CN101952285A - 作为pi3k抑制剂的氨基三唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物

Description

作为PI3K抑制剂的氨基三唑
本发明涉及一类新的激酶抑制剂，包括其药学可接受的盐、前药和代谢物，它们可用于调节蛋白激酶活性以调节胞内活性，例如信号转导、增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和细胞因子分泌。更具体地，本发明提供抑制、调节和/或调控激酶活性尤其是PI3K活性，以及涉及上述细胞活性的信号转导通路的化合物。此外，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物——例如用于治疗例如免疫学疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和过敏性疾病——以及制备所述化合物的方法。
蛋白和脂激酶参与响应胞外介质或刺激物例如生长因子、细胞因子或趋化因子而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号转导事件。通常，蛋白激酶分为两类，一类优选磷酸化其蛋白底物上的酪氨酸残基，另一类优选磷酸化其蛋白底物上的丝氨酸和/或苏氨酸残基。与之相对的，脂激酶磷酸化多种脂质底物。
不适当地高的蛋白或脂激酶活性牵涉许多疾病包括癌症、代谢疾病、免疫疾病和炎性疾病。这可由因酶的突变、过表达或不适当活化的控制机制失效而直接或间接地造成。在全部这些情况下，人们预期所述激酶的选择性抑制具有有利的治疗作用。
磷酸肌醇3激酶(也称为磷脂酰肌醇3激酶，PI3K)代表一类在多种胞内信号转导事件例如T细胞受体信号转导中起关键作用的脂激酶。PI3K家族的某些成员也显示出蛋白激酶活性。(Cantley，2002，Science 296(5573)：1655-7；Vanhaesebroeck et al.，2001，Annu.Rev.Biochem.70：535-602；Bondeva et al.，1998，Science 282(5387)：293-6).
PI3K属于催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PtdIns(4，5)P2)或磷脂酰肌醇(PtdIns)在3’-OH基团上的磷酸化，生成第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)或磷脂酰肌醇3磷酸(PtdIns(3)P)的信号转导脂激酶超家族。PtdIns(3，4，5)P3可被含SH2肌醇磷酸酯酶转化为PtdIns(3，4)P2，或者可被磷酸酶和张力蛋白同源性磷酸酶(PTEN)去磷酸化而重新生成PtdIns(4，5)P2。所述3’-磷酸化磷酸肌醇、PtdIns(3，4，5)P3、PtdIns(3，4)P2、PtdIns(4，5)P2、PtdIns(5)P和PtdIns(3)P通过脂-蛋白之间相互作用而募集和激活多种信号转导蛋白(PtdIns结合蛋白；PtdIns-BPs)(Fruman et al.，1998，Annu.Rev.Biochem.67：481-507；Hawkins et al.，2006，Biochem.Soc.Trans.34：647-62)。
磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PtdIns(3，4，5)P3)通过作为脂结合结构域，例如多种细胞蛋白的pleckstrin同源性(PH)结构域，的结合平台而具有作为第二信使的重要作用。这些包括触发下游激酶级联的激酶(例如3磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1(PDK1))、以及控制小GTP酶活性的鸟嘌呤核苷酸交换因子(例如Vav和P-Rex)(Wymann et al.，2005，Curr Opin Cell Biol.17(2)：141-9；Wymann et al.，2003，Trends Pharmacol.Sci.24(7)：366-76)。
PI3激酶活性被认为参与多种信号转导通路，包括对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、趋化作用、侵入、细胞骨架重组、收缩、吞噬泡运输、受体内化、分泌、蛋白合成和代谢途径必需的信号转导通路。PI3K gamma(γ)和delta(δ)异构体似乎参与白细胞活化的多个方面(Rommel et al.，2007，Nat.Rev.Immunol.7(3)：191-201；Ruckle et al.，2006，Nat.Rev.Drug Discov.5(11)：903-18)。
已经识别不同类型的PI3K并根据其一级和二级结构、调节模式和底物特异性分为三类。I类PI3K被最广泛地研究，该类PI3K包括由催化和调配亚基构成的异质二聚体蛋白，所述蛋白的性质决定了进一步细分为IA类和IB类PI3K。II类PI3K使用PtdIns作为体内底物，生成磷脂酰肌醇3磷酸(PtdIns(3)P)。已有某些证据显示，II类酶，可与I类相似地通过受体酪氨酸激酶(RTK)、细胞因子受体和整联蛋白而被外界刺激激活，表明在癌症、伤口愈合和胰岛素信号转导中起作用。与之相对的，以人类中单一种(hVps34)为代表的III类PI3K即使在静息细胞中也有相当高的活性。III类代表PI3K最古老的形式，其只使用PtdIns作为底物而生成PtdIns(3)P。这一类PI3K参与膜泡运输、吞噬体成熟和自体吞噬(Falascaet al.，2007，Biochem.Soc.Trans.35：211-4；Lindmo et al.，2006，J.Cell Sci.119：605-14)。
IA类——PI3Kα、β和δ(PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)——包括含SH2结构域的调节亚基(p85；已识别5种不同的同工异构型)，该调节亚基与三种催化亚基p110α、p110β和p110δ之一形成复合体(Bader et al.，2005，Nat.Rev.Cancer 5(12)：921-9)。
PI3K途径内的遗传多型现象与患2型糖尿病的危险增加有关。胰岛素样生长因子1(IGF1)受体的下游，通过I类PI3K的信号转导控制生长和发育。经常在人类癌症中发现PI3Kα编码基因增加蛋白酶活的增强和点突变(Bader et al.，2005，Nat.Rev.Cancer 5(12)：921-9)。
PI3K的活化和PIP3的生成对于大多数通过胰岛素进行的生物反应是必需的。激活的胰岛素受体(IR)通过结合并磷酸化所述胰岛素受体底物(IRS)家族的衔接蛋白而触发PI3K的活性。磷酸化的IRS作为p85调节亚基的结合位点，p85调节亚基在结合后募集p110酶(主要是α和β同工异构型)。PIP3的生成转而激活控制多种代谢过程的下游效应物，所述代谢过程例如葡萄糖摄取、甘油三酯形成、糖元合成、脂类分解和肝脏糖异生抑制(Knight et al.，2006，Cell 125(4)：733-747；Foukas et al.，2006，Nature，441(7091)：366-70)。
PI3Kβ涉及调节整联蛋白α(IIb)β(3)的形成和稳定性，该蛋白对于血小板的活化和凝聚是必需的。已经开发了同工异构型选择性PI3K p110β抑制剂，其在体内消除闭塞性血栓的形成但不增加流血时间。这些研究将PI3K p110β确定为抗血栓形成治疗的重要新标靶(Jackson et al.，2005，Nat.Med.11(5)：507-14)。
PI3Kδ主要在造血系统中表达，PI3Kδ缺陷小鼠可生存、可繁殖、表观健康并具有正常寿命(Vanhaesebroeck et al.，2005.Trends in Biochemical Sciences 30，194-204)。PI3Kδ在T细胞和B细胞信号转导、肥大细胞介导的变态反应、嗜中性粒细胞氧迸发以及可能地，外渗中起重要作用。据报道，PI3Kδ选择性PI3K抑制剂可阻断嗜中性粒细胞活化动物模型中的嗜中性粒细胞活化，从而将PI3k δ指定为抗炎药物开发的标靶(Sadhu et al.，2003，Biochem.Biophys.Res.Communications 308，764-769)。
PI3Kγ，IB类(PIK3CG)的唯一成员，与两种调节亚基p101和p84的任意一个结合，所述调节亚基控制PI3Kγ的活化和亚细胞定位。PI3Kγ的活化被其催化结构域在百日咳毒素敏感的Gαi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)活化后与G蛋白的βγ亚基的直接结合所驱动。此外，PI3Kγ还可通过与所述催化亚基的直接相互作用而被Ras所激活。除脂激酶活性以外，PI3Kγ还具有蛋白激酶活性。它使用调节亚基以及它自身作为底物，两者都导致脂激酶活性的增加(Leopoldt et al.，1998，J.Biol.Chem.273(12)：7024-9)。
其他蛋白例如磷酸二酯酶(PDE)可与PI3Kγ结合，表明PI3Kγ除酶活性以外还具有蛋白骨架功能。PI3Kγ还显示可激活MEK激酶以及介导内皮细胞中JNK激酶途径剪切敏感的触发(Patrucco et al.，2004，Cell 118(3)：375-87；Voigt et al.，2006，J.Biol.Chem.281(15)：9977-86)。
小鼠PI3Kγ蛋白由Pik3cg基因座编码。缺少功能性PI3Kγ的小鼠(PI3Kg-/-小鼠)在常规小鼠实验室中可存活、可繁殖并具有正常寿命。进一步的研究揭示，这些小鼠的嗜中性粒细胞在被GPCR激动剂例如甲酰化细菌肽(N-甲酰基-Met-Leu-Phe，fMLP)、补体C5a或白细胞介素8(IL-8)刺激后不能产生PtdIns(3，4，5)P3。这一现象说明，在嗜中性粒细胞中PI3Kγ是与这些GPCR偶联的唯一PI3K同工异构型。
此外，所述嗜中性粒细胞中也不存在Ptdlns(3，4，5)P3依赖的蛋白激酶B(PKB)的活化，然而PKB仍可被GM-CSF或IgG/C3b包覆的酵母聚糖活化。Pi3kcg-/-小鼠显示出胸腺细胞发育缺陷以及嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞数量的增加。此外，从Pi3kcg-/-小鼠中分离的嗜中性粒细胞和巨噬细胞在迁移和响应GPCR激动剂的呼吸迸发中表现出严重缺陷。利用敲除小鼠所做的工作也表明，PI3Kγ(连同PI3K)对于树枝状细胞回归淋巴结以及在T淋巴细胞的发育和活化中是必需的。与IgE依赖的PI3δ活化一致，PI3Kγ也促进腺苷对肥大细胞分泌的活化。在其他细胞类型中也观察到了PI3Kγ参与嘌呤对自分泌和旁分泌调节袢的刺激。与PI3Kβ一致，PI3Kγ也促进ADP对血小板凝聚的活化(Ferguson et al.，2007，Nat.Cell Biol.9(1)：86-91)。
总之，IB类磷酸肌醇3激酶PI3Kγ似乎在白细胞运输的控制中起关键作用，因此开发PI3Kγ同种型选择性抑制剂是有吸引力的抗炎治疗方法(Rommel et al.，2007，Nat.Rev.Immunol.7(3)：191-201；Ruckle et al.，2006，Nat.Rev.Drug Discov.5(11)：903-18)。
PI3Kγ在血管细胞和白细胞中都起重要作用。它控制多种免疫调节和血管功能例如呼吸迸发、细胞募集、肥大细胞反应活性、血小板凝集、内皮激活以及平滑肌收缩。这些事件的反应特异性表明，阻断PI3Kγ的功能可对疾病例如炎症、过敏、自身免疫、血栓症和主要心血管疾病例如高血压和动脉粥样硬化有益(Hirsch et al.，2006，Thromb.Haemost.95(1)：29-35)。此外，还显示PI3Kγ在胰腺炎小鼠模型中起重要作用。由缺乏胆碱/添加乙硫氨酸的饮食诱导的胰腺炎的致死率在缺失PI3Kγ的小鼠中明显降低(Lupia et al.，2004.Am.J.Pathol.165(6)：2003-2011)。
最近报道了强效和选择性PI3Kγ抑制剂的开发(Pomel et al.，2006，J.Med.Chem.49(13)：3857-71；Palanki et al.，2007.J.Med.Chem.50(18)：4279-4294)。
因此，本发明的一个目标是提供一类新的化合物作为激酶抑制剂，尤其是作为PI3K抑制剂，所述抑制剂可有效治疗免疫学疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、过敏疾病或其他与PI3K有关的疾病。此外，本发明的另一目标是提供所述化合物，其可有效治疗或预防与PI3K有关的癌症或心血管疾病。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的盐、前药或代谢物，
Figure BPA00001186223400051
其中
X为OH；SH；NH2；NHC(O)NH2或NHC(S)NH2；
R1、R2、R3相互独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；OC(O)N(R4R4a)和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R4、R4a、R4b相互独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为4-7元杂环基；9-11元杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基；其中T1任选地被一个或多个R5和或一个或多个R6取代；
R5为卤素；CN；C(O)OR7；OR7；氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R7；C(O)N(R7R7a)；S(O)2N(R7R7a)；S(O)N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)S(O)2N(R7aR7b)；N(R7)S(O)N(R7aR7b)；SR7；N(R7R7a)；OC(O)R7；N(R7)C(O)R7；N(R7)S(O)2R7a；N(R7)S(O)R7a；N(R7)C(O)N(R7aR7b)；N(R7)C(O)OR7a；OC(O)N(R7R7a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代；
R6为T2；C(O)OR9；OR9；C(O)R9；C(O)N(R9R9a)；S(O)2N(R9R9a)；S(O)N(R9R9a)；S(O)2R9；S(O)R9；N(R9)S(O)2N(R9aR9b)；N(R9)S(O)N(R9aR9b)；SR9；N(R9R9a)；OC(O)R9；N(R9)C(O)R9a；N(R9)S(O)2R9a；N(R9)S(O)R9a；N(R9)C(O)N(R9aR9b)；N(R9)C(O)OR9a；OC(O)N(R9R9a)；或被一个或多个T2取代并任选地被一个或多个R8取代的C1-6烷基；
R9、R9a、R9b相互独立地选自R9c和R9d，条件R9、R9a、R9b中的至少一个为R9c；
R9c为T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基被一个或多个T2取代并且任选地被一个或多个R8取代。
R7、R7a、R7b、R9d相互独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代；
R8为卤素；CN；C(O)OR10；OR10；C(O)R10；C(O)N(R10R10a)；S(O)2N(R10R10a)；S(O)N(R10R10a)；S(O)2R10；S(O)R10；N(R10)S(O)2N(R10aR10b)；N(R10)S(O)N(R10aR10b)；SR10；N(R10R10a)；OC(O)R10；N(R10)C(O)R10a；N(R10)S(O)2R10a；N(R10)S(O)R10a；N(R10)C(O)N(R10aR10b)；N(R10)C(O)OR10a；OC(O)N(R10R10a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R10、R10a、R10b相互独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T2为C3-7环烷基；4-7元杂环基；9-11元杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基；其中T2任选地被一个或多个R11取代；
R11为卤素；CN；C(O)OR12；OR12；氧代(＝O)，其中所述环至少部分地饱和；C(O)R12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(O)2R12；S(O)R12；N(R12)S(O)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b)；SR12；N(R12R12a)；OC(O)R12；N(R12)C(O)R12a；N(R12)S(O)2R12a；N(R12)S(O)R12a；N(R12)C(O)N(R12aR12b)；N(R12)C(O)OR12a；OC(O)N(R12R12a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R12、R12a、R12b相互独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
当一个变量或取代基可选自不同的变量并且存在不止一个所述变量或取代基时，各个变量可相同或不同。
所用术语在本发明中的含义如下：
“烷基”是指可包含双或三键的直链或支链碳链。通常优选地，烷基不包含双或三键。因此，术语“烷基”在本发明中的含义包括烷基以及烯基和炔基。烷基碳上的每个氢都可被取代基取代。
“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链，如果位于分子末端，例如：甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基；或者当分子的两个基团通过所述烷基连接时，例如：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。优选地，C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。C1-4烷基碳上的每个氢都可被取代基取代。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链，如果位于分子末端，例如：C1-4烷基、甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基；或者当分子的两个基团通过所述烷基连接时，例如：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。优选地，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C1-6烷基碳上的每个氢都可被取代基取代。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”是指具有3-7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。烷基碳上的每个氢都可被取代基取代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选地，卤素为氟或氯。
“4-7元杂环基”或“4-7元杂环”是指可包括多至最大数量双键的具有4、5、6或7个环原子的环(芳香环或完全饱和、部分饱和或不饱和的非芳香环)，其中至少一个、多至4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代并且该环通过碳或氮原子与其分子其余部分连接。4-7元杂环的实例为氮杂环丁烷、环氧丙烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑、异噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢吡咯、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮杂卓或高哌嗪。
“9-11元杂二环基”或“9-11元杂二环”是指具有9-11个环原子的两环杂环系统，其中至少一个环原子被两个环共享并且该系统可多至最大数量的双键(芳香环或完全、部分或不饱和的非芳香环)，其中至少一个、多至6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代并且该环通过碳或氮与其分子其余部分连接。9-11元杂二环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、四氢异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂卓、嘌呤或蝶啶。术语9-11元杂二环也包括两个环的螺旋结构如4-哌啶酮乙烯缩酮或者联杂环如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
优选的式(I)化合物是其中所含残基的一个或多个具有下面给出的含义的化合物，优选取代基定义的所有组合都是本发明的主题。提及所有优选的本发明式(I)化合物时，也包括所有互变和立体异构形式及它们任意比例的混合物，以及它们药学可接受的盐。这同样适用于式(Ia)化合物。
在本发明优选的实施方案中，下面提到的取代基相互独立地具有下面的含义。因此，这些取代基的一个或多个可具有下面给出的优选或更优选的含义。
优选地，X为NH2、NC(O)NH2或NC(S)NH2；更优选地，X为NH2或NC(O)NH2；更优选地X为NH2。
优选地，R1和R2相互独立地为H或CH3。更优选地，R1和R2为H。
优选地，R3为H、卤素或CH3。更优选地，R3为H或F。
优选地，T1为未被取代的苯基；被取代的苯基；未被取代的4-7元杂环基；被取代的4-7元杂环基；未被取代的9-11元杂二环基；或者被取代的9-11元杂二环基。
优选地，T1未被取代或被一个R5、两个R5、一个R6、两个R6、或者一个R5和一个R6取代。
优选地，T1为苯基；吡咯基；呋喃基；噻吩基；吡唑基；噁唑基；噻唑基；吡啶基及其N-氧化物；嘧啶基；吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；喹啉基；异喹啉基；苯并二噁茂基；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噁嗪基；二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)；苯并二噁烷基；或苯并噻唑二氧化物。更优选地，T1为苯基或吡啶基。
优选地，R5为氧代(＝O)，其中该环被至少部分取代；F；Cl；CN；N(R7R7a)；OR7；C(O)OR7；C(O)N(R7R7a)；N(R7)S(O)2R7a；S(O)2N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)C(O)R7a；或任选地被一个或多个R8取代的C1-6烷基。
优选地，R7、R7a相互独立地选自H；CH3；CH2CH3；正丁基；叔丁基；异丙基；正戊基；异戊基；新戊基；2-乙基丁基；CF3；CH2CH2OH；CH2CH2CH2OH；CH2C(CH3)2CH2OH；CH2CH2OCH3；CH2CH2NH2；CH2CF3；CH2CH2CF3；CH2CH2CH2CF3；C(CH3)2CF3；CH2CH2NHCH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2CH2N(CH3)2；CH2C(O)OH和CH2C(O)N(CH3)2。
优选地，R8为F；Cl；Br；OH；CH3或CH2CH3。
优选地，R5为氧代(＝O)，其中该环被至少部分取代；F；Cl；NH2；NH(CH3)；N(CH3)2；NH(CH2)2OH；N((CH2)2OH)2；OH；OCH3；OCF3；OCH(CH3)2；CH2OH；CH2OCH3；CH2Br；CH3；CH2CH3；CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；C(O)OH；C(O)OCH3；C(O)OCH2CH3；C(O)NH2；C(O)NH(CH3)；C(O)(CH3)2；C(O)NHCH2CH3；C(O)N(CH3)CH2CH3；C(O)NHCH2CH2OH；C(O)N(CH3)CH2CH2OH；C(O)NHCH2CH2OCH3；C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3；C(O)NHCH2CH2NH2；C(O)N(CH3)CH2CH2NH2；C(O)NHCH2CH2NHCH3；C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3；C(O)NHCH2CH2N(CH3)2；C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；HNC(O)H3；S(O)2CH3；S(O)CH3；S(O)2NH2；S(O)2NHC(CH3)3；S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2；S(O)2NH(CH2)2OH；S(O)2NH(CH2)2CF3；S(O)2NH(CH2)3CF3；S(O)2NH(CH2)3OH；S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH；S(O)2NH(CH2)2OCH3或NHS(O)2CH3。
优选地，R6为S(O)2N(R9R9a)；N(R9)S(O)2R9a；S(O)2R9；OR9或SR9。
优选地，R6为S(O)2N(R9cR9d)；N(R9d)S(O)2R9c；S(O)2R9c或OR9c。
优选地，R9c为T2；CH2-T2或C1-4烷基-T2。
优选地，R9d为H或甲基。
优选地，T2为苯基；萘基；C3-4环烷基；或4-7元杂环基，其中T2任选地被最多至三个R11取代。
优选地，T2为氮杂环丁基；咪唑烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；异二氢吲哚基；噁唑基；二氢异喹啉基；吗啉基；吡喃基；氮杂环庚烷基；氮杂环丁基；硫吗啉二氧化物；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；苯基或萘基。
优选地，R11为氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和；F；Cl；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CF3；OH；OCH3；OCF3；NH2；NHCH3；N(CH3)2。
优选的化合物是式(Ia)化合物
Figure BPA00001186223400101
其中
X具有上文所述的含义；
A为CH或N；
R14为H或R5；
R13为H；R5或R6；
优选地，R13为R5或R6。
优选地，R14为H；OH或OCH3。
其中某些或全部上述基团具有优选含义的式(I)化合物也是本发明的目标。这同样适用于优选的式(Ia)化合物。
本发明更优选的化合物选自：
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(5-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸丁酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-苯酚；
1-(6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)脲；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸叔丁酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸苄酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(2-乙基-丁基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氯-苯基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(3，5-二(三氟甲基)苯基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺；
6-(3-甲基磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺；
6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯酚；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基苯磺酰胺；
4，4，4-三氟丁基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]酰胺；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-2-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
萘基-2-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐；
萘基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-氯苯磺酰胺盐酸盐；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基苯磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(2-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-氯苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3，5-二(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(4-氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
2-(5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-异二氢吲哚-2-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((2，4-二甲基噁唑-5-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基-N-(2-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-苯基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(吗啉磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-新戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基苯磺酰胺；
2-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)乙酸；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯磺酰胺；
6-(5-氯吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-tert-丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环己基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-羟基环己基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(苄基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-异丁氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-苯氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(新戊氧)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(新戊基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环戊基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环庚基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
8-氟-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)戊酸；
4-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)丁酸；
6-(5-(苄硫基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
8-氟-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-间甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苄腈；
6-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(3-(乙基氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
6-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯酚；
6-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；
6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸；
6-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；和
6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明化合物的前药也在本发明的范围内。
“前药”是通过在活体中生理条件下借助酶、胃酸等的反应例如通过氧化、还原、水解等转化为本发明化合物的衍生物，所述反应的每一种都是酶促反应。前药的实例为如下化合物，其中本发明化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化而形成例如二十酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或羟基被酰化、烷基化或磷酸化或转化为硼酸盐而形成例如乙氧基、棕榈酰基氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或羧基被酯化或酰胺化。这些化合物可由本发明化合物根据熟知的方法制备。
式(I)化合物的代谢物也在本发明的范围内。
术语“代谢物”是指由任何本发明化合物在细胞或生物体优选哺乳动物中衍生出的所有分子。
优选地，该术语涉及不同于生理条件下存在于所述细胞或生物体中的任何分子的分子。
使用多种合适的方法，本发明化合物的代谢物的结构对本领域技术人员是显而易见的。
当式(I)化合物可发生互变现象，如酮-烯醇互变现象时，各种形式例如酮和烯醇形式单独或作为任意比例的混合物存在。这同样适用于立体异构体，如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
如果需要，异构体可通过本领域熟知的方法例如通过液相色谱法而分离。通过使用例如手性固定相，这同样适用于对映异构体。此外，对映异构体可通过将其转化为非对映异构体而分离，即与纯对映结构的辅助化合物偶联，然后分离所得到的非对映异构体并除去辅助部分。或者，式(I)化合物的任意对映体可使用光学纯的起始物质由立体选择合成而获得。
如果式(I)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，那么本发明也包括其药学或毒物学上可接受的盐，尤其是其药学可接受的盐。因此，根据本发明，含有酸性基团的式(I)化合物可，例如，作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐使用。这些盐的更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。根据本发明，含有一个或多个碱性基团即可被加质子的基团的式(I)化合物可以其与无机或有机酸加成盐的形式存在和使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及其他本领域技术人员已知的酸。如果式(I)化合物在其分子中同时含有酸性和碱性基团，那么除提及的盐形式以外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)化合物的各种盐可通过本领域技术人员已知的常规方法如例如通过将这些与溶液或分散相中的有机或无机酸接触，或者通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换而获得。本发明还包括由于生理相容性低而不适合直接用于药物，但可作为化学反应或制备药学可接受的盐的中间体而使用的式(I)化合物的所有盐。
术语“药学可接受”是指由管理结构例如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或其他国家管理机构批准可用于动物，优选人。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明提供式(I)化合物作为激酶抑制剂，特别是作为PI3K抑制剂。不囿于理论的，式(I)化合物可抑制这些激酶的一种或两种，以及任选地上面提到的其他激酶。
因此，本发明化合物可用于预防或治疗免疫学疾病(例如免疫或自身免疫疾病)、炎性疾病或过敏性疾病。
因此，本发明的另一目标是用作药物的本发明化合物或药学可接受的盐。
本发明的另一目标是用于治疗或预防与PI3K有关的疾病或病情的方法中的本发明化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一目标是本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防与PI3K有关的疾病或病情的药物中的应用。
根据本发明，“PI3K”或“PI3激酶”包括PI3K家族的所有成员，所述PI3K家族IA类(例如PI3Kα、β和δ)、IB类(例如PI3Kγ)、II类(例如PI3KC2α、β和γ)和III类(例如Vps34酵母同源物)。
“PI3Kγ”是指PI3Kγ蛋白，IB类PI3K的唯一成员(也称为p110-γ)。文献描述了编码PI3Kγ蛋白——1050个氨基酸残基长的多肽——的人cDNA(Stoyanow et al.，1995，Science 269：690-693)。人PI3Kγ蛋白由包括10个外显子并位于染色体7q22上的PI3KCG基因编码(Kratz et al.，2002，Blood 99：372-374)。
“PI3Kδ”是指PI3Kδ蛋白，IA类PI3K的成员(也称为p110-δ)。文献报道了编码1044个氨基酸的PI3Kδ蛋白的人cDNA(Vanhaesebroeck et al.，1997，Proc.Natl.Acad Sci.94：4330-4335)。人PI3Kδ蛋白由基因图谱在染色体1p3.2上的PI3KCDG基因编码(Seki et al.，1997，DNA Research 4：355-358)。
本发明的另一目标是本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防免疫学疾病、炎性疾病、自身免疫疾病或过敏性疾病的药物中的应用。
更具体地，优选的疾病为自身免疫疾病；器官和骨髓移植排斥；移植物抗宿主疾病；急性或慢性炎症；胰腺炎；接触性皮炎；银屑病；类风湿性关节炎；多发性硬化症；I型糖尿病；炎性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；全身性红斑狼疮；哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管炎；结膜炎；皮炎；过敏性鼻炎；急性痛风性炎症；囊性纤维化；家族性地中海热；细菌感染后的组织损伤；Sweet综合症或过敏症。
更优选的疾病是类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化症(MS)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
类风湿性关节炎(RA)是一种影响世界上约1％人口的慢性进行性、使人虚弱的炎性疾病。RA是一种主要影响手和脚小关节的系统性多关节关节炎。除滑膜即关节内衬中的炎症以外，称为关节翳的组织的侵入性前进也侵入和破坏局部关节结构(Firestein 2003，Nature 423：356-361)。
炎性肠病(IBD)的特征是慢性复发肠炎。IBD进一步分为克罗恩病和溃疡性结肠炎表型。克罗恩病最经常牵涉末端回肠和结肠，是透壁和间断的。与之相对的，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的并限于直肠和结肠粘膜层。在大约10％的限于直肠和结肠的病例中，不能明确地作出克罗恩或溃疡性结肠炎的区分，这些病例被命名为“未定型结肠炎”。这两种疾病都包括皮肤、眼睛和关节的肠外炎症。嗜中性粒细胞引起的损伤可通过使用嗜中性粒细胞迁移抑制剂而预防(Asakura et al.，2007，World J.Gastroenterol.13(15)：2145-9)。
全身性红斑狼疮(SLE)是一种由T细胞介导的B细胞的活化引起的慢性炎性疾病，其导致肾小球性肾炎和肾衰竭。人SLE在早期阶段的特征为CD4+记忆细胞的持久自体反应性增殖(D’Cruz et al.，2007，Lancet 369(9561)：587-596)。
银屑病是一种影响约2％人口的慢性炎性皮肤病。其特征为通常见于头皮、肘部和膝盖的红色、覆鳞的皮肤斑块，并可与严重的关节炎有关。这种损伤是由角化细胞异常增殖和炎性细胞渗入真皮和表皮造成的(et al.，2005，New Engl.J.Med.352：1899-1912)。
多发性硬化症(MS)是一种炎性和脱髓鞘神经疾病。其被认为是一种由CD4+1型T辅助细胞介导的自身免疫疾病，但最近的研究指出了其他免疫细胞的作用(Hemmer et al.，2002，Nat.Rev.Neuroscience 3，291-301)。
哮喘是一种成人和儿童都可患有的具有许多临床表型的复杂综合症。其主要特征包括不同程度的气流堵塞、支气管高反应性和气道炎症(Busse and Lemanske，2001，N.Engl.J.Med.344：350-362)。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征为炎症、不能完全恢复的气流限制和肺功能的逐渐丧失。在COPD中，刺激物的慢性吸入导致异常炎性反应、气道重构和肺中气流限制。吸入的刺激物通常为烟草烟雾，但也可变地包括职业性粉尘和环境污染物(Shapiro 2005，N.Engl.J.Med.352，2016-2019)。
胰腺炎是胰腺的炎症。急性胰腺炎是胰腺受到炎症破坏时发生的病情，所述炎症造成肿胀并有时造成部分胰腺坏死(Carroll et al.，2007.American Family Physiscian 75(1)：1513-1520)。在慢性胰腺炎中，对胰腺的多年广泛伤害可导致大量瘢痕的形成和胰腺的破坏。已发现PI3Kγ在胰腺炎小鼠模型中起重要作用。由缺乏胆碱/添加乙硫氨酸的饮食诱导的胰腺炎的致死率在缺失PI3Kγ的小鼠中明显降低(Lupia et al.，2004.Am.J.Pathol.165(6)：2003-2011)。
急性痛风性炎症由尿酸单钠结晶在关节中的沉积造成的。嗜中性粒细胞似乎是急性痛风的主要效应物，其积聚在关节液中积极吞噬尿酸盐结晶、聚集并脱颗粒。肾衰竭患者中的急性痛风性炎症以及与结晶沉积有关的其他疾病如关节软骨钙沉着、硅肺、软组织钙沉着可通过抑制嗜中性粒细胞趋化而预防(Ryckman et al.，2003，Arthritis & Rheumatism 48(8)：2310-20)。
囊性纤维化(CF)是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的突变导致的遗传性疾病，CFTR的产物是一种被认为起氯化物通道作用的膜蛋白。致死性临床表现清楚地与粘稠、感染的粘液和慢性嗜中性粒细胞支配的的气道炎性有关。直接作用于嗜中性粒细胞的抗炎剂可成为用于CF临床治疗的良好候选药物(McIntosh et al.，1992，FASEB J 6：2775-82)。
家族性地中海热(FMF)是一种以反复、可恢复发热和浆膜炎为特征的染色体隐性疾病。炎症期的特征为大量嗜中性粒细胞流入浆膜和滑膜中。次发淀粉样变性——长期炎症的后果——是该疾病最严重的并发症。嗜中性粒细胞活化抑制剂可对该疾病的改善有益(Molad Y et al.，2004，J.Investig.Med.52(1)：58-61)。
急性细菌感染后的组织破坏可部分由感染组织中过量嗜中性粒细胞的渗入和活化引起。在肾盂肾炎中，肾实质中的细菌触发嗜中性粒细胞向血管外迁移的爆发。动物模型实验已显示，急性细菌肾盂肾炎后的肾疤痕形成是由嗜中性粒细胞对实质的破坏引起的。肾盂肾炎、骨髓炎、心内膜炎、内毒素休克和急性呼吸窘迫综合症的感染后组织破坏，可通过抑制嗜中性粒细胞的活化预防。
Sweet综合症(名为急性发热性嗜中性粒细胞皮肤病)的特征为包括以下临床症状的集合：发热、嗜中性粒细胞数量增加、疼痛性红斑皮肤损害和主要由通常位于上真皮的成熟嗜中性粒细胞构成的扩散渗入。抑制嗜中性粒细胞活化可称为对Sweet综合症患者的治疗(Cohen et al.，2007，Orphanet J.Rare Dis.2：34)。
过敏症是一种急性系统性和严重I型超敏性变态反应。过敏性休克是最严重的过敏症。过敏性休克是与严重低血压有关的突发性、危及生命的变态反应。血小板活化因子(PAF)涉及在多种休克综合症包括过敏症中发生的心血管机能障碍。血管扩张神经的NO过多产生导致炎性低血压和休克。研究表明一氧化氮合酶的内皮同工异构型eNOS在过敏症中作为介质起关键作用，并将PI3K定义为治疗过敏症的新潜在标靶(Cauwels et al.，2006，J.Clin.Invest.116(8)：2244-51)。
与PI3K特别有关的疾病和病情为癌症、心血管病、代谢病、神经变性疾病或传染病。
本发明的另一方面是本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防癌症、代谢病、神经变性疾病、感染性疾病或心血管病，更具体地治疗或预防心肌梗塞、中风、局部缺血或动脉粥样硬化的药物中的应用。
癌症是一类以异常细胞不受控制的生长和蔓延为特征的疾病。通常所有类型的癌症都包括导致细胞恶性生长的细胞生长、分化和存活的控制中的某些异常。造成所述细胞恶性生长的关键因素是不依赖于生长信号、对抑制生长信号不敏感、逃避细胞凋亡、无限复制可能、持续血管再生、组织浸润和转移，以及基因组不稳定性。
通常，癌症分为血液学癌症(例如白血病和淋巴瘤)和实体癌症(例如脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌)。
肥胖症和2型糖尿病是在世界范围内持续增长的健康危害。由脂肪组织分泌并部分通过其下丘脑受体起作用的瘦素，整合外周器官的能量状态与抑制食物摄取和刺激能量消耗的中央神经系统。胰腺产生的肽激素胰岛素通过受体介导的转运穿过血脑屏障进入中央神经系统(CNS)，从而通过肝脏糖异生的抑制和生殖内分泌调节食物摄取、交感活性和外周胰岛素活性。在分子水平上，胰岛素的某些作用与瘦素信号转导机制的某些作用在磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活化，导致对ATP依赖的钾通道的调节这一点上相同。依据这一思想，脑室内(icv)注射PI3K抑制剂部分消除了胰岛素和瘦素抑制食物摄取的能力(Xu et al.，2005，J.Clin.Inv.，115(4)：951-8；Niswender et al.，2003，Diabetes 52：227 231)。此外，胰岛素通过在体外活化蛋白激酶B而抑制神经细胞凋亡，并在体内调节tau的磷酸化、淀粉状蛋白前体蛋白的代谢以及脑中β淀粉状蛋白的清除。这些发现表明神经元IR信号转导对体内能量平衡、生殖和神经变性疾病的发生之间的联系具有直接作用(Plum et al.，2005，Trends Endocrinol.Metab.16(2)：59-65)。瘦素通过PI3K参与的信号转导级联使成熟嗜中性粒细胞的细胞凋亡延迟(Bruno et al.，2005，J.Immunol.174：8090-96)。PI3K抑制剂可对治疗涉及上述过程的疾病有益。
最近的工作表明PI3K(磷酸肌醇3激酶)信号转导通路对流感A病毒的有效复制很重要。PI3K在病毒感染细胞中的活化受病毒NS1蛋白的介导，该蛋白直接与PI3K的p85β调节亚基结合并导致Akt(蛋白激酶B)的PI3K依赖的磷酸化。已知不能激活PI3K信号转导的重组流感A病毒在组织培养中衰减，因此PI3K信号转导通路可成为开发未来抗病毒药物的新标靶(Erhardt et al.，2007，J.Virol.81(7)：3058-67；Hale et al.，2006，PNAS 103，14194-14199)。
本发明的另一目标是治疗、防治、延迟或预防需要就选自与PI3K有关的疾病的一种或多种疾病进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一目标是治疗、防治、延迟或预防需要就与免疫学疾病、炎性疾病和过敏性疾病中的一种或多种疾病进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
更具体地，所述一种或多种疾病选自：自身免疫疾病；器官和骨髓移植排斥；移植物抗宿主疾病；急性或慢性炎症；胰腺炎；接触性皮炎；银屑病；类风湿性关节炎；多发性硬化症；I型糖尿病；炎性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；全身性红斑狼疮；哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管炎；结膜炎；皮炎；过敏性鼻炎；急性痛风性炎症；囊性纤维化；家族性地中海热；细菌感染后的组织损伤；Sweet综合症或过敏症。
更优选的疾病是类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、多发性硬化症(MS)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一目标是治疗、防治、延迟或预防需要就癌症；代谢病；神经变性疾病；传染病和心血管疾病，更具体地心肌梗塞、中风、局部缺血或动脉粥样硬化中的一种或多种进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
本文所用的术语“治疗”意图指可包括延缓、中断、抑制或停止疾病发展的所有处理，但不必须达到所有症状的全部消除。
不欲囿于理论，本发明的化合物还可另外或者作为选择地通过抑制PI3K而调节免疫细胞活化。特别地，PI3Kδ和PI3Kγ在T细胞、B细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞的信号转导和其他功能中的重要作用表明这些激酶是若干炎症介导的疾病的有效治疗性标靶。这些疾病包括风湿性关节炎(其中涉及T细胞、B细胞和嗜中性粒细胞)、全身性红斑狼疮(其中涉及嗜中性粒细胞)、银屑病(其中涉及T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)、多发性硬化病(其中涉及T细胞、B细胞和肥大细胞)、哮喘(其中T细胞和肥大细胞起重要作用)和慢性阻塞性肺病(其中涉及嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞)(Rommel et al.，2007，Nat.Rev.Immunology 7：191-201)。
在某些情况下，PI3Kδ和PI3Kγ之间作为特定疾病的潜在药物标靶的联系已经通过在动物疾病模型中试验相应的PI3K缺失小鼠而在实验基础上建立。另外的药物学确认通过在实验诱发炎性疾病的野生型小鼠中使用小分子PI3K抑制剂药物而获得。
Camps和同事使用基于结构的药物设计而开发了称为AS-605240的强效小分子PIK3γ抑制剂(Camps et al.，2005.Nat.Med.11(9)：936-43)。可看出，Pik3cg缺失小鼠被保护免于由胶原蛋白II特异性抗体诱发的关节炎——与嗜中性粒细胞活化有关的不依赖淋巴细胞的类风湿性关节炎(RA)小鼠模型。所述作用与嗜中性粒细胞趋化作用减弱有关。通过口服AS-605420治疗野生型小鼠导致胶原蛋白II抗体诱发的关节炎的临床和组织学症状减轻，类似于在Pik3cg缺失小鼠中所观察到的。口服AS-605420还导致通过直接注射胶原蛋白II诱发淋巴细胞依赖的类风湿性关节炎的另一小鼠模型中关节炎症和破坏的减轻。作者的结论是PIK3CG抑制对中性粒细胞和趋化因子信号转导通路的淋巴细胞支路都起作用，并因此可在多种慢性炎性疾病中具有治疗性价值。
在全身性红斑狼疮(SLE)的MRL-lpr小鼠模型中，可看出药用PI3Kγ抑制剂AS-605240的腹膜内给药减少了CD4+T细胞的数量，减轻了肾小球性肾炎，并延长了寿命(Barber et al.，2005，Nat.Med.11(9)：933-935)。
PI3激酶参与过敏性炎性疾病例如哮喘通过非选择性PI3K抑制剂例如wortmannin和LY294002的药物抑制得到证实。然而，这些化合物对区分不同的PI3K同工异构型没有足够的选择性(Walker et al.，2006，DrugDiscovery Today：Disease Mechanisms，3(1)：63-69).
使用PI3Kδ抑制剂证实PI3Kδ在嗜中性粒细胞炎性反应中起重要作用。PI3Kδ的抑制阻断了fMLP和TNF1α诱导的嗜中性粒细胞的过氧化物生成以及弹性蛋白酶胞吐(Sadhu et al.，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.2003Sep 5；308(4)：764-769)。
PI3Kδ在过敏性反应中的重要作用通过遗传和药物失活证实。这种抑制导致SCF介导的体外增殖、粘附和迁移，并导致过敏原-IgE诱导的脱颗粒下降和细胞因子释放。此外，PI3Kδ的失活保护小鼠免于过敏变态反应。总之，这些研究表明PI3Kδ可作为过敏症和肥大细胞相关疾病的治疗性干预的标靶(Ali et al.，2004，Nature 431：1007-1011)。
最近，报道了小鼠Pi3kcd基因的遗传性失活对系统细胞因子和趋化因子反应以及过敏性气道炎症的影响。2型细胞因子反应(IL-4、IL-5和IL-13)在PI3Kδ突变体中显著降低，而1型细胞因子反应(IFN-γCXCL10)增强。例如，对吸入乙酰甲胆碱的呼吸过度反应——哮喘的标志——的诱导在PI3Kδ缺失小鼠中减弱。综上，这些数据表明PI3Kδ可作为TH2介导的气道疾病的新标靶(Nashed et al.，2007，Eur.J.Immunol.37：416-424)。
因此，优选与PI3Kδ和/或PI3Kγ有关的疾病和病情。特别优选的疾病是炎性和免疫调节疾病——类风湿性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化症、哮喘和慢性阻塞性肺病。
如上所述，PI3K也对癌症和心血管疾病起作用。
已提出将PI3Kγ作为人动脉粥样硬化心血管疾病的初级和次级预防中的药物介入的可能标靶。动脉粥样硬化及其后遗症，包括心肌梗塞和中风，是发达国家死亡率和发病率的主要原因。已报道，PI3Kγ在巨噬细胞中被动脉粥样硬化中通常涉及的氧化LDL、激动剂、趋化因子和炎性介质所激活。高胆固醇血小鼠中PI3Kg的遗传切除(apoE-/-)导致动脉粥样硬化病变的减少。除延缓斑块发展以外，临床上PI3K的抑制还可能影响斑块稳定性(Chang et al.，2007，PNAS 104(19)：8077-82)。
这可基于如下事实：通过PI3Kγ的信号转导对白细胞、血小板和心血管压力传感有重要作用。白细胞和血管的协同活化可引起生理和病理反应，通常导致胞内第二信使例如磷脂酰肌醇(3，4，5)三磷酸(PIP3)的产生，PIP3是由PI3Kγ产生的血管和白细胞中的关键信号。对缺失PI3Kγ的小鼠的研究揭示了PIP3信号转导通路控制多种免疫调节和血管功能如呼吸迸发、细胞募集、肥大细胞反应活性、血小板凝集、内皮激活和平滑肌细胞收缩。这些事件的特异性表明，PI3Kγ的抑制可对主要心血管疾病例如高血压有益(Hirsch et al.，2006，Thromb.Haemost.95(1)：29-35)。
心肌梗塞(MI)由两阶段缺血/再灌注(I/R)对心脏的损伤引起，起始于心肌细胞凋亡Crow et al.，2004，Circ.Res.95(10)：957-970)，然后发展至第二阶段的基于炎症的组织破坏(Frangogiannis et al.，2002，Cardiovasc.Res.53(1)：31-47)。最近，已报道PI3Kγ和δ的小分子抑制剂在心肌梗塞动物模型中提供心脏保护。这种化合物TG100-115强烈地抑制响应多种已知在心肌梗塞中起作用的介质的水肿和炎症。重要的是，这是在心肌再灌注后(迟至3小时后)给药时实现的，这是患者最容易接受治疗性介入的时间(Doukas et al.，2006，PNAS 103(52)：19866-19871；Doukas et al.，2007，Biochem.Soc.Trans.35(Pt2)：204-206；Palanki et al.，2007，J.Med.Chem.50(18)4279-4294)。
2004年报道了描述结肠直肠癌、脑癌、胃癌、乳腺癌和肺癌中PIK3CA基因——其编码p110α催化亚基——的点突变的首次研究(Samuels et al.，2004，Science 304：554)。随后，在其他癌症种类中识别出若干其他点突变(reviewed by Bader et al.，2005，Nat.Rev.Cancer 5(12)：921-929)。已证实，PIK3CA突变促进人癌细胞的细胞生长和浸润，使用非选择性PI3K抑制剂LY294002的治疗终止PIK3A信号转导并优先抑制PI3KCA突变细胞的生长，因此表明PI3K蛋白可作为有前途的癌症治疗的药物标靶(Hennessy et al.，2005，Nat.Rev.Drug Discovery 4(12)：988-1004)。
最近，已报道野生型PI3K同工异构型PI3Kβ(p110β)、PI3Kγ(p110γ)或PI3Kδ(p110δ)的过表达足以诱导培养细胞的致瘤表型(Kang et al.，2006，PNAS 103(5)：1289-1294)。这种致瘤可能要求激酶活性，表明这种活性的抑制剂可阻抑转化能力。人癌中I类非αPI3K同工异构型的作用尚未完全探知，但已报道多种人癌中PI3Kβ和PI3Kδ的高表达(Benistant et al.，2000，Oncogene 19(44)：5083-5090；Knobbe and Reifenberger，2003，Brain Pathol.13(4)：507-518)。在另一项研究中证实，PI3Kδ(p110δ)的选择性抑制剂抑制急性髓细胞性白血病(AML)细胞的增殖和存活并且增大拓扑异构酶II抑制剂的细胞毒素作用，表明PI3Kδ可作为AML的潜在治疗性标靶(Billottet et al.，2006.Oncogene 25(50)：6648-6659)。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学可接受的盐作为活性成分连同药学可接受的载体，任选地结合以一种或多种其他药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及直接或间接地由任意两种或多种所述成分结合、络合或聚集，或者由一种或多种所述成分的解离，或者由一种或多种所述成分的其他类型反应或相互作用而得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物与药学可接受的载体而制备的组合物。
术语“载体”是指用于给予治疗成分的稀释剂、助剂、赋形剂或媒介。这些药学可接受的载体可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过口服给药时，水是优选的载体。当所述药物组合物通过静脉给药时，盐水和葡萄糖水溶液是优选的载体。盐水以及葡萄糖和甘油水溶液优选地作为液体载体用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。所述组合物，如果需要，还可含有最少量的润湿或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释剂等形式。所述组合物可使用常规粘合剂和载体例如甘油三酸酯制成栓剂。口服剂型可包括标准载体例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精纳、纤维素、碳酸钙等。E.W.Martin著的″Remington’s Pharmaceutical Sciences″中描述了合适的药物载体的实例。这些组合物含有治疗有效量的治疗成分——优选地以纯的形式——连同适量的载体从而提供适合给予患者的形式。所述剂型应适合于给药方式。
本发明的药物组合物还可包括一种或多种其他化合物作为活性成分，如所述组合物中第一种化合物以外的一种或多种式(I)化合物或PI3K抑制剂。
与其他疗法结合使用以治疗免疫学疾病、炎性疾病和过敏性疾病的其他活性成分可包括类固醇、白三烯拮抗剂、抗组胺、环孢霉素或雷帕霉素。
本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、局部、非经肠(包括皮下、肌内和静脉内)或鼻腔粘膜给药的组合物，尽管在任何情况下最合适的途径都取决于被治疗病情的性质和严重性以及取决于活性成分的性质。它们可方便地以单位剂量的形式存在并通过任何制药领域熟知的方法制备。
在实际使用中，式(I)化合物可作为最终混合物中的活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体结合。所述载体可根据诸如口服或非经肠(包括静脉内)的给药所需配制剂的形式而采用多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，对于口服液体配制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，可采用任何常用药物媒介，例如水、甘油、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；或者对于口服固体配制剂例如粉末、硬和软胶囊以及片剂，可采用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、离解剂等；其中所述固体口服配制剂由于所述液体配制剂。
由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，其中明显地采用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准水或非水技术进行涂敷。这些组合物和配制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中活性化合物的百分比可以变动并且可方便地为所述单位的重量的从约2％到约60％。这些治疗可用的组合物中活性化合物的量使得可达到有效剂量。所述活性化合物也可鼻内给药，例如作为液滴或喷雾。
片剂、烷基、胶囊等也可含有粘合剂例如胶黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；离解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉，褐藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖，乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，出上述类型的物质以外，其还可含有液体载体例如脂肪油。
多种其他材料可作为涂层存在，或改变所述剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂敷以虫胶、糖或两者。除所述活性成分以外，糖浆或酏剂还可含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和芳香剂例如草莓或桔味芳香剂。
式(I)化合物还可经肠胃外途径给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在水中适当的混以表面活性剂例如羟丙基纤维素而制备。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在贮存和使用的通常条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时配制无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须无菌并且必须达到易于注射的流动程度。其必须在制造和贮存条件下稳定并且必须保持免于微生物例如细菌和真菌的污染。所述载体可为溶剂或分散介质，包括例如乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物，以及植物油。
可采用任何合适的给药途径以向哺乳动物尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。可采用例如口服、直肠、局部、非经肠、眼部、鼻腔粘膜等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、软膏、气雾剂等。优选地口服给予式(I)化合物。
所用的有效剂量的活性成分可根据所用的具体化合物、给药方式、要治疗的病情以及要治疗的病情的严重程度而变动。这种剂量可由本领域技术人员容易地确定。
合成式(I)化合物的一般途径可以式(II)的三唑起始，三唑可通过制备此类杂环的常规方法而容易地得到。这些方法为本领域技术人员所熟知。
本发明化合物的一般制备方法包括如下步骤：
-将式(II)的三唑
Figure BPA00001186223400301
其中X2为Br或B(OR)2；R1、R2、R3具有上文所限定的含义并且X1为上文所限定的X或以保护形式X-Pro存在，其中Pro为保护基团，
与
硼酸或酯T1-B(OR)2或T1-Br，其中R为H；或合适的酯残基进行Suzuki反应，在任选地切去所述保护基团后得到式(I)化合物。
例如，这种保护基团为乙酰基。
更具体地，下面给出一般和示例性制备途径。
一般合成方法
例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York中描述了本发明化合物的合成方法。
根据各具体实例的情况，为避免合成式(I)化合物过程中的副反应，必须或有利地通过引入保护基团而暂时阻断官能团并在下一合成阶段保护它们，或者以在下一阶段转化为所需官能团的前体基团形式引入官能团。这些适于各个实例的合成方法以及保护基团和前体基团为本领域技术人员所知。
如果需要，式(I)化合物可通过常规纯化方法例如蒸馏、重结晶或色谱而纯化。制备式(I)化合物化合物的起始化合物是市售的或可根据类似或文献记载的方法而制备。
合成式(I)化合物的一般途径可以式(II)的三唑起始，三唑可通过制备此类杂环的常规方法而容易地得到。这些方法为本领域技术人员所熟知。
根据方案1，当式(II)的三唑，其中X1为如上面所限定的X或保护形式，X2为溴并且R1、R2、R3具有如上文所述的含义，与溴酸T1-B(OH)2或溴酸酯在Suzuki偶联(Suzuki et al.，Chem Commun.(1979)866)条件下反应时可生成式(I)化合物。
Figure BPA00001186223400321
                      方案1
作为合成本发明优选化合物的合适起始材料的T1-B(OH)2和T1-B(OR)2可从商业来源例如CombiBlocks、Sigma Aldrich、AlfaAesar购买或者由本领域技术人员合成。
在本发明的优选实施方案中，制备式(II)的三唑，其中X为NH2，可以式(III)的吡啶起始，式(III)的吡啶与异硫氰酸乙氧羰酯反应，在羟胺的存在下环合后生成(II)的三唑。
Figure BPA00001186223400322
                         方案2
在制备本发明优选化合物的一般方法中，市售的2-氨基-5-溴吡啶[1]与硫氰酸乙氧羰酯在DCM中在20℃下反应生成作为中间体的硫脲衍生物[2]，其使用质子溶剂中的羟胺(NH2OH·HCl，ipr2NEt，EtOH/MeOH，Δ)进行环化步骤，生成关键中间体2-氨基6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶[3]。随后所述吡啶使用乙酰氯，在Et3N的存在下在CH3CN中在20℃下环化，通常生成双酰基化产物，其需要使用甲醇-氨溶液在20℃下水解为单酰基化产物。N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺[4]与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二噁硼烷)(联硼酸频那醇酯)在DMF中在碱例如碳酸钠与作为催化剂的Pd(PPh3)2Cl2的存在下反应，生成N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺[5](方案3)。
Figure BPA00001186223400331
Figure BPA00001186223400332
                        方案3
本发明优选化合物可通过三唑中间体[3]、[4]或[5]与各自的芳基硼酸/酯或溴化物在Suzuki反应条件下使用Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂并使用碳酸氢钠作为碱在DME/H2O/EtOH中在100-150℃下偶联，生成所需产物[7](方案4)。
Figure BPA00001186223400333
                        方案4
通过用酸在合适溶剂例如二噁烷中的溶液处理中间体[6]除去所述乙酰基保护基团。所述芳基溴酸/酯或溴化物都来自市售，或者使用下面的方法通过市售中间体的精制合成。
分析方法
在Brucker dpx400上得到NMR光谱。使用ZORBAX
Figure BPA00001186223400341
SB-C18，4.6x150mm，5微米，ZORBAXSB-C18，4.6x75mm，3.5微米或Gemini C18，3x30mm，3微米柱在Agilent 1100上进行LCMS。柱流量为1.0或1.2mL/min.，所用的溶剂为水和乙腈(0.1％甲酸)，溶剂注射量为3或10μl。波长为254和210nm。
方法A
柱：ZORBAXSB-C18，4.6x150mm，5微米
Figure BPA00001186223400344
方法B
柱：ZORBAX
Figure BPA00001186223400345
SB-C18，4.6x75mm，3.5微米
Figure BPA00001186223400346
方法C
柱：Gemini C18，3x30mm，3微米 流量：1.2mL/min
Figure BPA00001186223400347
Figure BPA00001186223400351
方法D
柱流速为1mL/min.，所用的溶剂为水和乙腈(0.1％氨)。
柱：Gemini C18，3x30mm，3微米.流速：1.2mL/min
Figure BPA00001186223400352
表1：缩写
DCM   二氯甲烷
Et3N   三乙胺
CH3CN   乙腈
MeOH   甲醇
EtOH   乙醇
iPr2NEt   二异丙基乙基胺
NH2OH·HCl   盐酸羟胺
Pd(PPh3)2(Cl)2   二(三苯基膦基)-氯化钯(II)
Pd(dppf)(Cl)2   [1，1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
CsF   氟化铯
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DME   1，2-乙二醇二甲醚
  HOBt   1-羟基苯并三唑
EDC   N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
  H2O   水
  s   单峰
  d   双重峰
  dd   双双峰
  t   三重峰
  sept   七重峰
  m   多重峰
  br   峰宽
  mL   毫升
  L   升
  h   小时
下面的方法用于制备式(I)化合物。
方法1
1.13-溴-N，N-二(2-羟基乙基)苯磺酰胺
向3-溴苯磺酰氯(0.25mL，1.73mmol)的二噁烷(2.0mL)溶液中逐滴加入二乙醇胺(0.547g，5.20mmol)的二噁烷(1.0mL)溶液1分钟以上。将所得反应混合物在室温下(20℃)搅拌16小时。此后将所述混合物倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机液体在真空下浓缩以得到题述化合物(0.495g，88％)。不需要进一步纯化。
其他磺酰胺化合物使用3-溴苯磺酰氯或3-溴吡啶磺酰氯以及不同的胺以相似的方法制备。
1.2 N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400371
向3-氨基-5-溴吡啶(0.500g，2.89mmol)的吡啶(2mL)溶液中逐滴加入苯磺酰氯(0.404mL，3.18mmol)。将所得反应混合物在室温下(20℃)搅拌16小时。此后，将水(5mL)加入所述反应混合物中。通过过滤采收所得结晶固体，用水洗涤并在真空炉中干燥以得到题述化合物(定量为0.898g，2.89mmol)。不需要进一步纯化。
其他磺酰胺化合物使用不同的磺酰氯以类似的方法在室温或60℃下制备。
1.34-溴-2-异丙氧基-1-甲氧基苯
Figure BPA00001186223400372
向5-溴-2-甲氧基苯酚(0.200g，1mmol)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾(0.209g，1.5mmol)和异丙碘(120μL，1.2mmol)，将所得反应混合物在室温下(20℃)搅拌3小时。此后将所述粗反应产物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水洗涤(2x100mL)。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到黄色油(200mg，0.81mmol，82％)。不需要进一步纯化。
1.4 1-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)脲
在0℃下，向6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(0.500g，2.34mmol)的THF∶吡啶(1∶1，15mL)溶液中加入三光气(0.348g，1.17mmol)5分钟以上。可将温度升高5℃并加入10％氨水(20mL)。然后可将所得反应混合物加热至室温(25℃)并搅拌16小时。此后将溶剂在真空下除去并通过柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷→乙酸乙酯/甲醇)纯化以得到题述化合物(0.089g，0.351mmol，15％)。
方法2
2.11-(5-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲(2)
Figure BPA00001186223400381
向冷却至5℃的2-氨基-5-溴吡啶(1)(200.0g，1.156mmol)的DCM(2.0L)溶液中逐滴加入异硫氰酸乙氧羰酯(134.9mL，1.156mol)15分钟以上。然后可将所得反应混合物加热至室温(20℃)并搅拌16小时。在真空下蒸发得到黄色油，将所述黄色油通过过滤采收，用汽油(3×500mL)彻底洗涤并空气干燥以得到题述化合物(定量为351.5g)。不需要进一步纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.22(br s，1H)，11.75(br s，1H)，8.66(brs，1H)，8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，4.26(q，2H)，1.28(t，3H)。
2.2 6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3)
向盐酸羟胺(409.2g，5.888mol)在EtOH/MeOH(1∶1，2.5L)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.209g，1.5mmol)，将所得反应混合物在室温下(20℃)搅拌1小时。然后加入1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲(2)(352.8g，1.160mol)并将所得混合物缓慢加热至回流(注意：需要洗涤漂白剂以消除生成的H2S)。回流2小时后，可将所述混合物冷却并过滤以采收沉淀出的固体。用水(1.0L)、EtOH/MeOH(1∶1，1.0L)和乙醚(500mL)依次洗涤所采收的固体，然后空气干燥以得到白色固态的题述化合物(169.2g，69％)。不需要进一步纯化。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.94(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.16(br s，2H)。
m/z 213/215(1∶1，M+H+，100％)。
2.3 N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(4)
Figure BPA00001186223400391
向5℃的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3)(7.10g，33.3mmol)的干乙腈(150mL)溶液中加入三乙胺(11.6mL，83.3mmol)，再加入乙酰氯(2.35mL 83.3mmol)。然后可将所得反应混合物加热至室温(20℃)并搅拌直至所有起始物质耗尽(如果需要，加入更多的三乙胺(4.64mL，33.3mmol)和乙酰氯(33.3mmol)以确保完全反应)。此后真空除去溶剂并向所得残留物中加入7N甲醇-氨溶液(50mL)。将所得反应混合物在室温下(20℃)搅拌以水解任何双酰基化物质。16小时后通过真空蒸发和在乙醚(50mL)中研磨得到题述化合物，将其通过过滤采收，用水(2×50mL)、丙酮(50mL)和乙醚(50mL)洗涤然后真空干燥。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)，9.29(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.65(d，2H)，2.13(s，3H)。
2.4(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(5)
Figure BPA00001186223400392
向N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(4)(20.0g，78,4mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(20.35g，86.2mmol和乙酸钾(15.39g，156.8mmol)。将所得反应混合物脱气并加入一份[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与DCM(3.2g，3.92mmol)的1∶1复合物。将所得混合物进一步脱气并在100℃下加热16小时。此后可将所述反应混合物冷却至室温(20℃)，用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤出液用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂以得到题述化合物(定量24.5g，78.4mmol)。所得粗产物直接使用而不需进一步纯化。
方法3
3.1 从6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺制备6-芳基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺的一般方法
将6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3)(0.3mmol，1当量)、硼酸(0.36mmol，1.2当量)，[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)与CH2Cl2(0.006mmol，0.02当量)的复合物和碳酸钠(0.45mmol，1.5eq)在DME∶H2O∶EtOH(7∶3∶2，2mL)中的悬浮液在微波炉中加热至120℃加热30分钟。将所得粗产物在水和乙酸乙酯之间分配，将两相分开并用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂或者通过加入水而得到沉淀，通过过滤采收沉淀并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。所得粗产物通过快速色谱法或者——如果需要——制备HPLC进行纯化以得到所需的产品。
3.2 从N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺制备6-芳基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺的一般方法
化合物根据与方法3.1相似的方法，使用N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺和合适的芳基溴化物而制备，但在纯化前需在室温下用4M HCl/二噁烷处理粗残留物18小时。在真空下除去溶剂并如上述纯化残留物。
方法4
4.1 制备3-氧-取代的5-溴吡啶的一般方法
Figure BPA00001186223400411
方法A：
将5-溴-3-羟基吡啶(174mg，1.0mmol)和碳酸钾(143mg，1.03mmol)在DMF(5mL)中冷却至0℃。加入卤化物R’X(1.0mmol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌90分钟。此后加入乙酸乙酯(50mL)并用氢氧化钠水溶液(3x30mL，2M)洗涤有机相。将有机相在真空下浓缩以得到所需的中间化合物。不需要进一步纯化。
方法B：
将氢氧化钠(42mg，1.05mmol)小心地加入搅拌的醇R’OH(1.0mmol)的DMF(8mL)溶液中。将所得反应混合物在在0℃下搅拌60分钟，然后加入3-溴-5-氟吡啶(176mg，1.0mmol)。将所得反应混合物在110℃下搅拌过夜。冷却后将所述反应混合物倒入盐水(25mL)中并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机萃取液合并并在真空下浓缩以得到所需的中间化合物。不需要进一步纯化。
4.2 制备3-SO2-取代的5-溴吡啶的一般方法
将氢氧化钠(130mg，3.24mmol)加入苄硫醇(0.37mL，3.15mmol)的DMF(9mL)溶液中并将所得反应混合物搅拌70分钟。逐滴加入3，5-二溴吡啶(711mg，3.0mmol)的DMF(4mL)溶液并将所得反应混合物在室温下搅拌70分钟。此后将所述反应混合物倒入稀释的三氯异氰尿酸(bleach)溶液(＜5％，100mL)中并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将有机液体合并并在真空下浓缩以得到中间体硫醇，将其悬浮在DCM(50ml)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.08g，4.84mmol)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入DMSO(0.4mL)并将所得反应混合物搅拌2小时。此后再用DCM(20
mL)稀释所述反应混合物并用NaHCO3(2x 50mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥过夜，过滤并在真空下浓缩以得到所需的中间化合物(610mg，1.95mmol，88％)。
不需要进一步纯化。
方法5
Figure BPA00001186223400421
在室温下向5-溴-3-氰基吡啶(366mg，2.0mmol)的乙酸叔丁酯(2.25mL)溶液中逐滴加入浓硫酸(0.15mL)。将所得反应混合物在45℃下加热并搅拌过夜。此后将所述混合物倒入饱和的NaHCO3(30mL)中并用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机萃取液在真空下浓缩以得到题述化合物；不需要进一步纯化(480mg，1.87mmol，93％)。
Figure BPA00001186223400422
将氯代新戊烷(0.245mL，2.0mmol)在室温下加入硫氢化钠(115mg，2.04mmol)的DMF(3mL)溶液中并将所得反应混合物在45℃下搅拌。18小时后将所述反应混合物冷却并加入一份氢氧化钠(80mg，2.0mmol)，然后将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。加入3-溴-5-氟吡啶(352mg，2.0mmol)并将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜。此后将所述反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用稀释的三氯异氰尿酸溶液洗涤(25mL)。将有机相在真空下浓缩并通过快速色谱法纯化残留物以得到所需的硫醇中间体(340mg，1.3mmol)。将此中间体溶解于DCM(50mL)中并加入间氯过氧苯甲酸(650mg，2.9mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。加入DMSO(0.2mL)并将所得反应混合物再搅拌2小时。再用DCM(20mL)稀释所述反应混合物并用饱和的NaHCO3(2x30mL)洗涤。将有机相分离并在真空下除去溶剂以得到题述中间化合物(366mg，1.25mmol，95％)。不需要进一步纯化。
实施例
使用上面的方法制备下面的实施例
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400431
1H NMR(d6-DMSO)δ8.90(m，1H)，8.11(t，1H)，8.01(dm，1H)，7.777.82(m，2H)，7.69(t，1H)7.48(dd，1H)，6.15(s，2H)，4.74(br，s，1H)，3.39(t，2H)，2.83(t，2H)；
LCMS(方法A)，(M+H+)334，RT＝5.46min。
6-(5-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
Figure BPA00001186223400432
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30(d，1H)，9.23(dd，1H)，9.02(d，1H)，8.63(t，1H)，7.96(dd，1H)7.51(dd，1H)，6.21(s，2H)，3.41(s，3H)
LCMS(方法A)，(M+H+)290，RT＝5.31min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3磺酸-丁酰胺
Figure BPA00001186223400441
1H NMR(d6-DMSO)δ10.91(br，s，1H)，9.50(s，1H)，9.27(d，1H)，8.96(d，1H)，8.52(m，1H)，8.08(dm，1H)，7.85(m，2H)，2.86(br，m，2H)，2.17(br，s，3H)，1.38(br，m，2H)，1.27(br，m，2H)，0.81(t，3H)
LCMS(方法A)，(M+H+)389，RT＝6.50min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-苯酚
Figure BPA00001186223400442
1H NMR(d6-DMSO)δ9.13(br，s，1H)，8.70(m，1H)，7.64(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.087.10(m，2H)，6.987.00(m，1H)，6.01(s，2H)，3.80(s，3H)
LCMS  (方法B)，(M+H+)257，RT＝1.43min。
1-(6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)脲
Figure BPA00001186223400443
1H NMR(d6-DMSO)δ9.83(s，1H)，9.11(s，1H)，7.97(d，1H)，7.67(d，1H)，7.32(s，1H)，7.28(d，1H)，7.04(d，1H)，3.85(s，3H，3.79(s，3H)。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸叔丁酰胺
Figure BPA00001186223400451
1H NMR(d4-MeOH)δ9.31(s，1H)，9.29(s，br，2H)，8.87(s，1H)，8.40(s，br，1H)，7.91(s，br，1H)，3.66(m，1H)，1.26(s，9H)
LCMS(方法A)，(M+H+)347，RT＝3.65min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-苄基磺酰胺
Figure BPA00001186223400452
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30(s，br，1H)，9.16(s，1H)，8.93(s，1H)，8.53(t，1H)，8.37(s，1H)，8.02(d，1H)，7.12-7.24(m，5H)，4.13(d，2H)
LCMS(方法A)，(M+H+)381，RT＝3.95min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(2-乙基-丁基)酰胺
Figure BPA00001186223400453
1H NMR(d4-MeOH)δ9.31(s，br，2H)，9.18(s，br，1H)，8.79(s，1H)，8.40(s，br，1H)，7.90(s，br，1H)，3.66(m，1H)，2.91(s，2H)，1.35(m，4H)，0.85(m，6H)
LCMS(方法A)，(M+H+)375，RT＝4.91min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氯-苯基)酰胺
Figure BPA00001186223400461
1H NMR(d4-MeOH)δ9.19(s，2H)，9.01(s，br，1H)，8.55(s，1H)，8.26(d，1H)，7.85(d，1H)，7.26(d，2H)，7.16(d，2H)
LCMS(方法A)，(M+H+)401，RT＝4.72min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(3，5-二(三氟甲基)苯基)酰胺
Figure BPA00001186223400462
1H NMR(d4-MeOH)δ9.21(m，1H)，9.18(s，br，1H)，9.04(s，br，1H)，8.66(m，1H)，8.31(dm，1H)，7.87(d，1H)，7.76(s，2H)，7.69(s，1H)
LCMS(方法A)，(M+H+)503，RT＝5.98min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure BPA00001186223400471
1H NMR(d4-MeOH)δ9.21(s，1H)，9.19(s，br，1H)，9.01(s，br，1H)，8.58(s，1H)，8.27(d，1H)，7.86(d，1H)，7.27(d，2H)，7.19(d，2H)
LCMS(方法A)，(M+H+)385，RT＝4.20min。
6-(3-甲基磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
Figure BPA00001186223400472
1H NMR(d6-DMSO)δ9.09(s，1H)，8.24(t，1H)，8.11(dd，1H)，7.86-7.92(m，2H)，7.74(t，1H)，7.49(d，1H)，6.16(s，2H)，3.32(s，3H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)289，RT＝1.51min。
6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400473
1H NMR(d4-MeOH)δ8.64(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.05(d，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，
LCMS  (方法B)，(M+H+)271，RT＝1.60min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400481
1H NMR(d4-MeOD)δ8.49(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(d，1H)，7.52-7.68(m，3H)，7.36(d，1H)，2.88(brs，2H)，2.68(brs，2H)，1.28(s，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)333，RT＝0.74min。
6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400482
1H NMR(d4-MeOD)：δ8.99(d，1H)，8.26(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.14(d，1H)，4.69-4.72(m，1H)，3.91(s，3H)，1.37(s，3H)，1.37(s，3H)。
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯酚
Figure BPA00001186223400483
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21(br s，1H)，8.82(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.84(d，1H)，6.00(s，2H)，3.34(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)257，RT＝1.36min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400491
1H NMR(d6-DMSO)δ8.98(dd，1H)，8.08(t，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.69(t，1H)，7.59(br s，1H)，7.49(dd，1H)，6.15(br s，2H)，2.76(t，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.28-1.19(m，2H)，0.79(t，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)346，RT＝1.97min。
4，4，4-三氟丁基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]酰胺
Figure BPA00001186223400492
1H NMR(d6-DMSO)δ10.32(br s，1H)，8.85(br s，1H)，8.31(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.61-7.60(m，1H)，7.45(dd，1H)，6.10(br s，2H)，3.08(t，2H)，2.46-2.36(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)401，RT＝3.71min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐
1H NMR(d6-DMSO)δ9.17(d，1H)，8.75(s，1H)，8.34(s，1H)，8.13-8.12(m，2H)，8.07(d，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.84(t，1H)，7.67(d，1H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)435，RT＝2.22min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-2-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400502
1H NMR(d6-DMSO)δ9.06(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.22(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.93-7.80(m，4H)，7.60(d，1H)
LCMS(方法C)，(M+H+)435，RT＝2.13min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400511
1H NMR(d6-DMSO)δ9.23(br s，1H)，8.78(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.08-7.97(m，6H)，7.73(d，1H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)435，RT＝2.26min。
萘基-2-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400512
1H NMR(d6-DMSO)δ11.21(br s，1H)，9.18(br s，1H)，8.69(br s，1H)，8.57(d，1H)，8.40(br s，1H)，8.17(d，1H)，8.13(d，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.96(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.72-7.63(m，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)417，RT＝2.21min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400521
1H NMR(d6-DMSO)δ11.06(br s，1H)，9.20(br s，1H)，8.75(br s，1H)，8.39(br s，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.78(d，2H)，7.70(br d，1H)，7.45(d，2H)，2.94(sept，1H)，1.16(d，6H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)409，RT＝2.30min。
萘基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400522
1H NMR(d6-DMSO)δ11.43(br s，1H)，9.08(br s，1H)，8.73(d，1H)，8.61(br s，1H)，8.34(dd，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.10(d，1H)，7.84-7.75(m，3H)，7.71-7.63(m，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)417，RT＝2.18min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-氯苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001186223400531
1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.76(br s，1H)，8.38(br s，1H)，8.01(dd，1H)，7.98(t，1H)，7.86(d，2H)，7.73(d，1H)，7.06(d，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)401，RT＝2.12min。
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
Figure BPA00001186223400532
1H NMR(d6-DMSO)δ8.83(s，1H)，7.91(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.95(d，1H)，6.22(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基苯磺酰胺盐酸
Figure BPA00001186223400533
1H NMR(d6-DMSO)δ9.20(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.33(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.94(t，1H)，7.86(dt，1H)，7.78(br s，1H)，7.75-7.68(m，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)451，RT＝2.29min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(2-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸
Figure BPA00001186223400541
1H NMR(d6-DMSO)δ10.86(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.76(d，1H)，8.44(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.94(t，1H)，7.76-7.66(m，4H)，7.57(t，1H)，4.85(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)449，RT＝2.14min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸
Figure BPA00001186223400542
1H NMR(d6-DMSO)δ10.59(br s，1H)，9.22(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.40(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.87(t，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.59(d，2H)，4.90(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)449，RT＝2.18min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-氯苯基)甲基磺酰胺盐酸
Figure BPA00001186223400551
1H NMR(d6-DMSO)δ10.60(br s，1H)，9.21(br s，1H)，8.73(br s，1H)，8.38(br s，1H)，7.95(dd，1H)，7.82(t，1H)，7.69(d，1H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.76(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)415，RT＝2.04min。
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3，5-二(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400552
1H NMR(d6-DMSO)δ10.99(br s，1H)，8.95(d，1H)，8.73(d，1H)，8.53(br s，1H)，8.36(br s，2H)，8.25(d，1H)，7.82(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.46(dd，1H)，6.17(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)503，RT＝5.42min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400561
1H NMR(CD3OD)δ9.39-9.45(m，1H)，9.21-9.31(m，2H)，8.75(d，1H)，8.30-8.85(m，2H)，7.87-7.97(m，2H)，7.40-7.61(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)435，Rt＝5.13min
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400562
1H NMR(CD3OD and CDCl3)δ8.59(s，2H)，8.39(d，2H)，7.94(t，1H)，7.69(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，7.09(s，1H)，6.88-6.94(m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)435，Rt＝4.51min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400571
1H NMR(CD3OD)δ9.20(br，s，2H)，9.15(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H)，7.83(d，1H)，7.39-7.49(m，4H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)435，Rt＝4.98min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400572
1H NMR(CD3OD)δ9.20(br， d，1H)，9.19(br，d，1H)，8.70(d，1H)，8.29(t，1H)，8.25(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.66(d，1H)，7.58(t，1H)，7.54(br，s，1H)，4.49(d，1H)，3.33(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)449，Rt＝5.34min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400581
1H NMR(CD3OD)δ9.21(s，1H)，9.19(br，s，1H)，9.01(br，s，1H)，8.58(s，1H)，8.27(d，1H)，7.86(d，1H)，7.27(d，2H)，7.19(d，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)449，Rt＝5.34min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400582
1H NMR(CD3OD)δ9.14(br，s，1H)，8.97(br，s，1H)，8.50(t，1H)，8.23(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.11-7.17(m，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)367，Rt＝4.06min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400583
1H NMR(d6-DMSO)δ10.90(br，s，1H)，9.17(d，1H)，9.09(d，1H)，8.85(d，1H)，8.42(t，1H)，7.77(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.10(br，s，1H)，7.02(d，1H)，6.21(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)451，Rt＝2.42min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400591
1H NMR(d6-DMSO)δ9.11(d，1H)，9.06(br，s，1H)，8.82-8.84(m，1H)，8.37(t，1H)，7.75(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.26(t，1H)，7.03(d，1H)，6.98-7.05(m，1H)，6.80(d，1H)，6.61-6.88(m，1H)，6.20(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)483，Rt＝5.26min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400592
1H NMR(d6-DMSO)δ9.15(d，1H)，9.07-9.08(m，1H)，8.85(d，1H)，8.41(t，1H)，7.77(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.96-6.99(m，1H)，6.96(t，1H)，6.90-6.91(m，1H)，6.79(d，1H)，6.21(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)433，Rt＝4.63min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400601
1H NMR(d6-DMSO)δ10.5(br，s，1H)，9.13(d，1H)，9.09(d，1H)，8.80(d，1H)，8.38(t，1H)，7.74(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.03(d，1H)，6.90(t，1H)，6.21(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)433，Rt＝4.65min。
6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400602
1H NMR(CD3OD)δ9.17(d，1H)，8.95(dd，1H)，8.92(d，1H)，8.49(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.53(dd，1H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)280，Rt＝1.99min。
6-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400603
1H NMR(CD3OD)δ8.65(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.59-4.65(m，1H)，3.93(s，3H)，1.36(s，3H)，1.35(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)299，Rt＝2.19min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400611
1H NMR(d4-MeOH)δ9.13(d，1H)，9.05(d，1H)，8.91(d，1H)，8.57(t，1H)，8.34(br s，2H)，7.89(dd，1H)，7.52(d，1H)，3.57-3.52(m，6H)，2.15-2.11(m，4H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)416，Rt＝1.38min。
6-(5-(4-氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400612
1H NMR(d6-DMSO)δ9.28(d，1H)，9.20(d，1H)，8.90(d，1H)，8.42(t，1H)，7.93(dd，1H)，7.49(d，1H)，4.84-4.80(m，1H)，3.20-3.14(m，2H)，3.09-3.03(m，2H)，2.00-1.78(m，4H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)377，Rt＝2.01min。
6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400621
1H NMR(d4-MeOH)δ9.16(d，1H)，8.94-8.93(m，2H)，8.43(t，1H)，7.90(dd，1H)，7.51(dd，1H)，3.17(br s，4H)，2.61(t，4H)，2.33(s，3H)。
LCMS(method 42)，(M+H+)374，Rt＝1.89min。
2-(5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure BPA00001186223400622
1H NMR(d6-DMSO)δ9.19(d，1H)，9.13(dd，1H)，8.92(d，1H)，8.53(t，1H)，8.00(br s，1H)，7.88(dd，1H)，7.52(dd，1H)，6.20(br s，2H)，3.90(br s，2H)，2.88(s，3H)，2.73(s，3H)。
LCMS(method 42)，(M+H+)376，Rt＝1.46min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.20(d，1H)，9.15-9.14(m，1H)，8.91(d，1H)，8.45(t，1H)，7.88(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.31(br s，1H)，6.20(br s，2H)，3.28(t，2H)，3.16-3.08(m，4H)，2.97(t，2H)。
LCMS(method 42)，(M+H+)403，Rt＝1.59min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400632
1H NMR(d6-DMSO)δ9.18(d，1H)，9.01(d，1H)，8.95-8.94(m，1H)，8.52(t，1H)，8.42(br s，2H)，7.92(dd，1H)，7.51(d，1H)，3.46(br t，2H)，3.24(br t，2H)，2.89(s，3H)，2.86(br s，6H)。
LCMS(method 42)，(M+H+)376，Rt＝1.92min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400641
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22(d，1H)，9.15(br d，1H)，8.90(d，1H)，8.44(t，1H)，8.26(br s，1H)，7.87(dd，1H)，7.51(d，1H)，6.21(br s，2H)，2.86(t，2H)，2.18(t，2H)，2.05(s，6H)，1.51(pentet，2H)。
LCMS(method 42)，(M+H+)376，Rt＝1.82min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400642
1H NMR(d6-DMSO)δ9.45(br s，1H)，9.29(d，1H)，8.98(d，1H)，8.51(t，1H)，8.26(dd，1H)，7.74(d，1H)，3.06(t，2H)，2.76(s，3H)，1.48(pentet，2H)，1.29(sextet，2H)，0.89(t，3H)。
LCMS  (方法C)，(M+H+)361，Rt＝2.28min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异戊基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400651
1H NMR(d6-DMSO)δ9.37(br s，1H)，9.24(d，1H)，8.97(d，1H)，8.53(t，1H)，8.17(dd，1H)，7.92(t，1H)，7.71(d，1H)，2.85(q，2H)，1.60-1.52(m，1H)，1.30-1.23(m，2H)，0.79(d，6H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)361，Rt＝2.22min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400652
1H NMR(d6-DMSO)δ9.38(br s，1H)，9.23(d，1H)，8.98(d，1H)，8.55(t，1H)，8.20(dd，1H)，8.13(t，1H)，7.74(d，1H)，2.77(t，2H)，0.85-0.79(m，1H)，0.36-0.31(m，2H)，0.12-0.08(m，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)345，Rt＝1.94min。
6-(5-异二氢吲哚-2-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400661
1H NMR(d6-DMSO)δ9.35(br s，1H)，9.24(d，1H)，9.05(d，1H)，8.54(t，1H)，8.14(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.24-7.23(m，4H)，4.72(s，4H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)393，Rt＝2.28min。
6-(5-哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.29(d，1H)，9.22-9.20(m，1H)，8.86(d，1H)，8.39(t，1H)，8.22(br s，1H)，7.93(dd，1H)，7.49(d，1H)，6.20(br s，2H)，2.91(t，4H)，2.74(t，4H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)360，Rt＝1.27min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400663
1H NMR(d6-DMSO)δ9.29(d，1H)，9.24-9.23(m，1H)，8.99(d，1H)，8.52(t，1H)，7.96(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.40-7.29(m，5H)，6.20(br s，2H)，4.29(s，2H)，2.67(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)395，Rt＝2.36min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((2，4-二甲基噁唑-5-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400671
1H NMR(d6-DMSO)δ9.15(d，1H)，9.11-9.10(m，1H)，8.79(d，1H)，8.33(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.22(br s，2H)，3.94(s，2H)，2.09(s，3H)，2.04(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)400，Rt＝1.86min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-丁基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400672
1H NMR(d6-DMSO)δ9.25(d，1H)，9.21-9.20(m，1H)，8.99(d，1H)，8.52(t，1H)，7.93(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.35(d，4H)，7.31-7.25(m，1H)，6.20(s，2H)，4.44(s，2H)，3.18(t，2H)，1.28-1.20(m，2H)，1.13-1.04(m，2H)，0.68(t，3H)
LCMS(方法C)，(M+H+)437，Rt＝2.70min。
6-(5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-胺
Figure BPA00001186223400681
1H NMR(d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，9.15-9.14(m，1H)，8.96(d，1H)，8.46(t，1H)，7.86(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.20(s，2H)，4.39(s，2H)，3.48(t，2H)，2.84(t，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)407，Rt＝2.35min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400682
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30(d，1H)，9.25-9.24(m，1H)，9.00(d，1H)，8.56(t，1H)，7.97(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.51-7.41(m，3H)，6.21(br s，2H)，4.46(s，2H)，2.75(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)464，Rt＝2.60min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基-N-(2-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400691
1H NMR(d6-DMSO)δ9.27(d，1H)，9.19-9.18(m，1H)，8.97(d，1H)，8.43(t，1H)，7.90(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.46(td，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.20(br s，2H)，4.51(s，2H)，2.26-2.19(m，1H)，0.68-0.64(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)439，Rt＝2.50min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-苯基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400692
1H NMR(d6-DMSO)δ8.98(d，1H)，8.96(d，1H)，8.57(d，1H)，8.33(brs，1H)，7.88(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.22(d，2H)，6.98(t，2H)，6.92(t，1H)，6.21(s，2H)，1.60(s，6H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)409，Rt＝2.18min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(CD3OD)δ8.92(d，1H)，8.77(d，1H)，8.65(d，1H)，7.83(t，1H)，7.76(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.22-7.26(m，2H)，6.69-6.73(m，2H)，1.71(s，6H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)427，Rt＝2.21min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400702
1H NMR(d6-DMSO)δ9.16(d，1H)，9.10(d，1H)，8.86(d，1H)，8.47(brs，1H)，8.32(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.26(dd，2H)，7.04(dd，2H)，6.21(brs，2H)，4.13(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)399，Rt＝2.12min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400703
1H NMR(d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，9.21(d，1H)，8.94(d，1H)，8.48(t，1H)，7.94(dd，1H)，7.49(d，1H)，6.20(s，2H)，3.27(q，4H)，1.09(t，6H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)347，Rt＝2.07min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400711
1H NMR(CD3OD)δ9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.81(s，1H)，8.38(d，1H)，7.91(d，1H)，1.53(s，6H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)401，Rt＝7.48min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400712
1H NMR(CD3OD)δ9.29(s，1H)，9.18(d，2H)，8.73(t，1H)，8.38(dd，1H)，7.89(d，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)291，Rt＝5.02min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400721
1H NMR(CD3OD)δ9.36(br，s，1H)，9.29(br，s，2H)，8.90(br，s，1H)，8.45(br，s，1H)，7.93(br，s，1H)。7.35-7.84(br，m，1H)，3.03(br，m，2H)，1.51(br，m，2H)，1.37(br，m，1H)，0.89(m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)347，Rt＝7.38min。
6-(5-(吗啉磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400722
1H NMR(CD3OD，CDCl3)δ9.26(s，1H)，9.10(s，1H)，8.93(s，1H)，8.47(s，1H)，7.94(d，1H)。7.71(d，1H)，3.95(m，4H)，3.28(m，4H)，1.37(br，m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)361，Rt＝6.33min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.36(s，1H)，9.26(s，1H)，8.98(s，1H)，8.55(s，1H)，8.31(t，1H)。8.15(d，1H)，7.70(d，1H)，3.56(s，2H)，3.07-3.12(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)387，Rt＝7.28min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400732
1H NMR(d6-DMSO)δ9.28(d，1H)，9.21-9.21(m，1H)，8.90(d，1H)，8.42(t，1H)，7.92(dd，1H)。7.49(dm，1H)，6.20(s，2H)，2.72(s，6H)。
LCMS  (方法A)，(M+H+)319，Rt＝6.34min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-新戊基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400733
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21(m，1H)，9.15(s，1H)，8.92(m，1H)，8.47(m，1H)，7.89(dm，1H)。7.81(br，s，1H)，7.51(d，1H)，6.21(s，2H)，2.59(s，2H)，0.85(s，9H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)361，Rt＝2.22min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400741
1H NMR(CD3OD，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.99(d，1H)，8.77-8.78(m，1H)，8.44(t，1H)，8.11(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.51(dd，1H)，3.56-3.67(m，1H)，1.78(m，2H)，1.65(m.2H)，1.49(m，2H)1.39(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)359，Rt＝7.36min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400742
1H NMR(CD3OD)δ9.23(d，1H)，9.10(d，1H)，8.99(d，1H)，8.34(t，1H)，8.30(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.15(dd，1H)，4.26(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)449，Rt＝8.44min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400751
1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(d，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.71-7.67(m，1H)，7.59(br s，1H)，7.50(d，1H)，6.16(brs，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，2.05(s，6H)。
LCMS(方法31)，(M+H+)361，Rt＝1.27min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400752
1H NMR(d6-DMSO)δ9.04(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.78(ddd，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.47(d，1H)，6.16(s，2H)，3.12(t，2H)，2.78(s，3H)，2.52-2.50(m，2H)，2.15(s，6H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)375，Rt＝1.41min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400753
1H NMR(d6-DMSO)δ9.12(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.86(d，1H)，7.69(t，1H)，7.65-7.59(m，2H)，1.11(s，9H)。
LCMS  (方法B)，(M+H+)346，Rt＝2.19min。
2-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)乙酸
Figure BPA00001186223400761
1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.47(d，1H)，6.16(s，2H)，3.54(s，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)348，Rt＝1.73min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223400762
1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(s，1H)，8.09(s，1H)，8.03(d，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.49(d，1H)，6.16(s，2H)，2.80(m，2H)，2.14(m，2H)，2.02(s，6H)，1.49(m，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)375，Rt＝1.35min。
6-(5-氯吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400771
1H NMR(d6-DMSO)δ9.13(s，1H)，8.95(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.89(d，1H)，7.49(d，1H)，6.18(s，2H)。
LCMS  (方法D)，(M+H+)246，Rt＝1.66min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400772
1H NMR(d6-DMSO)δ9.24(s，1H)，9.16(s，1H)，8.93(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17(s，1H)，7.87(d，1H)，7.51(d，1H)，6.21(s，2H)，2.29-2.17(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.43-0.36(m，2H)。
LCMS(方法D)，(M+H+)331，Rt＝1.78min。
6-(5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400773
1H NMR(d6-DMSO)δ9.27-9.26(m，1H)，9.20(s，1H)，8.96-8.95(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.94(d，1H)，7.49(d，1H)，6.20(s，2H)，3.29-3.26(m，4H)，1.73-1.67(m，4H)。
LCMS(方法D)，(M+H+)345，Rt＝2.02min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400781
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21-9.20(m，1H)，9.18-9.17(m，1H)，8.98-8.95(m，1H)，8.46-8.39(m，1H)，7.91(d，1H)，7.46(d，1H)，6.20(s，2H)，2.97(s，3H)，1.31(s，9H)。
LCMS  (方法D)，(M+H+)361，Rt＝2.22min。
6-(5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400782
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30-9.28(m，1H)，9.21-9.20(m，1H)，8.86(s，1H)，8.43-8.39(m，1H)，8.00-7.83(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，6.20(s，2H)，3.06-2.91(m，4H)，1.63-1.47(m，4H)，1.42-1.33(m，2H)。
LCMS(方法D)，(M+H+)359，Rt＝2.20min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400791
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.91-8.90(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.53-7.49(m，1H)，6.20(s，2H)，2.71-2.62(m，2H)，1.72-1.55(m，1H)，0.83(d，6H)。
LCMS(方法D)，(M+H+)347，Rt＝2.12min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400792
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.93-8.92(m，1H)，8.48-8.47(m，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，6.21(s，2H)，4.15-4.11(m，1H)，0.98(d，6H)。
LCMS(方法D)，(M+H+)333，Rt＝1.92min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400801
1H NMR(d6-DMSO)δ9.17-9.16(m，1H)，9.10(s，1H)，8.85-8.80(m，1H)，8.62(br s，1H)，8.36-8.35(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.53-7.40(m，3H)，7.29-7.25(m，1H)，6.22(s，2H)，4.27(s，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)449，Rt＝2.28min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400802
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.92-8.91(m，1H)，8.45-8.44(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.52-7.50(m，1H)，6.21(s，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，0.83-0.80(t，3H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)333，Rt＝1.91min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400803
1H NMR(d6-DMSO)δ9.24-9.23(m，1H)，9.19-9.18(m，1H)，8.96-8.95(m，1H)，8.91(br s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，6.22(s，2H)，3.93-3.86(m，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)373，Rt＝1.93min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环己基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400811
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21-9.20(m，1H)，9.18-9.15(m，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.50-8.49(m，1H)，7.90(br s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，6.21(s，2H)，3.11-3.10(m，1H)，1.60-1.57(m，4H)，1.46-1.43(m，1H)，1.22-1.10(m，4H)，1.09-0.99(m，1H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)373，Rt＝2.20min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400812
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.92-8.91(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.92(br s，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，6.21(s，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.18-1.04(m，2H)，(one extra 2H not visible as under solvent peak)。
LCMS(方法B)，(M+H+)375，Rt＝1.75min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400821
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.92-8.91(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.92(br s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，6.21(s，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，1.66-1.59(m，1H)，1.57-1.53(m，2H)，1.16-1.04(m，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)389，Rt＝1.83min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-羟基环己基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400822
1H NMR(CD3OD)δ9.12-9.11(m，1H)，9.02-9.01(m，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.54-8.53(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，1.89-1.79(m，4H)，1.37-1.22(m，4H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)389，Rt＝1.66min。
6-(5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400831
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30-9.29(m，1H)，9.22-9.21(m，1H)，8.94-8.93(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，6.21(s，2H)，3.25-3.22(m，4H)，(另一4H因在溶剂峰下而不可见)。
LCMS(方法B)，(M+H+)395，Rt＝2.16min。
6-(5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400832
1H NMR(d6-DMSO)δ9.24-9.23(m，1H)，9.21-9.20(m，1H)，8.93-8.92(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，6.20(s，2H)，3.33-3.30(m，4H)，1.66-1.65(m，4H)，1.54-1.52(m，4H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)373，Rt＝2.26min。
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.33-9.32(m，1H)，9.25-9.24(m，1H)，8.95-8.94(m，1H)，8.47-8.46(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，6.21(s，2H)，3.83-3.79(m，4H)，2.09-2.01(m，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)331，Rt＝1.82min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400842
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22-9.21(m，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.92-8.91(m，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.54-7.51(m，1H)，6.21(s，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.38-2.31(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)359，Rt＝2.14min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400851
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21(d，1H)，9.16(d，1H)，8.92(d，2H)，8.44(t，1H)，7.897.82(m，2H)，7.51(d，1H)，6.20(s，2H)，2.89(quin，2H)，1.03(t，3H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)319，Rt＝1.73min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，9.17(d，1H)，8.91(d，1H)，8.43(t，1H)，7.88(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(d，1H)，6.21(s，2H)，3.35(s，3H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)305，Rt＝1.62min。
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400853
1H NMR(d6-DMSO)δ8.85(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.26(s，2H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)289，Rt＝2.13min。
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400861
1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(s，1H)，7.99(s，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.07(d，1H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，1.24(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)285，Rt＝1.99min。
6-(5-(苄基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400862
1H NMR(d6-DMSO)δ9.05(d，1H)，8.75(d，1H)，8.46(d，1H)，8.12(t，1H)，7.82(dd，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.23-7.34(m，3H)，6.16(brs，2H)，4.42(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)334，Rt＝2.34min。
6-(5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.42(s，1H)，9.36(s，1H)，8.99(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22(d，1H)，7.71(d，1H)，1.32(s，9H)；LCMS(方法C)，(M+H+)332，Rt＝1.88min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400871
1H NMR(d6-DMSO)δ9.26(d，1H)，9.21(d，1H)，8.92(d，1H)，8.44(t，1H)，7.93(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.19(s，2H)，3.16(q，2H)，2.78(s，3H)，1.03(t，3H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)333，Rt＝1.93min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400872
1H NMR(d6-DMSO)δ9.19(d，1H)，9.08(d，1H，8.97(d，1H)，8.54(t，1H)，7.95(dd，1H)，7.76(s，1H)，6.41(s，2H)，1.15(s，9H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)365，Rt＝2.10min。
6-(5-异丁氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400881
1H NMR(d6-DMSO)δ9.07(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28-8.27(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.44(m，1H)，6.12(br s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)，1.03-1.01(d，6H)。
LCMS  (方法B)，(M+H+)284，Rt＝2.04min。
6-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ9.07-9.06(m，1H)，8.58-8.57(m，1H)，8.36-8.35(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.86-7.85(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，6.13(br s，2H)，5.30(s，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)318，Rt＝2.22min。
6-(5-苯氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400883
1H NMR(d6-DMSO)δ9.09(s，1H)，8.82-8.76(m，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.22-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，6.12(br s，2H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)304，Rt＝2.20min。
6-(5-(新戊氧)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400891
1H NMR(d6-DMSO)δ9.08(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30-8.29(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，6.12(br s，2H)，3.83(s，2H)，2.51(s，9H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)298，Rt＝2.23min。
6-(5-(新戊基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400892
1H NMR(d6-DMSO)δ9.30-9.29(m，1H)，9.24-9.23(m，1H)，9.01-9.00(m，1H)，8.60-8.59(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，6.20(br s，2H)，3.51(s，2H)，1.14(s，9H)。
LCMS(方法B)，(M+H+)346，Rt＝2.18min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环戊基甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400901
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21(d，1H)，9.15(s，1H)，8.91(d，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.92-7.83(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，6.21(br s，2H)，2.76(t，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.55-1.38(m，2H)，1.20-1.10(m，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)373，RT＝2.28min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环庚基甲基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400902
1H NMR(CD3OD)δ9.10(d，1H)，8.98(d，1H)，8.90-8.92(m，1H)，8.48(t，1H)，7.89(dd，1H)，7.52(d，1H)，2.77(d，2H)，1.49-1.77(m，9H)，1.32-1.49(m，2H)，1.08-1.22(m，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)401，RT＝2.52min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400911
1H NMR(CD3OD)δ9.02(d，1H)，8.82(d，1H)，8.73-8.75(m，1H)，8.23(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.48(dm，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.02(dm，1H)，6.95-6.99(m，2H)，2.80(五重峰，1H)，1.14(d，6H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)409，RT＝8.85min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400912
1H NMR(CD3OD)δ9.04(d，1H)，8.82(d，1H)，8.78-8.80(m，1H)，8.54(s，0.5H)，8.36(t，1H)，7.76(dd，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.50(dm，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)385，RT＝7.40min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400921
1H NMR(CD3OD)δ9.02(d，1H)，8.81(d，1H)，8.76-8.78(m，1H)，8.22(t，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.14(d，2H)，7.04(d，2H)，2.84(五重峰，1H)，1.18(d，6H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)409，RT＝8.98min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400922
1H NMR(CD3OD)δ9.02(d，1H)，8.77(d，1H)，8.75(s，1H)，8.25(t，1H)，8.12(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.17-7.23(tm，1H)，6.94-7.01(tm，1H)，6.84(d，1H)，3.45(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)397，RT＝7.51min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400931
1H NMR(CD3OD)δ9.07(d，1H)，8.82-8.83(m，1H)，8.80(d，1H)，8.50(s，0.5H)，8.39(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.48-7.56(m，2H)，6.90-7.02(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)403，RT＝7.55min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基烟酰胺
Figure BPA00001186223400932
1H NMR(d6-CD3OD)δ8.98(d，1H)，8.91(dd，2H)，8.54(t，1H)，7.92(dd，1H)，7.51(d，1H)，1.51(s，9H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)346，RT＝2.18min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400933
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.75(d，1H)，8.73-8.74(m，1H)，8.20(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.80-6.85(m，2H)，3.74(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)397，RT＝7.39min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400941
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.89(d，1H)，8.73-8.74(m，1H)，8.34(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.20-7.30(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，6.78-6.86(m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)385，RT＝7.69min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.01-9.02(m，1H)，8.86(d，1H)，8.78-8.80(m，1H)，8.55(s，0.5H)，8.37(t，1H)，7.77(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，6.82-6.90(m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)403，RT＝7.94min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400951
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.78(d，1H)，8.71(dd，1H)，8.20(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.02(dd，1H)，3.31(m，1H under methanol peak)0.98(d，6H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)409，RT＝8.46min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400952
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.94(d，1H)，8.78-8.79(m，1H)，8.42(t，1H)，7.76-7.79(dd，1H在CHCl3峰下)，7.50(dd，1H)，6.74-6.81(m，2H)，6.58-6.65(m，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)403，RT＝8.08min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400961
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.88(d，1H)，8.62-8.63(m，1H)，8.24(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.73(t，1H)，6.65-6.71(m，2H)，3.73(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)397，RT＝7.53min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.88(d，1H)，8.83(br s，1H)，8.43(t，1H)，7.80(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.26-7.36(m，1H)，6.98-7.11(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)403，RT＝7.61min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400971
1H NMR(CD3OD/CDCl3)δ9.39(br s，1H)，9.10(s，1H)，8.50(s，1H)，8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54-7.57(m，1H under CHCl3 peak)，2.14-2.29(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.66-1.72(m，2H)，1.36(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)359，RT＝7.26min。
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400972
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22(d，1H)，9.15(s，1H)，8.93(d，1H)，8.46(t，1H)，7.89-7.86(dd，1H)，7.51(d，1H)，6.20(br s，2H)，2.84(t，2H)，2.55(t，2H)，one extra 2H not visible under water peak.
LCMS(method E)，(M+H+)334，RT＝1.52min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400973
1H NMR(d6-DMSO)δ9.24(d，1H)，9.11(d，1H)，8.91(d，1H)，8.46(t，1H)，7.99(dd，1H)，7.72(q，1H)，6.42(s，2H)，(one extra 3H not visible asunder solvent peak)。
LCMS(方法A)，(M+H+)323，RT＝6.09min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400981
1H NMR(d6-DMSO)δ9.21(d，1H)，9.10(d，1H)，8.94(d，1H)，8.50(t，1H)，7.98(dd，1H)，7.83(d，1H)，6.42(s，2H)，3.45-3.37(m，1H)，0.98(d，6H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)351，RT＝7.09min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400982
1H NMR(d6-DMSO)δ9.22(d，1H)，9.10(d，1H)，8.92(d，1H)，8.47(t，1H)，7.98(dd，1H)，7.83(br s，1H)，6.42(s，2H)，2.80(br s，1H)，1.45-1.36(m，2H)，0.81(t，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)351，RT＝7.27min。
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223400991
1H NMR(d6-DMSO)δ9.34(d，1H)，9.21(d，1H)，8.95(d，1H)，8.51(t，1H)，8.10(dd，1H)，6.42(s，2H)，6.42(s，2H)，3.81(t，4H)，2.04(q，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)349，RT＝6.90min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223400992
1H NMR(d6-DMSO)δ9.25(d，1H)，9.15(d，1H)，8.96(d，1H)，8.90(t，1H)，8.55(t，1H)，8.03(dd，1H)，6.43(s，2H)3.94-3.85(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)391，RT＝7.44min。
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
Figure BPA00001186223401001
1H NMR(d6-DMSO)δ9.28(d，1H)，9.18(d，1H)，8.93(d，1H)，8.49(t，1H)，8.08(dd，1H)，6.97(s，0.4H)，3.15(q，2H)，2.78(s，3H)，1.08(t，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)351，RT＝7.45min。
8-氟-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401002
LCMS(方法C)，(M+H+)307，RT＝1.88min。
6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401003
1H NMR(d6-DMSO+D2O)δ9.07(d，1H)，8.58(d，1H)，8.14(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.57(d，1H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)295，RT＝1.78min。
5-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)戊酸
Figure BPA00001186223401011
LCMS(方法A)，(M+H+)390，RT＝1.89min。
4-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)丁酸
Figure BPA00001186223401012
LCMS(方法A)，(M+H+)376，RT＝1.80min。
6-(5-(苄硫基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401013
1H NMR(d6-DMSO)δ9.05(d，1H)，8.75(d，1H)，8.46(d，1H)，8.12(t，1H)，7.82(dd，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.23-7.34(m，3H)，6.16(brs，2H)，4.42(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)334，Rt＝2.34min。
8-氟-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401021
1H NMR(d6-DMSO)δ9.31(d，1H)，9.18(d，1H)，8.98(d，1H)，8.63(s，1H)，8.08(dd，1H)，6.42(s，2H)。
LCMS(05)，(M+H+)298，Rt＝7.87min。
6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401022
1H NMR(d6-DMSO)δ9.17(s，1H)，8.13(d，1H)，7.86(d，1H)，7.84(d，1H)，7.69(d，1H)，7.37(dd，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)229，RT＝7.40min。
6-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401023
1H NMR(d6-DMSO)δ9.19(s，1H)，8.15(d，1H)，7.69(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(s，1H)，7.02(d，1H)，3.85(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)241，RT＝7.34min。
6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401031
1H NMR(d6-DMSO)δ9.13(s，1H)，8.10(d，1H)，7.57(d，1H)，6.93(s，2H)，3.75(s，6H)，3.56(s，3H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)301，RT＝6.88min。
6-间甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ8.96(s，1H)，7.76(d，1H)，7.56(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.08(s，2H)，2.38(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)225，RT＝7.94min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苄腈
1H NMR(d6-DMSO)δ9.06(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(d，1H)，7.87(d，1H)，7.83(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.16(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)236，RT＝7.02min。
6-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401034
1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(d，2H)，6.13(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)245，RT＝8.22min。
6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401041
1H NMR(d6-DMSO)δ8.90(s，1H)，7.77(d，1H)，7.73(d，2H)，7.48(dd，2H)，7.43(d，1H)，7.38(dd，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)211，RT＝7.14min。
6-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.14(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.04(s，2H)，3.81(s，3H)；
LCMS(方法A)，(M+H+)241，RT＝7.20min。
6-(3-(乙基氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401043
1H NMR(d6-DMSO)δ8.75(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.84-6.81(m，2H)，6.57(dd，1H)，6.06(s，2H)，5.66(br s，1H)，3.10(quartet，2H)，1.18(t，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)254，RT＝5.19min。
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001186223401051
1H NMR(d6-DMSO).δ9.01(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88-7.83(m，3H)，7.46-7.44(m，2H)，6.14(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)254，RT＝5.02min。
6-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401052
1H NMR(d6-DMSO)δ9.40(s，1H)，9.27-9.25(m，3H)，8.22(dd，1H)，7.56(d，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)213，RT＝4.65min。
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401053
1H NMR(d6-DMSO)δ9.19(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(dd，1H)，8.07(s，1H)，7.72(d，1H)，3.89(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)215，RT＝4.80min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯酚
Figure BPA00001186223401061
1H NMR(d6-DMSO)δ9.64(s，1H)，8.79(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.06-7.05(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.09(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)227，RT＝5.96min。
6-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401062
1H NMR(d6-DMSO)δ9.16(s，1H)，8.12(s，1H)，8.08(d，1H)，7.99(d，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.54(d，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)279，RT＝8.67min。
6-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401063
1H NMR(d6-DMSO)δ9.03(s，1H)，7.99(d，1H)，7.57(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.10(s，2H)，3.17(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)255，RT＝7.00min。
6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401071
1H NMR(d6-DMSO).δ8.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.06(d，1H)，7.00-7.01(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.35(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)285，RT＝6.37min。
6-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
1H NMR(d6-DMSO)δ9.13(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)247，RT＝7.87min。
6-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001186223401073
1H NMR(d6-DMSO)δ9.16(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.69(dt，1H)，7.65(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.26(dt，1H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)229，RT＝7.55min。
6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401081
1H NMR(d6-DMSO)δ8.81-8.82(m，1H)，7.73(dd，1H)，7.67(d，2H)，7.40(d，1H)，7.03(d，2H)，6.05(s，2H)，3.80(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)241，RT＝7.10min。
N-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001186223401082
1H NMR(d6-DMSO)δ10.08(s，1H)，8.78(s，1H)，7.89(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.45(d，1H)，7.37-7.40(m，2H)，6.11(s，2H)，2.08(s，3H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)268，RT＝5.85min。
6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401083
1H NMR(d6-DMSO)δ8.62-8.63(m，1H)，7.54(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.77(d，1H)，5.88(s，2H)，4.11(s，4H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)269，RT＝7.05min。
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223401091
1H NMR(d6-DMSO)δ8.97-8.98(m，1H)，8.16(t，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.79-7.82(m，2H)，7.67(t，1H)，7.50(d，1H)，7.42(s，2H)，6.16(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)290，RT＝5.50min
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺
Figure BPA00001186223401092
1H NMR(d6-DMSO)δ9.03-9.04(m，1H)，7.95(d，2H)，7.89(d，2H)，7.84(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.44(s，2H)，6.17(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)290，RT＝5.38min  
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
Figure BPA00001186223401093
1H NMR(d6-DMSO)δ8.95-8.96(m，1H)，8.20-8.21(m，1H)，7.93-7.97(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.45(d，1H)，6.13(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)255，RT＝1.75min
6-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401101
1H NMR(d6-DMSO)δ9.16-9.16(m，1H)，8.63-8.64(m，2H)，7.92(dd，1H)，7.81-7.83(m，2H)，7.48(dd，1H)，6.21(s，2H)。
LCMS(方法C)，(M+H+)212，RT＝1.89min
6-(1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401102
1H NMR(d6-DMSO)δ13.03(br s，1H)，8.95(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.41(d，1H)，6.83(d，1H)，6.08(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)201，RT＝4.71min。
6-(噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401103
1H NMR(d6-DMSO)δ8.92(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(d，1H)，7.16(t，1H)，6.08(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)217，RT＝7.05min。
6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BPA00001186223401111
1H NMR(d6-DMSO)δ12.99(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.15(s，2H)，7.71(d，1H)，7.35(d，1H)，5.99(s，2H)。
LCMS(方法A)，(M+H+)201，RT＝4.25min。
本发明化合物对PI3K的作用的测定
实施例1所述的本发明化合物可按照EP-A 1 887 359所述的PI3Kkinobeads试验进行检测。简要地说，将受试化合物(在多种浓度下)和带有固定化苯噻唑配体1的亲和基质加入细胞溶菌产物样品中并可与所述溶菌产物样品中的蛋白结合。孵育后，将带有捕获蛋白的珠子从所述溶菌产物中分离。然后将结合的蛋白洗脱，在点杂交方法和Odysse红外检测系统中用特异性抗体检测和定量PI3Kγ的存在。
通常，PI3K酯激酶活性可在带有卵磷脂载体的溶液基检测中使用纯化或重组酶进行测量。
反应通过加入酸化的有机溶剂进行终止，然后通过萃取或薄层色谱分析法进行相分离(Carpenter et al.，1990，J.Biol.Chem.265，19704-19711)。
本领域中的另一种检测方法基于磷酸基从放射标记的ATP转移至固定在板上的磷脂酰肌醇上。此检测也使用重组PI3Kγ酶但可以高通量的方式进行(Fuchikami et al.，2002，J.Biomol.Screening 7，441-450)。
总体而言，本发明化合物可有效抑制PI3Kγ，其IC50＜10μM。

Claims (37)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐、前药或代谢物，
Figure FPA00001186223300011
其中
X为OH；SH；NH2；NHC(O)NH2或NHC(S)NH2；
R1、R2、R3相互独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；OC(O)N(R4R4a)和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R4、R4a、R4b相互独立地选自H；和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为4-7元杂环基；9-11元杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基；其中T1任选地被一个或多个R5和/或一个或多个R6取代；
R5为卤素；CN；C(O)OR7；OR7；氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R7；C(O)N(R7R7a)；S(O)2N(R7R7a)；S(O)N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)S(O)2N(R7aR7b)；N(R7)S(O)N(R7aR7b)；SR7；N(R7R7a)；OC(O)R7；N(R7)C(O)R7；N(R7)S(O)2R7a；N(R7)S(O)R7a；N(R7)C(O)N(R7aR7b)；N(R7)C(O)OR7a；OC(O)N(R7R7a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代；
R6为T2；C(O)OR9；OR9；C(O)R9；C(O)N(R9R9a)；S(O)2N(R9R9a)；S(O)N(R9R9a)；S(O)2R9；S(O)R9；N(R9)S(O)2N(R9aR9b)；N(R9)S(O)N(R9aR9b)；SR9；N(R9R9a)；OC(O)R9；N(R9)C(O)R9a；N(R9)S(O)2R9a；N(R9)S(O)R9a；N(R9)C(O)N(R9aR9b)；N(R9)C(O)OR9a；OC(O)N(R9R9a)；或被一个或多个T2取代并任选地被一个或多个R8取代的C1-6烷基；
R9、R9a、R9b相互独立地选自R9c和R9d，条件是R9、R9a、R9b中的至少一个为R9c；
R9c为T2或C1-6烷基，其中C1-6烷基被一个或多个T2取代并且任选地被一个或多个R8取代。
R7、R7a、R7b、R9d相互独立地选自H；和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个R8取代；
R8为卤素；CN；C(O)OR10；OR10；C(O)R10；C(O)N(R10R10a)；
S(O)2N(R10R10a)；S(O)N(R10R10a)；S(O)2R10；S(O)R10；
N(R10)S(O)2N(R10aR10b)；N(R10)S(O)N(R10aR10b)；SR10；N(R10R10a)；
OC(O)R10；N(R10)C(O)R10a；N(R10)S(O)2R10a；N(R10)S(O)R10a；
N(R10)C(O)N(R10aR10b)；N(R10)C(O)OR10a；OC(O)N(R10R10a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R10、R10a、R10b相互独立地选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为C3-7环烷基；4-7元杂环基；9-11元杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基；其中T2任选地被一个或多个R11取代；
R11为卤素；CN；C(O)OR12；OR12；氧代(＝O)，其中所述环至少部分地饱和；C(O)R12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(O)2R12；S(O)R12；N(R12)S(O)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b)；SR12；N(R12R12a)；OC(O)R12；N(R12)C(O)R12a；N(R12)S(O)2R12a；N(R12)S(O)R12a；N(R12)C(O)N(R12aR12b)；N(R12)C(O)OR12a；
OC(O)N(R12R12a)或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R12、R12a、R12b相互独立地选自H；和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中X为NH2；NHC(O)NH2或NC(S)NH2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2相互独立地为H或CH3。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R3为H、CH3或卤素。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中T1为未被取代的苯基；被取代的苯基；未被取代的4-7元杂环基；被取代的4-7元杂环基；未被取代的9-11元杂二环基；或者被取代的9-11元杂二环基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中T1未被取代或被一个R5、两个R5、一个R6、两个R6、或者一个R5和一个R6取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中T1为苯基；吡咯基；呋喃基；噻吩基；吡唑基；噁唑基；噻唑基；吡啶基及其N-氧化物；嘧啶基；吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基；喹啉基；异喹啉基；苯并二噁茂基；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噁嗪基；二氢苯并二噁英基；苯并二噁烷基；或苯并噻唑二氧化物。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中T1为苯基或吡啶基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R5为氧代(＝O)，其中该环被至少部分取代；F；Cl；CN；N(R7R7a)；OR7；C(O)OR7；C(O)N(R7R7a)；N(R7)S(O)2R7a；S(O)2N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)C(O)R7a；或任选地被一个或多个R8取代的C1-6烷基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R7、R7a相互独立地选自H；CH3；CH2CH3；正丁基；叔丁基；异丙基；正戊基；异戊基；新戊基；2-乙基丁基；CF3；CH2CH2OH；CH2CH2CH2OH；CH2C(CH3)2CH2OH；CH2CH2OCH3；CH2CH2NH2；CH2CF3；CH2CH2CF3；CH2CH2CH2CF3；C(CH3)2CF3；CH2CH2NHCH3；CH2CH2N(CH3)2；CH2CH2CH2N(CH3)2；CH2C(O)OH和CH2C(O)N(CH3)2。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R8为F；Cl；Br；OH；CH3或CH2CH3。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R5为氧代(＝O)，其中该环被至少部分取代；F；Cl；NH2；NH(CH3)；N(CH3)2；NH(CH2)2OH；N((CH2)2OH)2；OH；OCH3；OCF3；OCH(CH3)2；CH2OH；CH2OCH3；CH2Br；CH3；CH2CH3；CH(CH3)2；C(CH3)3；CF3；C(O)OH；C(O)OCH3；C(O)OCH2CH3；C(O)NH2；C(O)NH(CH3)；C(O)(CH3)2；C(O)NHCH2CH3；C(O)N(CH3)CH2CH3；C(O)NHCH2CH2OH；C(O)N(CH3)CH2CH2OH；C(O)NHCH2CH2OCH3；C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3；C(O)NHCH2CH2NH2；C(O)N(CH3)CH2CH2NH2；C(O)NHCH2CH2NHCH3；C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3；C(O)NHCH2CH2N(CH3)2；C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；HNC(O)H3；S(O)2CH3；S(O)CH3；S(O)2NH2；S(O)2NHC(CH3)3；S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2；S(O)2NH(CH2)2OH；S(O)2NH(CH2)2CF3；S(O)2NH(CH2)3CF3；S(O)2NH(CH2)3OH；S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH；S(O)2NH(CH2)2OCH3或NHS(O)2CH3。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R6为S(O)2N(R9R9a)；N(R9)S(O)2R9a；S(O)2R9；OR9或SR9。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R6为S(O)2N(R9cR9d)；N(R9d)S(O)2R9c；S(O)2R9c或OR9c。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中R9c为T2；CH2-T2或C1-4烷基-T2。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R9d为H或甲基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中T2为苯基；萘基；C3-4环烷基；或4-7元杂环基，其中T2任选地被最多至三个R11取代。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中T2为氮杂环丁基；咪唑烷基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；异二氢吲哚基；噁唑基；二氢异喹啉基；吗啉基；吡喃基；氮杂环庚烷基；氮杂环丁基；硫吗啉二氧化物；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；苯基或萘基。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其中R11为氧代(＝O)，其中该环至少部分饱和；F；Cl；CH3；CH2CH3；CH2CH2CH3；CH(CH3)2；CF3；OH；OCH3；OCF3；NH2；NHCH3；N(CH3)2。
20.式(Ia)的权利要求1的化合物
Figure FPA00001186223300051
其中
X具有权利要求1中所限定的含义；
A为CH或N；
R14为H或R5；
R13为H、R5或R6。
21.权利要求20的化合物，其中R13为R5或R6。
22.权利要求20或21的化合物，其中R14为H；OH或OCH3。
23.权利要求1的化合物，选自：
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺；
6-(5-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸丁酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-苯酚；
1-(6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)脲；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸叔丁酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸苄酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(2-乙基-丁基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氯-苯基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(3，5-二(三氟甲基)苯基)酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-酰胺；
6-(3-甲基磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)苯磺酰胺；
6-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯酚；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基苯磺酰胺；
4，4，4-三氟丁基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]酰胺；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-2-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基苯磺酰胺盐酸盐；
萘基-2-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-异丙基苯磺酰胺盐酸盐；
萘基-1-磺酸[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-酰胺盐酸盐；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-4-氯苯磺酰胺盐酸盐；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基苯磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(2-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-三氟甲基苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基]-C-(4-氯苯基)甲基磺酰胺盐酸；
N-[5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-吡啶-3-基]-3，5-二(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苯基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(4-氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
2-(5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-异二氢吲哚-2-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((2，4-二甲基噁唑-5-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-苄基-N-丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基-N-(2-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-苯基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二乙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(吗啉磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N，N-二甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-新戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环戊基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基苯磺酰胺；
2-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)乙酸；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯磺酰胺；
6-(5-氯吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(吡咯烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氯苄基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-环己基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-羟基环己基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(苄基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-异丁氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-苯氧基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(新戊氧)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(新戊基磺酰基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环戊基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(环庚基甲基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基烟酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-异丙基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(1-甲基环丁基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2-氨基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-丙基吡啶-3-磺酰胺；
6-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-3-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺；
5-(2-氨基-8-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；
8-氟-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)戊酸；
4-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基磺酰氨基)丁酸；
6-(5-(苄硫基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
8-氟-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(4-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-间甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苄腈；
6-(3-氯苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(3-(乙基氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺；
6-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯酚；
6-(3-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺盐酸盐；
6-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N-(3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺；
6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯磺酰胺；
3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲酸；
6-(吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-(噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；和
6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐连同药学可接受的载体，任选地结合以一种或多种其他药物组合物。
25.权利要求24的药物组合物，包含：一种或多种选自权利要求1-23任一项的化合物并且非第一种化合物的其他化合物或其药学可接受的盐；其他PI3K抑制剂、类固醇、白三烯拮抗剂、抗组胺、环孢霉素或雷帕霉素。
26.用作药物的权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐。
27.用于治疗或预防与PI3K有关的疾病和病情的方法的权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐。
28.权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防与PI3K有关的疾病和病情的药物中的应用。
29.权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防免疫学疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或过敏性疾病的药物中的应用。
30.权利要求29的在制备治疗或预防如下疾病的药物中的应用，所述疾病选自：自身免疫疾病；器官和骨髓移植排斥；移植物抗宿主疾病；急性或慢性炎症；胰腺炎；接触性皮炎；银屑病；类风湿性关节炎；多发性硬化症；I型糖尿病；炎性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；全身性红斑狼疮；哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管炎；结膜炎；皮炎；过敏性鼻炎；急性痛风性炎症；囊性纤维化；家族性地中海热；细菌感染后的组织损伤；Sweet综合症或过敏症。
31.权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防癌症、心血管疾病、代谢病、神经变性疾病或传染病的药物中的应用。
32.一种治疗、防治、延迟或预防需要就选自与PI3K有关的疾病的一种或多种疾病进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐。
33.一种治疗、防治、延迟或预防需要就选自免疫学疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和过敏性疾病的一种或多种疾病进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐。
34.权利要求33的方法，其中所述一种或多种疾病选自：自身免疫疾病；器官和骨髓移植排斥；移植物抗宿主疾病；急性或慢性炎症；胰腺炎；接触性皮炎；银屑病；类风湿性关节炎；多发性硬化症；I型糖尿病；炎性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；全身性红斑狼疮；哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管炎；结膜炎；皮炎；过敏性鼻炎；急性痛风性炎症；囊性纤维化；家族性地中海热；细菌感染后的组织损伤；Sweet综合症或过敏症。
35.一种治疗、防治、延迟或预防需要就选自癌症、心血管疾病、代谢病、神经变性疾病、传染病的一种或多种疾病进行治疗的哺乳动物患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐。
36.一种制备权利要求1-23任一项的化合物的方法，包括以下步骤：将式(II)的三唑
Figure FPA00001186223300151
其中X2为Br或B(OR)2；R1、R2、R3具有如权利要求1中所限定的含义，并且X1为如权利要求1中所限定的X或以保护形式X-Pro存在，其中Pro为保护基团，
与硼酸或酯T1-B(OR)2或T1-Br，其中R为H；或合适的酯残基发生Suzuki反应，在任选地切去所述保护基团后得到式(I)化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述保护基团为乙酰基。
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