对给定病症和给药方案提供治疗效果的量。
含有抗雌激素的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法例如肠胃外、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或肿瘤内给予个体。
在一个实施方案中，所述药物组合物经口服给予，因此配制为适合于口服给予的形式，即为固体制剂或液体制剂。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，抗雌激素化合物配制为胶囊剂。根据该实施方案，本发明的组合物除含有抗雌激素活性化合物外还含有惰性载体或稀释剂、硬明胶胶囊。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂来给予。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、油剂等。在一个实施方案中，所述药物组合物经静脉内给予，因此配制为适合于静脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物经动脉内给予，因此配制为适合于动脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物经肌内给予，因此配制为适合于肌内给予的形式。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物局部给予机体表面，因此配制为适合于局部给予的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部给予，抗雌激素剂或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等在含有或不含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中制备为溶液剂、混悬剂或乳剂并施用。
此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物作为栓剂例如直肠栓剂或尿道栓剂给予。此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物通过小丸皮下植入给予。在另一个实施方案中，所述小丸提供在一段时间内的抗雌激素的控释。
在另一个实施方案中，所述活性化合物可以在囊泡特别是脂质体中递送(参加Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，Liposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，NewYork，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般同上)。
如本文所用，“药学可接受的载体或稀释剂”对于本领域技术人员是熟知的。载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂、用于液体制剂的液体载体或稀释剂或它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素物质(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
对于液体制剂，药学可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳剂或油。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇和可注射有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例是石油、来源于动物、植物或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
(用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射的)肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格溶液和固定油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格葡萄糖溶液的补充剂等。实例是无菌液体例如水和油，其中加入或不加入表面活性剂或其它药学可接受的辅剂。一般而言，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖水溶液、多元醇如丙二醇或聚乙二醇是特别是用于可注射溶液的优选的液体载体。油的实例是石油、来源于动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
此外，所述组合物还可以含有粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜耳胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联甲羧纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、羟基乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、添加剂如用于防止表面吸附的白蛋白或明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳胶)、甜味剂(如天冬甜素、柠檬酸)、防腐剂(如乙基汞硫代水杨酸钠、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(如胶态二氧化硅)、增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣剂(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣剂和成膜剂(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或辅剂。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即其中抗雌激素化合物在给予后一段时间内释放的组合物。控释或缓释组合物包括于亲脂性贮存单元(如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，所述组合物是速释组合物，即其中全部抗雌激素化合物在给予后立即释放。
在另一个实施方案中，所述药物组合物可以在控释系统中递送。例如活性剂可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮药贴、脂质体或其它给药方式给予。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶即脑的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984)。其它控释系统在Langer(Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论。
所述组合物还可以包括活性物质引入或引至聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上或引至脂质体、微乳剂、微囊、单层囊泡或多层囊泡、红细胞影或球粒体之上。这些组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放率以及体外清除率。
本发明还包括用聚合物(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的颗粒组合物以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联或与组织特异性受体的配体偶联的化合物。
本发明还包括通过共价连接于水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸而被修饰的化合物。已知修饰的化合物静脉内注射后表现比相应的未修饰化合物显著更长的血中半衰期(Abuchowski等，1981；Newmark等，1982；和Katre等，1987)。这些修饰还可能增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、增加所述化合物的理化稳定性，并大大降低所述化合物的免疫原性和反应性。因此，通过比所述未修饰化合物更低频率和更低剂量地给予这些聚合物-化合物加合物可以获得期望的体内生物学活性。
通过例如混合、制粒或成片方法来制备含有活性组分的药物组合物的方法在本领域中是熟知的。治疗活性成分通常与药学可接受且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，抗雌激素剂或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于这一目的的添加剂如赋性剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并经常规方法转化为合适的给药形式如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。对于肠胃外给药，将抗雌激素或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液剂、混悬剂或乳剂，如果期望，与对于这一目的而言常规和合适的物质如增溶剂或其它物质一起转化。
活性组分可以作为中性的药学可接受的盐形式配制在组合物中。药学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，酸加成盐用无机酸如盐酸、磷酸或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。从游离羧基形成的盐也可以得自无机碱如钠、钾、铵、钙或铁氢氧化物和有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
用于医药，抗雌激素的盐是药学可接受的盐。但是，其它盐也可用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，其例如可以通过将本发明的化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或硫酸的溶液混合来制备酸加成盐。
术语“接触”在一个实施方案中是指将本发明的抗雌激素化合物引入于试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、板、微量板、毛细管等中的含酶样品中，并在一定温度下温育，温育时间为足以使抗雌激素与酶结合。使样品与抗雌激素或其它特异性结合组分接触的方法是本领域技术人员已知的，并且可以根据进行的测定法方案的类型进行选择。温育方法也是标准方法，且本领域技术人员已知。
在另一个实施方案中，术语“接触”是指将本发明的抗雌激素化合物引入接受治疗的个体中，使抗雌激素化合物与体内雄激素受体接触。
如本文所用，术语“治疗”包括预防性治疗以及病症缓解性治疗。如本文所用，术语“降低”、“压制”、“抑制”具有它们通常被理解的减轻或降低的含义。如本文所用，术语“进展”是指范围或严重程度的增加、进展、生长或恶化。如本文所用，术语“复发”是指疾病缓解后的回复。
如本文所用，术语“给予”是指使个体与本发明的抗雌激素化合物接触。如本文所用，给予可以在体外完成，如在试管中完成，或者在体内完成，即在活生物如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括将本发明的化合物给予个体。
在一个实施方案中，本发明的方法包括将抗雌激素化合物作为单独的活性成分给予。但是，本发明的范围内也包括激素治疗方法、治疗前列腺癌的方法和/或治疗前列腺癌复发的方法，其包括将抗雌激素化合物与一种或多种治疗剂组合给予。这些治疗剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆性抗雄激素(如比卡鲁胺或氟他胺)、其它抗雌激素、抗癌药物、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、选择性雄激素受体调节剂(SARM)或通过其它核激素受体发挥作用的活性剂。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和LHRH类似物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和可逆性抗雄激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和其它抗雌激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和抗癌药物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和5-α还原酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和芳香酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和孕激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和SARM的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用含有抗雌激素和通过其它核激素受体发挥作用的活性剂的组合物和药物组合物。
提供以下实施例是为更充分地例示本发明的优选实施方案。但是决不应该将其理解为限制本发明的范围。
实验详述部分
实施例1
托瑞米芬对雄性大鼠骨质减少的影响
导言和研究目的
这些研究的目的是1)测定两个剂量的托瑞米芬(Tor)对预防切除睾丸的大鼠(ORX)骨丢失的效果，通过使用双能X射线吸收测定法(DXA)和灰矿密度进行骨矿密度分析来测定；2)测定两个剂量的托瑞米芬(Tor)与载体治疗ORX大鼠和假手术大鼠相比对骨力学强度的影响；并评价两个剂量的托瑞米芬对ORX大鼠的骨转换和骨结构的组织形态指数的影响。
实验设计
对8个月龄的雄性Sprague Dawley大鼠实施假手术(SHAM)或睾丸切除(ORX)。手术后立即开始治疗。各治疗组如表1中所示。
表1：治疗组
Figure BSA00000299414000221
处死前12日和2日(腹膜内)给予动物钙黄绿素。将股骨和腰椎骨(L5)用盐水浸泡过的纱布包裹冷冻保存。将胫骨和腰椎骨(L4)在10％福尔马林中保存48小时，然后转移至70％乙醇中长期储存。
骨分析技术
在每个收集时间点对骨部位进行不同的分析技术，如表2所示。
表2：分析技术
Figure BSA00000299414000222
离体双能X射线吸收测定法(DXA)
使用PIXImus仪器和相关动物研究软件(Lunar Corporation，Madison，WI)对椎骨(L5)进行离体DXA分析。报告骨矿含量(BMC)、骨面积(BA)和骨矿密度(BMD)。使用pDXA Sabre和相关动物研究软件(Norland Medical Systems，Inc.，Fort Atkinson，WT)对股骨进行离体DXA分析。报告感兴趣的四个区域：全股骨、25％远端股骨、25％近端股骨、50％股骨中段的BMC、BA和BMD。
组织学以及静态和动态骨组织形态测定：
将约1.1cm的近端胫骨切掉，用低速钻石轮锯修剪正面以暴露髓腔。通过用低速钻石锯修剪去除突起(process)而从L4腰椎骨制备L4腰椎骨椎体。在一系列浓度升高的乙醇(EtOH)中将每个近端胫骨和腰椎骨椎体脱水。脱水后，将骨样品浸透，然后在甲基丙烯酸酯-邻苯二甲酸二丁酯塑料复合材料中包埋。使用装有碳化钨切片机刀片的Leitz机动化旋转切片机将包埋的近端胫骨样品切片。将这些块修剪并使之朝向取样部位后，用Goldner三色染色剂染色4微米片供亮视野显微镜检，而8微米片未染色供表面荧光显微镜检。包埋的腰椎骨椎体样品也使用装有碳化钨切片机刀片的Leitz机动化旋转切片机切片。将这些块修剪并使之朝向取样部位后，用Goldner三色染色剂染色4微米片供亮视野显微镜检，而8微米片未染色供表面荧光显微镜检。
在3x 2视野的直线区域内在远离生长板的最低点1.0mm处的感兴趣区域(ROI)评价近端胫骨的次级松质中的松质骨。在距离背侧和腹侧皮层终板约0.5mm处的ROI中评价腰椎骨椎体的髓腔中的松质骨。
使用OsteoMeasure软件程序(OsteoMetrics，Inc.，Atlanta，GA)接合NikonEclipse E400光学/表面荧光显微镜和录像亚系统进行骨组织形态测量。所有的片子以盲法进行分析。在4μM的Goldner三色染色片上测量组织总面积、小梁骨面积、小梁骨周长、破骨细胞周长和数目。然后根据标准化公式计算小梁骨面积百分比、小梁数、小梁厚度、小梁分离、破骨细胞周长占骨表面的百分比以及单位骨表面的破骨细胞数。为推导出动态参数，在8μM的未染色片上测量单标记的钙黄绿素周长、双标记的钙黄绿素周长和标记内宽度(标记厚度)。计算矿化表面、矿化沉积率和骨形成率表面、骨和组织指示物(referent)。
灰密度以及灰中的Ca(钙)和Pi含量
去除股骨上的肉，并根据阿基米德原理测定其体积。单独收集于空气中和水中的股骨的湿重，并计算体积。在干燥烘箱中干燥后获得股骨干重。然后将股骨在马弗炉中在600℃下保持至少10小时使之成灰，并称重股骨灰的矿物含量。然后使用常规化学仪器进行股骨灰中的钙磷含量的测定。
骨力学性质的测量
使用压缩测试评价椎骨椎体的骨强度，使用三点弯曲测试评价股骨干的骨强度，使用压缩测试评价远端股骨的骨强度，使用悬臂压缩测试评价股骨颈的骨强度。力学测试之前，将全部样品在冷盐水中冻融，并小心去除任何残余粘附的软组织。
结果
前列腺重量：Orx使Orx大鼠的前列腺重量降低77％，但E(雌二醇)或Tor(托瑞米芬)对Orx大鼠的前列腺重量没有影响(图1)。
骨生物化学标记物：在10日Orx大鼠的OC水平稍高于假手术组，而用E、5mg-Tor和10mg-Tor治疗都使OC水平回到稍低于假手术组的水平。Tor的进一步效果是剂量和时间依赖性的(图2a和2b)。因此，5mg-Tor在28日对OC水平的抑制效果与E相同，没有进一步变化，而10mg-Tor的效果则更强于5mg Tor和E，并持续至第42日。
在全部时间点Orx大鼠的CTX水平稍高于假手术大鼠的水平。E和Tor在第10日对CTX都没有影响。但是，用E和10mg Tor继续治疗在第28日使CTX水平降低，Tor比E更轻微有效。而CTX水平在用E治疗的大鼠中没有进一步变化，10mg-Tor治疗的大鼠在第42日CTX水平显著降低，此时CTX水平降至低于假手术组或E治疗组。因此，10mg-Tor的抗再吸收活性随时间而继续，在第42日显著高于E的抗再吸收活性。5mg Tor对CTX的影响不一致，无法解释。
近端胫骨的静态和动态骨组织形态测量：Orx诱导显著增高的骨转换状态，可从的破骨细胞数增加、矿化沉积率(MAR)和骨形成率(BFR/BS、BFR/BV、BFR/TV)中看出，这导致近端胫骨小梁骨体积下降。这种小梁骨体积的下降是由小梁骨厚度和数的下降引起的，但是这些变化都没有达到显著水平。用10mg/kg/d Tor和E治疗对于防止小梁骨体积的下降非常有效。
Orx诱导的骨转换参数的升高被Tor和E治疗显著抑制(p＜0.05，与Orx+载体相比)。Tor 5和10mg/kg/d显著降低Orx诱导的骨转换参数的升高，结果与用0.2mg/kg/d E治疗相似。Tor或E均使破骨细胞数和表面积降至假手术动物的水平，而骨形成率参数则降至低于假手术动物的水平。骨形成率下降是Tor或E治疗后降低的骨形成表面积(矿化表面积)和骨形成活性(MAR)的结果。因此，雌二醇和托瑞米芬治疗得到改善的骨微结构。总结的数据显示于表3a和3b中。
表3a：6周时近端胫骨的静态和细胞参数
Figure BSA00000299414000251
表3b：6周时近端胫骨的动态参数
Figure BSA00000299414000262
Figure BSA00000299414000271
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
股骨的骨矿密度(BMD)：治疗6周后，对切离的股骨进行DXA扫描。在四个不同感兴趣区域：全股骨、远端股骨、股骨中段和近端股骨分析扫描结果。总结的数据显示于表4a和4b以及图3中。
对于全股骨，Orx没有显著改变骨量，托瑞米芬或雌二醇治疗也没有显示任何显著效果。远端股骨是小梁骨丰富的部位。在远端股骨，Orx增加了骨面积，结果降低了骨密度。用10mg/kg/d托瑞米芬治疗防止了Orx相关的骨密度下降，Tor的作用是由于较少骨面积。另一方面，E增加了骨矿含量，因此显著提高了总密度(p＜0.05，与Orx+载体相比)。股骨中段皮质骨丰富。与远端股骨一样，近端股骨是小梁骨丰富的部位。在近端股骨，Orx引起骨矿密度的轻度下降。因为在远端股骨，虽然5mg/kg/d Tor没有效果，但用10mg/kg/d Tor和E治疗有助于防止该下降，所以该两种治疗的骨密度都与假手术对照组的水平一样。Orx没有改变股骨中段的骨矿密度，Tor或E对该部位也没有显示任何效果。
表4a：6周时全股骨和远端股骨的BMD
Figure BSA00000299414000281
Figure BSA00000299414000291
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
表4b：6周时股骨中段和近端股骨的BMD
Figure BSA00000299414000292
Figure BSA00000299414000301
n.a：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
骨力学性质的测量
A)远端股骨的压缩测试
对远端股骨的一段进行压缩测试。意料不到地，在6周时，ORX动物表现出比假手术动物更强的骨强度。在第6周时，托瑞米芬治疗使得骨强度与假手术动物相似，而雌二醇治疗组在所有组中具有最高值。在12周时，ORX动物与假手术动物之间差别不大。用5mg/kg/d托瑞米芬治疗保持相似的强度，而在10mg/kg/d托瑞米芬治疗组中强度用小的增加。雌二醇治疗在12周时具有最高值，与第6周相似。任何治疗组中都没有统计学显著性差异。总结的数据显示于表5a-5b中。
表5a：6周时收集的远端股骨的压缩测试
Figure BSA00000299414000302
Figure BSA00000299414000311
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
表5b：12周时收集的远端股骨的压缩测试
Figure BSA00000299414000321
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
B)股骨干的三点弯曲测试
任何治疗组中的股骨干的骨强度没有可辨别的差异。总结的数据显示于表6中。
表6：股骨干的三点弯曲测试
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
C)椎体的压缩测试
与假手术动物相比，ORX诱导骨强度降低，托瑞米芬治疗没有防止这些变化，实际上在10mg/kg/d剂量时它可能加重该变化。雌二醇治疗防止了ORX引起的骨强度下降。总结的数据显示在表7中。
表7：椎体的压缩测试
Figure BSA00000299414000341
Figure BSA00000299414000351
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比
D)股骨颈的悬臂压缩测试
任何治疗组中的股骨颈的骨强度都没有变化。总结的数据显示于表8中。
表8：股骨颈的悬臂压缩测试
Figure BSA00000299414000352
Figure BSA00000299414000361
n.a.：不适用；n.s.：没有显著性；**p＜0.05，与ORX+载体相比总结
在雄性骨质疏松模型切除睾丸的大鼠中测试了SERM托瑞米芬防止骨丢失的作用。用5和10mg/kg/d两个剂量的托瑞米芬和0.2mg/kg/d的对照药雌二醇治疗切除睾丸的大鼠。治疗6周或12周后对各骨骼部位进行检测。使用由组织形态测量和灰密度测量的骨量、强度和微结构确定骨的变化。
睾丸切除导致显著更高的骨转换状态，这从近端胫骨和腰椎骨椎体增加的破骨细胞和骨形成率可见。结果，远端股骨的骨量降低，近端胫骨和腰椎骨椎体小梁骨体积减小，腰椎骨椎体强度参数降低，但是这些变化都没有达到统计学显著性水平。
5或10mg/kg/d的托瑞米芬都显著降低睾丸切除诱导的骨转换的升高，其结果与用0.2mg/kg/d雌二醇治疗的相似。而托瑞米芬治疗完全防止小梁骨体积的下降，其对骨量和骨强度的作用不一致。5mg/kg/d托瑞米芬治疗一致表现出与载体治疗的动物相似或更好的值，但用10mg/kg/d托瑞米芬治疗却偶尔显示骨量和骨强度参数减小。雌二醇治疗在每个测试的骨部位均显示改善的骨量、微结构和强度参数。
总之，托瑞米芬治疗使睾丸切除诱导的骨转换升高显著下降。托瑞米芬表现好的防止小梁骨减少，但它对皮质骨的作用却不一致。这些结果表明托瑞米芬能够有效地治疗雄性骨质疏松。
实施例2
托瑞米芬对潮热的作用
由于睾酮对前列腺癌有有害的作用，治疗晚期疾病的金标准是使用手术或化学对患者进行阉割。但是，导致的低睾酮水平可能具有严重的副作用，包括骨丢失导致的骨质疏松、潮热和男子乳腺发育。潮热的不良作用主要是生活质量问题。但是，潮热通常是这些男性缺乏顺应性的第一大原因。
在一项评价托瑞米芬对使用黄体生成素释放激素激动剂(LHRHa)的患有晚期前列腺癌的男性的骨矿密度(BMD)的影响的二期临床试验中，包括评价潮热频率作为第二终点。该项研究共包括46名已接受LHRHa至少12个月的46名受试者。该项研究的治疗时间为6个月。受试者的基线和治疗6个月后的潮热频率结果显示在表9中。
表9：潮热频率-受试者#(％受试者)
 剂量  增加  无变化   减少
 安慰剂(n＝11)  6(55％)  4(36％)   1(9％)
 20mg(n＝10)  3(30％)  4(40％)   3(30％)
 40mg(n＝10)  3(30％)  5(50％)   2(20％)
 60mg(n＝8)  1(13％)  6(75％)   1(13％)
因此，随托瑞米芬剂量增加，潮热频率增加的受试者的百分比下降。这些结果表明SERM如托瑞米芬能够有效治疗潮热。
实施例3
托瑞米芬逆转ADT引起的骨质疏松
材料和方法
将知情同意的46名进行ADT至少12个月的前列腺癌患者随机分配接受安慰剂或20mg、40mg或60mg柠檬酸托瑞米芬(AcapodeneTM)，口服给药，每日一次，共6个月。
评价包括使用双能X射线吸收测定法(DEXA)测定骨矿密度(BMD)、骨转换标记物、骨吸收标记物。BMD通过DXA测量。评价骨转换标记物的水平。
基于文献报道，抗雄激素比卡鲁胺能够改变骨代谢。为避免比卡鲁胺的可能混杂影响，将接受比卡鲁胺的患者排除在分析之外。
结果
在研究的所有剂量下托瑞米芬都被很好地耐受。给予60mg/日的托瑞米芬在治疗6个月后使BMD统计学上显著增加，相比安慰剂组则下降(p＜0.05；图4)；而给予20mg/日或40mg/日获得较小的增加。此外，骨转换标记物骨碱性磷酸酶(BAP)、钙和骨钙在用40mg/日或60mg/日托瑞米芬治疗也显著下降(图5)，表明骨转换下降。此外，骨吸收标记物尿C端肽(U-CTX)和尿N端肽(U-NTX)在用托瑞米芬治疗后也显著下降(图6)，表明骨吸收下降。
这些结果表明抗雌激素如托瑞米芬正面影响接受ADT的患者的BMD，并降低骨转换和骨吸收。这些结果还表明抗雌激素如托瑞米芬能够停止并逆转ADT导致的骨质疏松、BMD降低以及骨转换和骨吸收的增加。
实施例4
托瑞米芬降低接受ADT的患者中的FSH水平
材料和方法
LH和FSH测定
通过national Hormone and Peptide Program(Dr.AF Parlow，UCLA，CA)使用RIA(放射免疫测定法)试剂盒测定血清中的LH(黄体生成素)和FSH(促卵泡激素)。
结果
测量实施例1的受试者中的垂体激素LH和FSH的血清水平。用托瑞米芬治疗的受试者对下丘脑-垂体轴表现反馈抑制，这从血清FSH的剂量依赖性下降可见(图7)。
这些结果进一步证明抗雌激素如托瑞米芬防止接受ADT的患者潮热和男子乳腺发育。托瑞米芬对FSH水平的影响很可能也介导对脱发的正面作用。

Claims (11)

1.托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合作为唯一的活性成分在制备用于治疗个体中的雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育或降低个体中的雄激素剥夺治疗诱导的男子乳腺发育的发生率的药物中的用途，其中所述个体患有前列腺癌。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药学可接受的盐是柠檬酸托瑞米芬。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物含有药学可接受的载体。
4.根据权利要求1的用途，其中制备所述药物为供静脉内、动脉内或肌内注射的液体形式；为供皮下植入的小丸形式；为供口服给药的液体或固体形式；或供局部施用。
5.根据权利要求4的用途，其中所述药物是小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏或栓剂。
6.根据权利要求1的用途，其中所述个体是人。
7.根据权利要求6的用途，其中所述人个体是男性。
8.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含20mg托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合。
9.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含40mg托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合。
10.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含60mg托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合。
11.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含80mg托瑞米芬或其异构体、药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合。
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