CN101932323A - 3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在治疗多发性硬化症以及自身免疫性脊髓炎中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在治疗多发性硬化症中所使用的一种化合物，其中该化合物是一种具有下式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪：
Figure 200880113715.0_AB_0
或它的一种药学上可接受的盐。

Description

3，11B-顺式-二氢丁苯那嗪在治疗多发性硬化症以及自身免疫性脊髓炎中的用途
本发明涉及二氢丁苯那嗪在治疗多发性硬化症中的用途。
发明背景
多发性硬化症(MS)是一种致残性的神经病症，其特征在于髓鞘(包围着中枢神经系统的神经纤维的一个保护性脂肪层)的逐渐损坏。作为髓鞘损伤的结果，这些神经纤维不再能够有效地传导电信号并且这产生了多种症状，包括感觉的变化、视觉问题、肌无力、抑郁、协调和言语的困难、严重疲劳、认知缺损、平衡问题、过热、疼痛、以及尿失禁和大便失禁。在更严重的情况中，MS会导致行动不便和失能。
通常MS被归为一种自身免疫疾病，该疾病由个体的免疫系统攻击神经系统而产生。
多发性硬化症可以被分成三种类型：复发-缓解型MS、继发进行性MS以及原发进行性MS。在大约80％的MS患者中，MS开始为一种复发-缓解型病症，这意味着存在着复发期，在复发期症状突发(通常十分突然)，然后是缓解期，在缓解期症状改善。多次复发之间的时间可能是高度不可预测的，并且多次复发之间可能通常经过几年。
在复发-缓解型MS的起始期之后，患者可发展成继发进行性MS(它涉及神经性失能的逐渐累积)，没有缓解，尽管降低了复发的频率。大约一半患有复发-缓解型MS的人在最初的10年中发展到继发进展阶段。
第三种类型的MS(原发性进行性MS)折磨着大约10％的MS患者。对于这种类型的MS，不存在缓解期并且这种疾病从开始就逐渐恶化。这造成了增进性失能，并且能够减少寿命。
目前，对于多发性硬化症尚无疗法，但是多种不同类型的药物被用来控制或处理这些症状，它们中最受欢迎的是抗炎甾体类，例如甲基泼尼松龙。类固醇类典型地用于治疗复发，但是不被认为改变了该疾病的过程。很大程度上由于这些副作用，通常推荐一次使用类固醇类不要超过三周并且每年不超过大约三个疗程。由类固醇类所引起的副作用包括胃部刺激，例如消化不良和胃灼热、胃溃疡、情绪变化或情绪波动、失眠、恶心、骨疏骨质疏松症、白内障、体重增加、肿胀和肥胖症、痤疮和糖尿病。类固醇类通常仅适合治疗大约10-20％的复发。
非甾体抗炎药(NSAID)已经被用来减轻或处理这些MS症状中的一些症状，但是它们也不能影响该疾病的过程。此外，它们具有众所周知的副作用，例如胃刺激并且能够引起胃出血和胃溃疡。
多种治疗(包括β-干扰素和Copaxone)已经被许可作为降低MS复发频率并就失能的进展而言提供一种适度益处的“疾病改变”疗法。然而，目前对于缺乏与现存药物治疗相关联的副作用的MS的替代性的、更有效的症状治疗和疾病改变治疗仍存在着一种需求。
丁苯那嗪(化学名：1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮)自从20世纪五十年代就已经被用作一种药用药物。最初作为一种抗精神病药物进行开发，丁苯那嗪目前用于运动过度性运动障碍的症状治疗，如亨廷顿舞蹈病、偏侧舞动症、老年性舞蹈病、抽搐、迟发性运动障碍以及图雷特氏综合征，参见例如Jankovic et al.，Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8)：1279-81和Jankovic et al.，Neurology(1997)Feb；48(2)：358-62。
丁苯那嗪的主要药理作用是通过抑制人类囊泡单胺转运蛋白同种型2(hVMAT2)来减少单胺(例如多巴胺、5-羟色胺、以及去甲肾上腺素)在神经系统中的供应。该药物还阻断了突触后的多巴胺受体。
丁苯那嗪是治疗多种运动过度性运动障碍的一种有效且安全的药物，并且与典型的安定药相比没有显示出引起迟发性运动障碍。尽管如此，丁苯那嗪确实显示出多种与剂量相关的副作用，包括引起抑郁、帕金森氏综合征、困倦、神经质或焦虑、失眠以及在稀有病例中的抗精神病药恶性综合征。
丁苯那嗪的中枢效应很像利血平的中枢效应，但是它与利血平的不同之处在于它在VMAT1转运蛋白上缺乏活性。在VMAT1转运蛋白上缺乏活性意味着与利血平相比丁苯那嗪具有更少的外周活性并且因此不产生与VMAT1相关的副作用，如低血压。
丁苯那嗪的化学结构如在以下图1中所示。
图1-丁苯那嗪的结构
该化合物在3和11b碳原子处具有手性中心，并且因此在理论上能够以总计四个同分异构体形式而存在，如在图2中所示。
Figure GPA00001118737100041
图2-可能的丁苯那嗪同分异构体
在图2中，使用由Cahn、Ingold和Prelog所研究的“R和S”命名法(参见Jerry March等人的高等有机化学，第四版，John Wiley &Sons，New York，1992，109-114页)定义了每种同分异构体的立体化学性。在这篇专利申请的图2中以及其他地方，按碳原子的位置编号的次序给出命名“R”或“S”。因此，例如RS是3R，11bS的一种速记符号。类似地，当三个手性中心存在时，如在以下所说明的二氢丁苯那嗪中，“R”或“S”的命名按碳原子2、3和11b的次序列出。因此，2S，3R，11bR同分异构体被简称为SRR，诸如此类。
可商购的丁苯那嗪是RR和SS同分异构体的一种消旋混合物，并且似乎这些RR和SS同分异构体(在下文中被单独地称为或统称为反式丁苯那嗪，因为在3和11b位置上的氢原子具有一个反式相对方向)是在热力学方面最稳定的同分异构体。
丁苯那嗪具有一些不良且可变的生物利用度。它被首过代谢广泛地代谢，并且在尿中典型地检测到极少或没有未被改变的丁苯那嗪。主要代谢产物是二氢丁苯那嗪(化学名：2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)，它是通过丁苯那嗪中的2-酮基基团的还原而形成的，并且被认为是主要负责该药物的活性的(参见Mehvar et al.，Drug Metab.Disp，15，250-255(1987)和J.Pharm.Sci.，76，No.6，461-465(1987))，以及Roberts et al.，Eur.J.Clin.Pharmacol.，29：703-708(1986)。
之前已经鉴定出四种二氢丁苯那嗪的同分异构体，这些同分异构体衍生自母体丁苯那嗪的更为稳定的RR和SS同分异构体并且在3和11b位置上的氢原子之间具有一个反式相对方向(参见Kilbourn et al.，Chirality，9：59-62(1997)和Brossi et al.，Helv.Chim.Acta.，vol.XLI，No.193，pp1793-1806(1958))。这四个同分异构体(在下文中被整体称为反式二氢丁苯那嗪)是指(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪、(+)-β-二氢丁苯那嗪、以及(-)-β-二氢丁苯那嗪。这四个反式二氢丁苯那嗪同分异构体的结构被认为是如图3中所示。
Figure GPA00001118737100051
图3-已知的二氢丁苯那嗪的同分异构体的结构
Kilbourn等人(参见Eur.J.Pharmacol.，278：249-252(1995)和Med.Chem.Res.，5：113-126(1994))调查了单个放射线标记的二氢丁苯那嗪同分异构体在有意识的大鼠脑部的特异性结合。他们发现在脑部区域中积累的(+)-α-[11C]二氢丁苯那嗪(2R，3R，11bR)同分异构体与较高浓度的神经膜多巴胺转运蛋白(DAT)和囊泡单胺转运蛋白(VMAT2)相关联。然而，实质上无活性的(-)-α-[11C]二氢丁苯那嗪同分异构体基本上均匀分布在脑部，提示没有发生与DAT和WMAT2的特异性结合。体内研究与体外研究相关联，表明(+)-α-[11C]二氢丁苯那嗪同分异构体展示出[3H]甲氧基丁苯那嗪的Ki比(-)-α-[11C]二氢丁苯那嗪同分异构体的Ki高出大于2000倍。
国际专利申请号PCT/GB2005/000464(公开号WO2005/077946)披露了衍生自丁苯那嗪的不稳定的RS和SR同分异构体(在下文中被单独地称为或统称为顺式丁苯那嗪，因为在3和11b位置上的氢原子具有一个顺式相对方向)的药用二氢丁苯那嗪同分异构体的制备和用途。
这四个顺式二氢丁苯那嗪同分异构体是：
(a)具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR同分异构体：
Figure GPA00001118737100061
(b)具有式(Ib)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3R，11bS同分异构体：
Figure GPA00001118737100071
(c)具有式(Ic)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR同分异构体：
Figure GPA00001118737100072
以及
(d)具有式(Id)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bS同分异构体：
Figure GPA00001118737100073
我们的申请WO 2007/017643披露了3，11b-顺式-二氢丁苯二嗪作为抗炎剂的用途，但没有披露在治疗多发性硬化症中的用途。
发明概述
现在已经发现3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR同分异构体(以上的式(Ia))抑制了自身免疫性脑脊髓炎(一种确定模型的多发性硬化症)的发展。基于到目前为止所获得的实验结果，在此考虑了具有式(Ia)的化合物对于治疗人类多发性硬化症将是有用的。
因此，在一个第一方面，本发明提供了一种在治疗多发性硬化症中使用的化合物，其中该化合物是具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪：
Figure GPA00001118737100081
或它的一种药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种在治疗自身免疫性脊髓炎中使用的化合物，其中该化合物是如在此所定义的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
在其他方面，本发明提供了：
●一种化合物用于制造一种治疗多发性硬化症的药物的用途，该化合物是如在此所定义的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
●一种化合物用于制造治疗一种自身免疫性脊髓炎的药物的用途，该化合物是如在此所定义的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
●一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括给予一位需要它的患者一个有效治疗量的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
●治疗一种自身免疫性脊髓炎的方法，该方法包括给予一位需要它的患者一个有效治疗量的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪可以在此出于方便被称为“具有式(Ia)的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明的同分异构体”或“同分异构体B”。
具有式(Ia)的化合物可以按照基本上纯的形式来使用，例如以大于90％的同分异构体纯度、典型地大于95％并且更优选地大于98％。
在本文中，术语“同分异构体纯度”是指具有式(Ia)的化合物的量相对于所有同分异构体形式的二氢丁苯那嗪的总量或总浓度。例如，如果在该组合物中存在的总的二氢丁苯那嗪中有90％是具有式(Ia)的化合物，那么该同分异构体纯度是90％。
在本发明中所使用的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的化合物可以处于一种组合物的形式，该组合物基本上不含3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，优选地包含小于5％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，更优选小于3％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，并且最优选小于1％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪。
如在此所使用的，术语“3，11b-顺式-”意味着在二氢丁苯那嗪结构的3和11b位置上的氢原子是处于顺式相对方向的。
具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪化合物可能以基本上对映异构体纯的形式或者作为与3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的其他对映异构体的混合物而存在。
在本文中，术语“对映异构体纯度”和“对映异构体纯的”是指一种给定的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的对映异构体的量，该量是相对于所有对映异构体或同分异构体形式的二氢丁苯那嗪的总量或总浓度而存在的。例如，如果在该组合物中存在的总的二氢丁苯那嗪中有90％是处于一种单一对映异构体的形式，那么该对映异构体纯度是90％。
举例来说，在本发明的每个方面和实施方案中，具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪化合物可能以至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或100％)的对映异构体纯度而存在。最优选地，具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪化合物基本上不含其他的二氢丁苯那嗪同分异构体。
药学上可接受的盐类
除非上下文另外要求，在本申请中提及的具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪化合物、或其同义名在其范围内不仅包括该化合物的游离碱还包括它的盐类，并且特别是酸加成盐类。
形成这些酸加成盐的具体酸类包括具有小于3.5并且更通常小于3的pKa值的酸类。例如，这些酸加成盐可以从具有从+3.5至-3.5范围内的pKa的一种酸中形成。
优选的酸加成盐类包括那些使用以下磺酸形成的盐类，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、以及萘磺酸。
来自可以形成的酸加成盐的一种具体的酸是甲磺酸。
酸加成盐类可以通过在此所说明的方法或多种常规的化学方法(例如在Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(Editor)，Camille G.Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388pages，August 2002中所说明的方法)进行制备。通常，此类盐可以通过将游离碱形式的这种化合物与在水中或在一种有机溶剂中、或者在这二者的混合物中的适当的碱或酸进行反应来制备；通常，使用了非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
这些盐典型地是药学上可接受的盐类。然而，不是药学上可接受的盐类也可以作为中间体形式来进行制备，然后可以将它们转化为药学上可接受的盐类。此类非药学上可接受的盐形式也形成了本发明的部分。
用于制备具有式(Ia)的化合物的方法
本发明的二氢丁苯那嗪可以通过一种方法来制备，该方法包括将具有式(II)的一种化合物：
Figure GPA00001118737100111
与适宜于在具有式(II)的化合物中使2，3-双键水合的一种或多种试剂进行反应、并且之后此处需要将所希望的二氢丁苯那嗪同分异构体形式分开或分离。
2，3-双键的水合可以使用一种硼烷试剂如二硼烷或一种硼烷-醚(例如硼烷-四氢呋喃(THF))通过硼氢化作用来进行，以给出一种中间体烷基硼烷加合物，之后跟随这种烷基硼烷加合物的氧化反应以及在一种碱存在下的水解。硼氢化作用典型地是在一种干燥极性非质子性溶剂如醚(例如THF)中、通常在一个非升高的温度下例如室温下进行。这种硼烷-烯烃加合物典型地用一种氧化剂(如过氧化氢)在一种碱的存在下进行氧化，这种碱提供了氢氧化物离子的来源，如氢氧化铵或一种碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾或氢氧化钠。方法A的反应的硼氢化-氧化-水解顺序提供了二氢丁苯那嗪的同分异构体，其中在2位和3位上的氢原子具有一种反式相对方向。
通过还原丁苯那嗪以给出一种二氢丁苯那嗪、之后跟随该二氢丁苯那嗪的脱水可以制备具有式(II)的化合物。这种丁苯那嗪的还原可以使用一种氢化铝试剂(如氢化铝锂)或一种硼氢化物试剂(如硼氢化钠、硼氢化钾)或一种硼氢化物衍生物(例如，一种烷基硼氢化物，如三仲丁基硼氢化锂)来实现。可替代地，该还原步骤可以使用催化氢化反应来起效，例如在一种拉尼镍或铂氧化物催化剂上。用于进行这种还原步骤的适合条件在以下进行更为详细地说明或者能够在US 2,843,591(Hoffmann-La Roche)和Brossi et al.，Helv.Chim.Acta.，vol.XLI，No.193，pp1793-1806(1958)中发现。
因为用作该还原反应的起始原料的丁苯那嗪典型地是这些RR和SS同分异构体的一种混合物(即反式丁苯那嗪)，所以由该还原步骤所形成的二氢丁苯那嗪对于3-和11b的位置将具有相同的反式构型，并且将采用在以上图3中所示的这些已知的二氢丁苯那嗪同分异构体中的一种或多种的形式。因此，该方法可能涉及采用已知的二氢丁苯那嗪同分异构体，将它们脱水以形成烯烃(II)，并且接着使用给出所要求的本发明的顺式二氢丁苯那嗪同分异构体的条件来将该烯烃(II)“再水合”。
将这种二氢丁苯那嗪脱水为烯烃(II)可以使用多种用于将醇类脱水形成烯烃的标准条件来进行，参见例如J.March(同一作者)第389-390页以及其中的参考文献。此类条件的实例包括使用基于磷的脱水剂，例如卤化磷或卤氧化磷(例如POCl3和PCl5)。作为直接脱水的替代，这种二氢丁苯那嗪的羟基基团可以被转化成一个离去基团L(如卤素(例如氯或溴))，并且接着经历消除H-L的条件(例如，存在着一种碱)。将该羟基基团转化为一种卤化物可以使用有经验的化学家所熟知的方法来实现，例如在一种三烷基膦或三芳基膦的存在下(三苯基膦或三丁基膦)通过与四氯化碳或四溴化碳进行反应。
用作该还原反应的起始材料、以给出二氢丁苯那嗪的丁苯那嗪可以商购获得或者可以通过US 2,830,993(Hoffmann-La Roche)中所说明的方法来合成。
当用于以上方法的起始材料是多种对映异构体的混合物时，那么这些方法的产物将典型地是成对的对映异构体，例如可能与非对映异构的杂质在一起的消旋混合物。不想要的非对映异构体可以通过诸如色谱法(例如HPLC)的技术除去，并且单个的对映异构体可以通过有经验的化学家已知的各种方法进行分离。例如，它们可以通过以下手段分离：
(i)手性色谱法(在一个手性支持物上的色谱法)；或者
(ii)用一种任选地纯的手性酸形成一种盐，通过分步结晶将这两种非对映异构体分离，并且接着将该二氢丁苯那嗪从这种盐中释放；或者
(iii)用一种任选地纯的手性衍生剂(例如酯化剂)形成一种衍生物(例如，一种酯)，将得到的差向异构体(例如通过色谱法)分离，并且接着将该衍生物转化为该二氢丁苯那嗪。
将从方法中获得的对映异构体对分离的一种方法(并且已经发现该方法是特别有效的)是用一种任选地活性形式的Mosher氏酸(Mosher’s acid)将该二氢丁苯那嗪(如以下所示的R(+)同分异构体、或它的一个活性形式)的羟基基团酯化：
Figure GPA00001118737100141
然后通过色谱法(例如HPLC)可以将得到的二氢丁苯那嗪的两个对映异构体的酯分离，并且使用一种碱(例如，一种碱金属氢氧化物(例如NaOH))在一种极性溶剂(如甲醇)中将这些分离的酯水解以给出单个的二氢丁苯那嗪同分异构体。
作为在该过程中将对映异构体的化合物用作起始材料并且接着随后进行对映异构体的分离的一种替代，该过程可以各自在单一对映异构体起始材料上进行，导致一种单一对映异构体占主导的产物。具有烯烃(II)的单一对映异构体可以通过以下方式制备：使用三仲丁基硼氢化锂使RR/SS丁苯那嗪经历一个立体选择性还原反应以给出二氢丁苯那嗪的SRR和RSS对映异构体的混合物，分离这些对映异构体(例如通过分步结晶)，并接着使二氢丁苯那嗪的一种分离的单一对映异构体脱水以主导地或专门地给出具有式(II)的化合物的一种单一的对映异构体。
该方法更为详细地展示于以下方案1中。
方案1
Figure GPA00001118737100151
方案1展示了具有2S，3S，11bR和2R，3R，11bS构型的单个二氢丁苯那嗪同分异构体的制备，其中附连至2-和3-位的氢原子被安排在一个反式相对方向。
方案1中反应顺序的起点是可商购的丁苯那嗪(IV)，它是丁苯那嗪的RR和SS旋光异构体的一种消旋混合物。在RR和SS同分异构体的每一个中，在3-和11b-位置上的氢原子被安排在一个反式相对方向。作为使用该可商购的化合物的一种替代，丁苯那嗪可以根据美国专利号2,830,993(具体参见实例11)中所说明的操作合成。
RR和SS丁苯那嗪的消旋混合物是使用硼氢化物还原剂三仲丁基硼氢化锂(“L-Selectride”)进行还原的，以给出已知的二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bR和2R，3S，11bS同分异构体(V)的一种混合物，其中出于简洁目的仅示出了2S，3R，11bR同分异构体。通过使用更多立体要求的L-Selectride作为硼氢化物还原剂而不是硼氢化钠，二氢丁苯那嗪的RRR和SSS同分异构体的形成被减小或抑制。
将这些二氢丁苯那嗪同分异构体(V)与一种脱水剂(如五氯化磷)在一种非极性溶剂(如一种氯化烃，例如氯仿或二氯甲烷，优选二氯甲烷)中进行反应以形成这种不饱和化合物(II)作为一对对映异构体，在该方案中仅示出这对对映异构体的R对映异构体。脱水反应典型地在低于室温的温度下进行，例如在大约0-5℃。
然后使这种不饱和化合物(II)经历一个立体选择性再水合作用以产生这种二氢丁苯那嗪(VI)及其镜像或对映体(未示出)，其中在3-和11b-位上的氢原子被安排在一个顺式相对方向并且在2-和3-位上的氢原子被安排在一个反式相对方向。这种立体选择性再水合作用是使用在四氢呋喃(THF)中的硼烷-THF通过一个硼氢化作用操作来实现，以形成一种中间体硼烷络合物(未示出)，然后该络合物在一种碱(如氢氧化钠)的存在下被过氧化氢氧化。
然后，可以进行一个初始纯化步骤(例如通过HPLC)以给出这种再水合反应顺序的产物(V)，为2S，3S，11bR和2R，3R，11bS同分异构体的一种混合物，其中只有2S，3S，11bR同分异构体在该方案中示出。为了分离这些同分异构体，在草酰氯和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在二氯甲烷中用R(+)Mosher氏酸(Mosher’sacid)处理该混合物以给出一对非对映异构体的酯(VII)(其中仅显示一种非对映异构体)，然后可以使用HPLC分离将其分离。然后，可以使用一种碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)将单个的酯水解以给出一种单一的同分异构体(VI)。
在方案1所示步骤顺序的一个变体中，在还原RR/SS丁苯那嗪之后，可以将得到的二氢丁苯那嗪(V)的对映异构体的混合物分离以给出单个的对映异构体。可以通过以下方式进行分离：使用一种手性酸(如，(+)或(-)樟脑磺酸)形成一种盐，通过分步结晶将得到的非对映异构体分离以给出一种单一对映异构体的盐，并且接着讲这种游离碱从该盐中释放。
可以将分离的二氢丁苯那嗪对映异构体脱水以给出烯烃(II)的一种单一对映异构体。然后，该烯烃(II)随后的再水合作用将主导地或专门地给出顺式-二氢-丁苯那嗪(VI)的一种单一对映异构体。这种变化的一个优点是它不涉及Mosher氏酸酯的形成并且因此避免了典型地用来分离Mosher氏酸酯的色谱分离。
生物学特性和治疗用途
已经在多发性硬化症的一个实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中测试了具有式(Ia)的化合物，并且已经发现该化合物给出了与用类固醇治疗所提供的保护水平相类似的保护水平。基于这个证据，在此考虑了具有式(Ia)的化合物在人类多发性硬化症的治疗中将是有用的。
如在此所用的，术语“治疗”和“疗法”在多发性硬化症的背景下包括以下各项中的任何一个或多个：
■停止疾病的进展；
■减缓疾病的进展；
■改变疾病的进展；
■提供症状缓解，例如通过消除或降低一个或多个症状的严重性；
■延长缓解期；
■防止复发；
■降低复发的严重性；并且
■防止或减缓从复发-缓解型MS的一个起始期到继发进行性MS的进展。
根据本发明的可以被消除或降低严重性的多发性硬化症的症状包括选自任何一个或处于任何组合的多个症状，它们选自：
■在一个或多个肢端中的无力和/或麻木；
■这些肢端的麻刺感；
■在躯干或四肢周围紧带样的感觉；
■一个或多个肢端的震颤；
■单或双腿的拖曳或控制不良；
■痉挛性或共济失调性下肢轻瘫；
■一个或多个肢端的麻痹；
■活动过强的腱反射；
■腹壁反射的消失；
■莱尔米特氏征；
■球后视神经炎或视神经炎；
■走路不稳；
■平衡问题，
■肌肉疲劳增加；
■脑干的症状(复视、眩晕、呕吐)；
■排尿障碍；
■偏瘫；
■三叉神经痛；
■其他疼痛综合征；
■眼球震颤和共济失调；
■小脑型共济失调；
■夏科氏三征；复视；
■双侧核间性眼肌麻痹；
■面部肌肉的肌纤维抽搐或麻痹；
■耳聋；
■耳鸣；
■非定型幻听(unformed auditory hallucinations)(因为涉及到耳蜗连接)；
■暂时性面部感觉缺失或三叉神经痛；
■小便和/或大便失禁
■膀胱功能障碍欣快感；
■抑郁；
■疲劳；
■痴呆；
■腰背钝性酸痛；
■在一个肢体中的锐痛、灼痛、定位不清的疼痛；
■神经缺陷的突然发作；
■发音困难和共济失调；
■在一个肢体中的阵发性疼痛和感觉迟钝；
■闪光；
■阵发性瘙痒；
■强直性癫痫发作；
■感觉的变化；
■视觉问题；
■肌无力；
■协调和言语的困难；
■认知缺损；
■过热；以及
■行动不便和失能。
该化合物可以在缓解期的过程中在预防意义上进行使用以便防止或降低复发的可能性或严重性，或者它可以用来治疗遭受复发的患者。优选地，它在预防意义上进行使用。
通常将具有式(Ia)的化合物给予一位需要这种给予的受试者，例如人类患者。
该化合物典型地将以治疗上或预防上有用并且通常是非毒性的量进行给药。然而，在某些情况中，给予本发明的一种二氢丁苯那嗪化合物的益处可以超过任何毒性作用或副作用的缺点，在这种情况下可以认为以与一定毒性程度相关联的量给予化合物是希望的。
该化合物的一个典型的日剂量可以达每天1000mg，例如在每千克体重0.01毫克至10毫克的范围内，更通常地在每千克体重0.025毫克至5毫克的范围内，例如达到每千克体重3毫克、并且更典型地每千克体重0.15毫克至5毫克，尽管当需要时可以给予更高或更低的剂量。
通过举例，最初的起始剂量12.5mg可以每天给药2至3次。每3至5天能够以每天12.5mg来增大该剂量，直至达到如由医生所确定的个体的最大耐受且有效的剂量。最终，所给予的化合物的数量将与所治疗的疾病或生理条件的性质、以及治疗益处、以及由一个给定剂量方案所产生的副作用的存在与否相匹配，并且将由医生进行判断。
具有式(Ia)的化合物或它的一种药学上可接受的盐可以被用作唯一的治疗剂，或者它可以与其他治疗剂(如类固醇或干扰素)相结合来使用。
在本发明的一个总体实施方案中，具有式(Ia)的化合物或它的药学上可接受的盐被用作唯一的治疗剂。
药物配方
具有式(Ia)的化合物或它的药学上可接受的盐典型地是以一种药物组合物的形式给予的。
这些药物组合物可以处于适宜于口服、肠胃外、局部的、鼻内的、支气管内的、眼的、耳的、直肠的、阴道内的、或经皮的给药的任何形式。当这些组合物旨在用于肠胃外给药时，可以将它们配制成用于静脉内的、肌内的、腹膜内的、皮下的给药或者通过注射、输注或其他递送手段直接递送到一个靶器官或靶组织。
适宜于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊、胶囊形片剂、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、喷雾剂、粉末、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片剂、喷雾剂、糯米纸囊剂(wafer)、或者贴剂和口腔贴剂。
包含本发明的化合物的药物组合物可以根据已知的技术进行配制，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，USA。
因此，片剂组合物可以包含一个单位剂量的活性化合物连同一种惰性稀释剂或载体如一种糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；和/或一种非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、滑石、碳酸钙，或者一种纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及淀粉(如玉米淀粉)。片剂还可以包含多种标准成分，如结合剂以及造粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可膨胀的交联的聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐的缓冲液)、以及泡腾剂(例如柠檬酸盐/碳酸氢盐的混合物)。此类赋形剂是众所周知的，并且不需要在这里详细讨论。
胶囊配制品可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊种类，并且可以包含处于固体、半固体或液体形式的活性成分。可以从动物明胶或其合成的、或植物衍生的等效物来形成明胶胶囊。
这些固体剂型(例如片剂、胶囊剂等等)可以是包被的或未包被的，但是典型地具有一种包衣，例如一种保护膜包衣(例如，蜡或清漆)或一种控制释放包衣。可以将这种包衣(例如，一种EudragitTM型聚合物)设计成在胃肠道内的一个所希望的位置上释放这种活性成分。因此，可以对这种包衣进行选择以便在胃肠道内的某些pH条件下降解，由此在胃中或在回肠或十二指肠中选择性释放这种化合物。
代替一种包衣或除了一种包衣之外，这种药物能够存在于包含一种释放控制剂(例如，一种释放延迟剂)的一种固体基质中，该释放控制剂可适合于在胃肠道内在变化的酸度或碱度的条件下选择性释放该化合物。可替代地，该基质材料或释放延缓包衣可以采用一种可侵蚀的聚合物(例如，一种马来酸酐聚合物)的形式，当该剂型通过胃肠道时该聚合物基本上被连续侵蚀。
用于局部使用的组合物包括软膏、乳剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液滴以及插入剂(insert)(例如，眼内插入剂)。此类组合物可以根据已知的方法进行配制。
用于肠胃外给药的组合物典型地是作为无菌的水性溶液或油性溶液或精细的悬浮液而存在，或者可以处于精细分散的无菌粉末形式来提供用于临时性与灭菌水一起配制用于注射。
用于直肠或阴道内给药的配制品的实例包括阴道栓剂或栓剂，它们可以(例如)从包含该活性化合物的一种可塑形的或蜡质的材料形成。
用于通过吸入给药的组合物可以采用可吸入的粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且能够使用粉末吸入装置或气溶胶分配装置以标准的形式进行给药。此类装置是众所周知的。对于通过吸入给药，这些粉末状的配制品典型地包括该活性化合物连同一种惰性固体粉末状稀释剂，如乳糖。
本发明的化合物将普遍地存在于单位剂型中，并且照这样将典型地包含足够的化合物以提供一个所希望水平的生物活性。例如，一种旨在用于口服给药的配制品可以包含从2毫克至200毫克的活性成分，更通常从10毫克至100毫克，例如12.5毫克、25毫克、以及50毫克。
该活性化合物将以足够达到所希望的治疗效果的量来给予需要它的患者，例如人类或动物患者。
实例
以下非限制性的实例展示了本发明的化合物的合成以及特性。
实例1
二氢丁苯那嗪的2S，3S，1bR和2R，3R，11bS同分异构体的制备 1A.RR/SS丁苯那嗪的还原
Figure GPA00001118737100241
将在四氢呋喃中的1M L-(135ml，135mmol，2.87当量)在0℃在30分钟内缓慢地加入到在乙醇(75ml)和四氢呋喃(75ml)中的丁苯那嗪RR/SS消旋体(15g，47mmol)的一种搅拌溶液中。在加入完成之后，在0℃将该混合物搅拌30分钟，并接着允许其加温至室温。
将该混合物倒至所添加的碎冰(300g)和水(100ml)上。用乙醚(2x200ml)萃取该溶液，并且将这些合并的醚萃取物用水(100ml)洗涤并且在无水碳酸钾上进行部分地干燥。使用无水硫酸镁完成干燥，并且在过滤之后，在减压下除去溶剂(避光，浴温＜20℃)以给出一种淡黄色固体。
用石油醚(30-40℃)使该固体浆化并且过滤以给出一种白色粉状固体(12g，80％)。
1B.经还原的丁苯那嗪的脱水
在0℃将五氯化磷(32.8g，157.5mmol，2.5当量)在30分钟内分部分地加到来自实例1A的、在二氯甲烷(200ml)中的经还原的丁苯那嗪产物(20g，62.7mmol)的一种搅拌溶液中。在加入完成之后，将该反应混合物在0℃再搅拌30分钟，并将该溶液缓慢地倒入含有碎冰(0℃)的2M水性碳酸钠溶液中。一旦这种起初的酸性气体释放停止，使用固体碳酸钠将该混合物碱化(大约pH12)。
使用乙酸乙酯(800ml)萃取这种碱性溶液，并且将这些合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂以给出一种棕色的油，通过柱色谱法(硅胶、乙酸乙酯)将这种油纯化以给出半纯的烯烃，为一种黄色固体(10.87g，58％)。
1C.来自实例1B的粗制烯烃的水合
在室温下将来自实例1B的在干燥THF(52ml)中的粗制烯烃(10.87g，36.11mmol)的溶液使用以一种逐滴的方式加入的1M硼烷-THF(155.6ml，155.6mmol，4.30当量)进行处理。将该反应搅拌2小时，加入水(20ml)并且用30％的水性氢氧化钠溶液将该溶液碱化到pH 12。
将水性的30％过氧化氢溶液(30ml)加到这种搅拌的碱性反应混合物中，并且将该溶液加热回流1小时，之后允许其冷却。加入水(100ml)，并且用乙酸乙酯(3x250ml)萃取该混合物。将这些有机萃取物合并并且在无水硫酸镁上干燥，并且在过滤之后在减压下除去溶剂以给出一种黄色的油(9g)。
使用制备型HPLC(柱：Lichrospher Si60，5μm，250x21.20mm，流动相：己烷∶乙醇∶二氯甲烷(85∶15∶5)；UV 254nm，流速：10mlmin-1)(每次注射350mg)纯化该油，之后跟随在真空下浓缩感兴趣的部分。然后，将该产物油溶解在乙醚中并且在真空下再浓缩一次以给出以上所示的二氢丁苯那嗪消旋体，为一种黄色泡沫(5.76g，50％)。
1D.Mosher氏酯衍生物的制备
Figure GPA00001118737100271
将R-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(5g，21.35mmol)、草酰氯(2.02ml)、以及DMF(0.16ml)加到无水二氯甲烷(50ml)中，并且将该溶液在室温下搅拌45分钟。将该溶液在减压条件下浓缩，并且将残余物在无水二氯甲烷(50ml)中再吸收一次。使用一个冰水浴冷却得到的溶液并且加入二甲基氨基吡啶(3.83g，31.34mmol)，之后加入处于实例1C的固体产物(5g，15.6mmol)的无水二氯甲烷中的一种预先干燥溶液(经
Figure GPA00001118737100272
的筛)。在室温下搅拌45分钟之后，加入水(234ml)并且用醚(2x200ml)萃取该混合物。将该醚萃取物在无水硫酸镁上进行干燥，通过一层硅胶并且用醚洗脱该产物。
在减压条件下浓缩收集到的醚洗脱液以给出一种油，使用柱色谱法(硅胶，己烷∶醚(10∶1))纯化该油。在减压条件下所收集的感兴趣的柱部分的挥发以及溶剂的去除给出了一种固体，使用柱色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(1∶1))进一步纯化该固体以给出三种主要成分，它们部分地被分辨成Mosher氏酯峰1和峰2。
三种成分的制备型HPLC(柱：2 x Lichrospher Si60，5μm，250x 21.20mm，流动相：己烷∶异丙醇(97∶3)；UV 254nm，流速：10mlmin-1)(以300mg上样)之后跟随在真空下感兴趣的部分的浓缩给出了纯的Mosher氏酯衍生物
峰1(3.89g，46.5％)
峰2(2.78g，33％)
将对应于这两个峰的部分经历水解以释放被鉴定和表征为同分异构体A和同分异构体B的单个的二氢丁苯那嗪同分异构体。同分异构体A和同分异构体B各自被认为具有以下结构之一
Figure GPA00001118737100281
         同分异构体B        同分异构体A
更具体地说，同分异构体B被认为具有以如以下实例4中所说明的X射线晶体学实验为基础的2S、3S、11bR绝对构型。
1E.峰1的水解以给出同分异构体A
将20％的水性氢氧化钠溶液(87.5ml)加到在甲醇(260ml)中的Mosher氏酯峰1(3.89g，7.27mmol)中，并且将该混合物搅拌并加热回流150分钟。在冷却到室温之后加入水(200ml)，并且用醚(600ml)萃取该溶液，在无水硫酸镁上干燥，并且在过滤之后在减压条件下进行浓缩。
使用乙酸乙酯(200ml)溶解残余物，用水(2x50ml)洗涤溶液，将有机相在无水硫酸镁上干燥，并且在过滤之后在减压条件下进行浓缩以给出一种黄色泡沫。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)至乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化这种材料。将感兴趣的部分合并并且在减压下除去溶剂。在醚中吸收残余物并且在减压下再次除去该溶剂以给出同分异构体A，为一种灰白色泡沫(1.1g，47％)。
同分异构体A被认为具有2R，3R，11bS构型(没有确定绝对立体化学性)，通过1H-NMR，、13C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC以及ORD进行表征。在表1中列出了同分异构体A的IR、NMR以及MS数据，并且在表3中列出了手性HPLC和ORD数据。
1F.峰2的水解以给出同分异构体B
将20％的水性氢氧化钠溶液(62.5ml)加到在甲醇(185ml)中的Mosher氏酯峰2(2.78g，5.19mmol)中，并且将该混合物搅拌并加热回流150分钟。在冷却到室温之后加入水(142ml)，并且用醚(440ml)萃取该溶液，在无水硫酸镁上干燥，并且在过滤之后在减压条件下进行浓缩。
使用乙酸乙酯(200ml)溶解残余物，用水(2x50ml)洗涤溶液，将有机相在无水硫酸镁上干燥，并且在过滤之后在减压条件下进行浓缩。将石油醚(30-40℃)加到该残余物中并且将溶液在真空下再一次浓缩以给出同分异构体B，为一种白色泡沫(1.34g，81％)。
同分异构体B被认为具有2S，3S，11bR构型，通过1H-NMR、13C-NMR、IR、质谱法，手性HPLC、ORD以及X射线晶体学进行表征。在表1中列出了同分异构体B的IR、NMR以及MS数据，并且在表2中列出了手性HPLC和ORD数据。在实例3中列出了X射线晶体学的数据。
在表1中，使用KBr压片法确定了红外光谱。使用一台VarianGemini NMR核磁共振波谱仪(200MHz.)在氘化的氯仿中对溶液进行1H NMR波谱测定。使用一台Varian Gemini NMR核磁共振波谱仪(50MHz.)在氘化的氯仿中对溶液进行13C NMR共振光谱。使用一台Micromass Platform II(ES+条件)波谱仪获得了质谱。在表2中，使用一台Optical Activity PolAAr 2001仪器在24℃在甲醇溶液中获得了旋光色散的数字。使用一台带有UV检测的HP1050HPLC色谱仪进行了HPLC保留时间的测量。
表1-分光镜数据
Figure GPA00001118737100301
表2-色谱分析和ORD的数据
Figure GPA00001118737100311
实例2
同分异构体B的制备以及甲磺酸盐的制备的替代性方法
2A.RR/SS丁苯那嗪的还原
将在四氢呋喃中的1M L-
Figure GPA00001118737100322
(52ml，52mmol，1.1当量)在30分钟内缓慢地加入到在四氢呋喃(56ml)中的丁苯那嗪消旋体(15g，47mmol)的一种冷却的(冰浴)、搅拌的溶液中。在加入完成之后，允许该混合物加温至室温并且再搅拌六小时。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)显示仅剩余非常少量的起始材料。
将该混合物倒在碎冰(112g)、水(56ml)以及冰乙酸(12.2g)的一个搅拌的混合物上。将得到的黄色溶液用醚(2x50ml)洗涤并且通过缓慢加入固体碳酸钠(大约13g)进行碱化。将石油醚(30-40℃)(56ml)在搅拌下加到该混合物中，并且通过过滤收集粗制的β-DHTBZ，为一种白色固体。
将这种粗制固体溶解在二氯甲烷(大约150ml)，并且将得到的溶液用水(40ml)洗涤，使用无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩至大约40ml。形成了一种白色固体的粘稠悬浮液。加入石油醚(30-40℃)(56ml)，并且将该悬浮液在实验室温度下搅拌十五分钟。通过过滤收集产物并且使用石油醚(30-40℃)(40至60ml)在过滤器中进行洗涤直至雪白，之后在室温下风干以产生β-DHTBZ(10.1g，67％)，为一种白色固体。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)仅显示出一个成分。
2B.消旋的β-DHTBZ的樟脑磺酸盐的制备和分步结晶
在加热条件下将实例3A的产物和1当量的(S)-(+)-樟脑-10-磺酸溶解在最小量的甲醇中。允许得到的溶液冷却，并且接着缓慢地用醚稀释直至得到的固体沉淀完全形成。通过过滤收集得到的白色结晶的固体并且在干燥之前用醚进行洗涤。
将这种樟脑磺酸盐(10g)溶解在热的无水乙醇(170ml)和甲醇(30ml)的一个混合物中。搅拌得到的溶液并且允许其冷却。在两小时后，通过过滤收集形成的沉淀，为一种白色的结晶固体(2.9g)。在具有过量饱和的水性碳酸钠和二氯甲烷的一个分液漏斗中摇动该结晶材料的一个样品。分离有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用石油醚(30-40℃)研磨残余物，并且再一次浓缩有机溶液。该盐的手性HPLC分析(使用一个Chirex(S)-VAL和(R)-NEA 250x4.6mm柱、以及己烷∶乙醇(98∶2)，流速为1ml/分)显示这种分离的β-DHTBZ在一种对映异构体中富集(允许误差，大约80％)。
将富集的樟脑磺酸盐(14g)溶解在热的无水乙醇(140ml)中，并且加入丙-2-醇(420ml)。搅拌得到的溶液，并且在一分钟之内开始形成一种沉淀。允许该混合物冷却到室温并且搅拌一小时。通过过滤收集所形成的沉淀，用醚洗涤并且干燥以给出一种白色结晶固体(12g)。
在具有过量饱和的水性碳酸钠和二氯甲烷的一个分液漏斗中摇动该结晶材料。分离有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用石油醚(30-40℃)研磨残余物并且再一次浓缩有机溶液以产生(在真空中干燥后)(+)-β-DHTBZ(6.6g，ORD+107.8°)。这种分离的对映异构体具有允许误差(e.e.)＞97％。
2C.同分异构体B的制备
在十分钟内将在二氯甲烷(55ml)中的五氯化磷(4.5g，21.6mmol，1.05当量)的一个溶液稳定地加到在二氯甲烷(90ml)中的实例3B的产物(6.6g，20.6mmol)的一种搅拌的、冷却的(冰水浴)溶液中。当加入完成时，将得到的黄色溶液再搅拌十分钟，之后倒在水(90ml)和碎冰(90g)中的碳酸钠(15g)的一种快速搅拌的混合物上。将该混合物再搅拌10分钟并且将其转移至一个分液漏斗中。
一旦将这些相分离，棕色的二氯甲烷层被去除，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出粗制烯烃中间体，为一种棕色的油(大约6.7g)。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)表明在粗制产物中没有(+)-β-DHTBZ剩余。
将该粗制烯烃在无水四氢呋喃(40ml)中吸收(干燥的氮气气氛)，并且在搅拌下在十五分钟内加入在THF中的硼烷的一种溶液(1M溶液，2.5当量，52ml)。然后，将该反应混合物在室温下搅拌两小时。TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)表明在该反应混合物中没有烯烃中间体剩余。
将在水(10ml)中的氢氧化钠(3.7g)的一个溶液加到正在搅拌的反应混合物中，之后跟随过氧化氢的一种水溶液(50％，大约7ml)并且将所形成的这两相混合物在回流下搅拌一小时。此时，有机相的TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)显示了一种产物的外观，该产物具有如对于同分异构体B所预期的Rf。还看见了一种特征性的非极性成分。
允许该反应混合物冷却到室温并且将其倒入一个分液漏斗中。将上面的有机层除去并且在减压条件下将其浓缩以除去大部分的THF。将残余物在醚(稳定化的(BHT)，75ml)中吸收，用水(40ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压条件下浓缩以给出一种浅黄色的油(8.1g)。
使用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷(80∶20)，提高到100％乙酸乙酯)来纯化这种黄色的油，并且将所希望的柱部分收集、合并并且在减压下浓缩以给出一种浅色的油，用醚(稳定的，18ml)对该油进行处理并且在减压下将该油浓缩以给出同分异构体B，为一种浅黄色固体泡沫(2.2g)。
使用在实例2B中所列出的条件的手性HPLC证实已经产生了处于大于97％的对映异构体过量(允许误差)形式的同分异构体B。
使用一台Bellingham Stanley ADP220偏振计测量了旋光性，并且给出了+123.5°的[αD]。
2D.同分异构体Bd的甲磺酸盐的制备
通过将来自实例3C的1当量同分异构体B与1当量甲磺酸的混合物溶解在最小量的乙醇中并且接着加入乙醚来制备同分异构体B的甲磺酸盐。通过过滤收集所形成的得到的白色沉淀，并且将其在真空中干燥以给出大约85％的产量以及大约96％的纯度(通过HPLC)的甲磺酸盐。
实例3
对同分异构体B的X射线结晶学研究
制备了同分异构体B的(S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐，并且使一种单晶体在以下条件下经历X射线结晶学研究：
衍射仪：Nonius KappaCCD区域检测器(t/i扫描和OJ扫描来填充不对称的单位)。
晶胞确定：DirAx(Duisenberg，A.J.M.(1992).J.Appl.Cryst.25，92-96.)
数据收集：Collect(Collect：Data collection software，R.Hooft，Nonius B.V，1998)
数据还原和晶胞精修：Demo(Z.Otwinowski & W.Minor，Methods in Enzymology(1997)Vol.276：MacromolecularCrystallography，part A，pp.307-326；C.W.Carter，Jr&R.M.Sweet，Eds.，Academic Press)。
吸收校正：Sheldrick，G.M.SADABS-Bruker Nonius区域检测器换算和吸收校正-V2.\0
结构求解：SHELXS97(G.M.Sheldrick，Acta Cryst.(1990)A46467-473)。结构精修：SHELXL97(G.M.Sheldrick(1997)，Universityof
Figure GPA00001118737100361
Germany)
图形：Cameron-一种分子图形包(D.M.Watkin，L.Pearce andC.K.Prout，Chemical Crystallography Laboratory，University ofOxford，1993)
特殊的细节：除了位于不同映射并且使用多个限制来精修的NH和OH的氢原子之外，所有的氢原子都被放置在理想化的位置上并且使用一种骑模型(riding model)来精修。手性：NI＝R，CI2＝S，CI3＝S，CI5＝R，C21＝S，C24＝R
这些研究的结果在以下的表A、B、C、D、以及E中列出。
在这些表中，标签RUS0350是指同分异构体B。
表A
Figure GPA00001118737100371
表B.原子坐标[x 104]、等效的各向同性位移参数[A2x103]以及位点占据因素。Ueq被定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
Figure GPA00001118737100381
Figure GPA00001118737100391
表C.键长[A]和键角[°]。
Figure GPA00001118737100401
表D.各向异性位移参数[A2x103]。各向异性位移因子指数采取以下形式：-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*UI2]。
Figure GPA00001118737100402
表E.氢的坐标[x 104]和各向同性位移参数
Figure GPA00001118737100412
Figure GPA00001118737100413
Figure GPA00001118737100421
表6.氢键[
Figure GPA00001118737100431
和°]
Figure GPA00001118737100432
Figure GPA00001118737100433
在30％概率水平画出的热椭圆体
基于以上所列出的数据，同分异构体B被认为具有2S、3S、11bR构型，它对应于式(Ia)：
Figure GPA00001118737100441
-同分异构体B
实例4
在多发性硬化症的一个实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模 型中具有式(Ia)的化合物的效应研究
将年龄在5到8周龄之间的10只Biozzi小鼠多个组在胁腹用在完全氟氏佐剂(CFA)中的小鼠脊髓均浆(SCH)进行攻击以诱导EAE。根据以下计划表给出处理。
处理(每组n＝8)
组A-运载体对照
组B-RU350 30mg/kg从第-1天至第10天通过灌胃法(oralgavage)每日一次
组C-RU35010mg/kg从第-1天至第10天通过灌胃法每日两次
组D-阳性对照药物
制备了在PBS中的SCH的20mg/ml溶液，并且将其以等体积与CFA混合。将该混合物在一台Branson 1200超声发生器中超声处理15分钟，并且接着将其均匀化三分钟。通过在尾巴的底部进行皮下注射每只小鼠给予在100μl中的1mg的量。此外，在第0天通过腹膜内(ip)注射给予小鼠在0.5ml中的200ng百日咳毒素，并且在48小时后再次给予。
根据以上概述从第-1天至第10天处理小鼠。通过将15mg化合物(储存在-20℃)溶解在无菌蒸馏水中来每日制备具有式(Ia)的化合物(即RUS350)以给出6mg/ml溶液。通过灌胃法给予组B的小鼠100μl的剂量(等效于每20g小鼠30mg/kg)。对于组C小鼠，将1ml的6mg/kg储备液在无菌蒸馏水中以1∶3进一步稀释，并且口服给予一个100μl的剂量每日两次(等效于每20g小鼠2x10mg/kg)。对于组A中的小鼠将蒸馏水充当运载体对照。在第3-7天以及第10-12天给予组D小鼠一个5mg/kg剂量的地塞米松(每20g小鼠给予在100μl中的100μg)。
根据内务部守则(Home Office regulation)对濒死的动物实施安乐死，并且在诱导后第28天对所有剩余的动物实施安乐死。在终止时，将脑和脊髓从所有动物中取出并且进行固定用于组织病理学检查。
在EAE诱导之前(第0天)将小鼠称重，并且接着从第5天起每日进行直至终止。从第5天起监测临床疾病并且根据以下系统打分：
0    正常
0.5  重量损失，没有临床症状
1    尾巴的迟缓性麻痹
1.5  翻正反射的损伤
2    单一后肢麻痹
3    两侧后肢麻痹
4    后肢和前肢麻痹
5    濒死
结果在图1和图2中显示。
这些结果表明未处理的动物形成了与重量损失相关联的严重的EAE，并且用类固醇处理显著地抑制了这种影响。具有式(Ia)的测试化合物也对该疾病具有一种深刻的作用。通过每日给予一个单一30mg/kg剂量的这种测试化合物给出了一种适度的保护。然而，10mg/kg的2x每日剂量给出了一种非常高水平的保护，这种保护类似于由类固醇所给出的保护。
因此，该数据表明具有式(Ia)的化合物在治疗人类MS中潜在性地用作对类固醇的一种替代。
实例5
药物组合物
(i)片剂配制品-I
通过将50mg二氢丁苯那嗪与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)、以及作为一种润滑剂的3mg硬脂酸镁混合并且用已知的方式进行压制以形成一种片剂，制备了包含本发明的一种二氢丁苯那嗪的一种片剂组合物。
(ii)片剂配制品-II
通过将该化合物(25mg)与氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、淀粉玉米白(starch maize white)以及滑石混合并且用已知的方式进行压制以形成一种片剂，制备了包含本发明的一种二氢丁苯那嗪的一种片剂组合物。
(iii)胶囊配制品
通过将100mg的本发明的二氢丁苯那嗪与100mg乳糖相混合并且将得到的混合物填充到标准的不透明的硬胶囊中，制备了一种胶囊配制品。
等效物
应当容易明白，可以对以上所说明的本发明的具体实施方案进行多种改变和变更而不背离本发明之下的原则。所有这些改变和变更均旨在被本申请涵盖。

Claims (14)

1.在治疗多发性硬化症中使用的一种化合物，其中该化合物是具有下式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪：
Figure FPA00001118737000011
或它的一种药学上可接受的盐。
2.在治疗一种自身免疫性脊髓炎中使用的一种化合物，其中该化合物是如在权利要求1中所定义的一种具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的一种药学上可接受的盐。
3.如在权利要求1或权利要求2中的定义来使用的一种化合物，其中该3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪是处于一种酸加成盐的形式。
4.如在权利要求3中的定义来使用的一种化合物，其中该酸加成盐是一种甲磺酸盐。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述来使用的一种化合物，其中该具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的药学上可接受的盐具有一种大于90％的同分异构体纯度。
6.根据权利要求5所述来使用的一种化合物，其中该具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或它的药学上可接受的盐具有一种大于98％的同分异构体纯度。
7.如在权利要求1至6中任何一项所定义的一种化合物用于制造治疗多发性硬化症的一种药物的用途。
8.如在权利要求1至6中任何一项所定义的一种化合物用于制造治疗一种自身免疫性脊髓炎的一种药物的用途。
9.一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括给予一位需要它的患者一个有效治疗量的如在权利要求1至6中任何一项所定义的一种化合物。
10.一种自身免疫性脊髓炎的治疗方法，该方法包括给予一位需要它的患者一个有效治疗量的如在权利要求1至6中任何一项所定义的一种化合物。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的使用的一种化合物、用途或方法，其中该治疗是由以下各项中的一项或多项组成或者包括以下各项中的一项或多项：
○停止该疾病的进展；
○减缓该疾病的进展；
○改变该疾病的进展；
○提供症状缓解，例如，通过消除或降低一种或多种症状的严重性；
○延长缓解期；
○防止复发；
○降低复发的严重性；并且
○防止或减缓从复发-缓解型MS的一个起始期到继发进行性MS的进展。
12.根据权利要求1至10中任何一项所述的使用的一种化合物、用途或方法，其中该治疗由以下各项组成或包括任何一个或处于任何组合的多个症状的严重性的消除、改善或降低，该一个或多个症状是选自：
○在一个或多个肢端中的无力和/或麻木；
○这些肢端的麻刺感；
○在躯干或四肢周围紧带样的感觉；
○一个或多个肢端的震颤；
○单或双腿的拖曳或控制不良；
○痉挛性或共济失调性下肢轻瘫；
○一个或多个肢端的麻痹；
○活动过强的腱反射；
○腹壁反射的消失；
○莱尔米特氏征；
○球后视神经炎或视神经炎；
○走路不稳；
○平衡问题；
○肌肉疲劳增加；
○脑干的症状(复视、眩晕、呕吐)；
○排尿障碍；
○偏瘫；
○三叉神经痛；
○其他疼痛综合征；
○眼球震颤和共济失调；
○小脑型共济失调；
○夏科氏三征；复视；
○双侧核间性眼肌麻痹；
○面部肌肉的肌纤维抽搐或麻痹；
○耳聋；
○耳鸣；
○非定型幻听(因为涉及到耳蜗连接)；
○暂时性面部感觉缺失或三叉神经痛；
○小便和/或大便失禁
○膀胱功能障碍欣快感；
○抑郁；
○疲劳；
○痴呆；
○腰背钝性酸痛；
○在一个肢体中的锐痛、灼痛、定位不清的疼痛；
○神经缺陷的突然发作；
○发音困难和共济失调；
○在一个肢体中的阵发性疼痛和感觉迟钝；
○闪光；
○阵发性瘙痒；
○强直性癫痫发作；
○感觉的变化；
○视觉问题；
○肌无力；
○协调和言语的困难；
○认知缺损；
○过热；以及
○行动不便和失能。
13.据权利要求1至10中任何一项所述的使用的一种化合物、用途或方法，其中该治疗是一种预防性治疗。
14.根据权利要求13所述的使用的一种化合物、用途或方法，其中该预防性治疗包括在缓解期过程中给予该化合物以防止或降低复发的可能性或严重性。
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