CN101351205A - 治疗精神分裂症及其它精神病的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪 - Google Patents

Abstract

本发明提供3，11b－顺式－二氢丁苯那嗪的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗精神分裂症和其它精神病的药物中的用途。

Description

治疗精神分裂症及其它精神病的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪

本发明涉及二氢丁苯那嗪在预防或治疗精神病中的用途。

发明背景

精神病是用于精神状态的精神病学的总称，其中合理思维和感知的成分严重受损。经历精神病的患者可经历幻觉、保持妄想狂或妄想信念、表现为人格改变并显示出思维紊乱。这通常伴有对其行为异常或奇异本质缺乏洞察力，难以与社会沟通且削弱进行日常生活活动的能力。特别是，精神病发作涉及与真实接触的丧失。

精神病常常被认为是严重精神疾病的症状。虽然认为精神病与任何具体心理或身体状态有关，但且尤其与精神分裂症、双向情感障碍(躁狂性抑郁)和严重临床抑郁症有关。还有几种严重的身体状态可引起精神病状态，包括电解质紊乱、老年人尿道感染、疼痛综合征、药物毒性和药物戒断症(特别是酒精、巴比妥类和有时是苯并二氮杂

)；以及脑部感染或对脑部的损伤(这些精神病现在更常常称为器质性精神疾病)。

精神病可以由脑损伤引起或脑损伤后出现且可发生在用药后，尤其是在给予过高剂量的药物后、长期用药后，以及在药物戒断期间。

也已知长期心理紧张可引起精神病状态，虽然其发生的精确机理并不确定。因紧张触发的短暂精神病(Short-lived psychosis)被称为短暂的反应性精神病。

精神病发作可因情绪而有显著的变化。例如，在抑郁期间经历精神病发作的病人可经历被迫害妄想或自责妄想或幻觉，同时在躁狂期间经历精神病发作的病人可经历夸大妄想或具有很深的宗教意义的经历。

幻觉被定义为缺乏外部刺激的感觉感知。精神病性幻觉可发生于5种感觉中的任何一种并可表现为任何一种形式，其可包括单一感觉(如光觉、色觉、味觉、嗅觉)至更丰富的经历如看见并与完全成形的动物和人交流，听见声音和复合的触觉。

听幻觉，尤其是听到声音的感受，是精神病的普通和常见的突出特征。幻想的声音可以谈论人或与人谈话，并可包括具有角色的几个说话者。听幻觉在他们毁谤、评论或全神贯注时趋向于特别的沮丧。

精神病可包括妄想或妄想信念。精神病性妄想可分类为原发性和继发性类型。原发性妄想被定义为突然发生且按照正常精神过程是不易理解的，而继发性妄想可以理解为受个人的背景或目前的情形的影响。

思想疾病被描述为对意识思想的根本障碍并可大体上按照其对说话和写作的影响分类。受影响的人可表现为说话的压力(话语增多和说话快速)、跑题(derailment)或思维飞跃(说话说一半(mid-sentence)转换话题或谈吐不当)、思维阻断、押韵或一语双关(punning)。

精神病的一个重要的和难以理解的特征通常是伴有对人的经历或行为的异常、陌生或怪异的本质缺乏洞察力。即使在急性精神病的情况下，患者可似乎完全没有意识到他们的逼真的幻觉和不可能的妄想是无论如何不能实现的。然而，洞察力可在个体和整个精神病发作期间变化。在某些情况下，特别是对于听幻觉和视幻觉，患者具有良好的洞察力，并且这可使得精神病的经历更加可怕，因为患者认识到他或她不应该听到声音，但却听到了。

有一些可能的精神病病因。精神病可以是潜在的精神疾病如双向情感障碍(也称为躁狂性抑郁)，以及精神分裂症。精神病也可以由严重的精神紧张和高剂量的药物或长期使用药物如安非他明、LSD、PCP，可卡因或东莨菪碱触发或加重。从CNS抑郁药如酒精和苯并二氮杂

突然戒断也可触发精神病发作。已有报道，从各种疾病和病症(包括AIDS、麻风、疟疾甚至是腮腺炎)中可看见精神病发生，不存在精神病发作的单一的病因。

精神分裂症是对通常以脱离现实、无逻辑的思维模式、妄想和幻觉为特征的一类心理障碍而给出的名称，却通常伴有不同程度的其它情感、行为或智力障碍。精神分裂症与脑中多巴胺失衡和前叶(frontallobe)缺陷有关，并由遗传和其它生物学因素和社会心理因素引起。

传统用于治疗精神病如与精神分裂症有关的那些精神病的药物(所谓“典型的”抗精神病药)有效地控制幻觉、妄想和与这些疾病有关的混乱。这样的药物(其实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪和氟非那嗪)自50年代中期已可获得。这些药物主要通过阻断多巴胺受体起作用，因而有效治疗精神病的“阳性”症状。

作为多巴胺的主要途径涉及到脑中的4个主要区域。它们包括黑质纹状体、中间皮层、中脑缘和结节垂体束(tuberoinfundibular)系统。在中间皮层道中的多巴胺活性降低引起脑前区不能被激活。阳性症状如幻觉和妄想可发生在中脑缘道的多巴胺出现过度活性时。在脑中有5个多巴胺受体亚型。常规抗精神病药对D2受体有很大的影响。所谓“非典型的”抗精神病药(参见下文)典型地具有对D2受体的较弱的效应，而最有效地阻断D4受体，该受体最常见于前皮层和海马。

常规(“典型的”)抗精神病药在所有4个脑部区域非选择性地阻断对D2受体。中脑缘道中产生的效果减少幻觉和妄想。然而，黑质纹状体中多巴胺途径的协同减少锥体束外症状。多巴胺的阻断也可通过进一步降低前皮层多巴胺的量，恶化阴性症状和认知功能。结节垂体束途径受所有常规的抗精神病药的影响，这些抗精神病药可引起神经内分泌和下丘脑的功能障碍。在结节垂体束途径的多巴胺阻断可引起泌乳刺激素水平的增加。

因此，“典型的”抗精神病药的使用与许多不需要的副作用有关。

当阻断多巴胺D2受体时，非典型的抗精神病药更特异性地靶向边缘区域。结果，它们对黑质纹状体和中间皮层仅有较少的影响，导致潜在的不利作用。如早先所注意的，它们也趋向于对多巴胺D4受体具有较大的亲和力。

非典型抗精神病药的受体结合模式在A.E.Hensiek & M.Trimble，J.Neurology，Neurosurgery and Psychiatry，(2002)，72：281-285中有综述。

较新的“非典型的”抗精神病药-常常称为5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDAs)-阻断5-羟色胺-多巴胺受体。从而治疗精神分裂症的“阳性”和“阴性”症状，见H.Y.Muttunen.，J.Clin.Psychopharmacol.(1995)，Feb；15(1 Suppl 1)：2S-3S and M.Huttunen.，J.Clin.Psychopharmacol.(1995)，Feb；15(1 Suppl 1)：4S-10S。这些较新的药物有效治疗精神病和精神分裂症的较宽范围的症状，且具有比传统的抗精神病药更少的副作用。例如，它们与典型的抗精神病药比较，具有较低的引起锥体束外副作用和泌乳刺激素升高的倾向。

这些新的非典型抗精神病药(“5-羟色胺-多巴胺拮抗剂”)的实例包括clopazine、利喷西平、asenapine、奥氮平和伊潘立酮。

丁苯那嗪(化学名：1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲丙基)-2H-苯并(a)喹嗪-2-酮)自二十世纪五十年代后期已作为药物使用。丁苯那嗪最初作为抗精神病药来开发，现在用于运动过度的运动失调例如亨廷顿氏病、偏侧颤搐(hemiballismus)、老年性舞蹈病、抽搐、迟发性运动障碍和图雷特氏综合征的症状治疗，参见例如Jankovic等，Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8)：1279-81和Jankovic等，Neurology(1997)Feb；48(2)：358-62。

丁苯那嗪的化学结构在下图1中显示。

图1-丁苯那嗪的结构

化合物在3和11b碳原子上具有手性中心，因此理论上可存在合计4种异构形式，如图2显示。

图2-可能的丁苯那嗪异构体

在图2中，用Cahn，Ingold和Prelog建立的“R和S”命名法定义每种异构体的立体化学，该命名法参见Jerry March的Advanced OrganicChemistry(高级有机化学)，第4版，John Wiley & Sons，New York，1992，109-114页。在图2和本专利申请的其它各处中，按照碳原子位置编号的顺序给出“R”或“S”的指示。因此，例如，RS是3R，11bS的速记符号。类似地，当出现3个手性中心时，如在下文描述的二氢丁苯那嗪中，按照碳原子2，3和11b的顺序列出“R”或“S”的指示。因此2S，3R，11bR异构体用速记形式表示为SRR等。

市场上可购买的丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，将显示RR和SS异构体(下文个别或全称为反式丁苯那嗪，因为3和11b位氢原子具有反式的相对取向)是热力学最稳定的异构体。

丁苯那嗪的生物利用度多少有些低并且多变。丁苯那嗪被首过代谢广泛地代谢，通常在尿中很少或检测不到无变化的丁苯那嗪。主要代谢产物是二氢丁苯那嗪(化学名：2-羟基-3-(2-甲丙基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-苯并(a)喹嗪)，其通过还原丁苯那嗪中的2-酮基形成，相信主要负责药物的活性(参见Mehvar等，Drug Metab.Disp，15，250-255(1987)和J.Pharm.Sci.，76，No.6，461-465(1987))。

目前已鉴定4种二氢丁苯那嗪异构体并对其特征进行了表征，它们全部衍生自更稳定的母体丁苯那嗪的RR和SS异构体，在3和11b位氢原子之间具有反式相对取向)(参见Kilbourn等，Chirality，9：59-62(1997)和Brossi等，Helv.Chim.Acta.，vol.XLI，No.193，pp 1793-1806(1958)。4种异构体是(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪、(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。考虑4种已知的二氢丁苯那嗪异构体的结构如图3显示。

图3-已知的二氢丁苯那嗪异构体的结构

Kilbourn等(参见Eur.J.Pharmacol.，278：249-252(1995)和Med.Chem.Res.，5：113-126(1994))研究了清醒大鼠脑内个体放射性标记的二氢丁苯那嗪异构体的特异性结合。他们发现(+)-α-[¹¹C]二氢丁苯那嗪(2R，3R，11bR)异构体蓄积在与高浓度神经元膜多巴胺转运蛋白(DAT)和液泡单胺转运蛋白(VMAT2)有关的脑区。然而，基本上无活性的(-)-α-[¹¹C]二氢丁苯那嗪异构体几乎均匀分布在脑内，提示不存在对DAT和VMAT2的特异性结合。该体内研究与证明(+)-α-[¹¹C]二氢丁苯那嗪异构体对[³H]甲氧基丁苯那嗪的Ki比对(-)-α-[¹¹C]二氢丁苯那嗪异构体的Ki高＞2000倍的体外研究相关。

我们早先的国际专利申请号PCT/GB2005/000464公开了衍生自不稳定的丁苯那嗪RS和SR异构体(下文个别或全称为顺式丁苯那嗪，因为3和11b位氢原子具有顺式相对取向)的药用二氢丁苯那嗪异构体的制备和用途。

发明概述

已发现在我们早先的国际专利申请号PCT/GB2005/000464中描述的顺式二氢丁苯那嗪证实受体结合分布非常类似于非典型抗精神病药的受体结合分布。特别是，顺式二氢丁苯那嗪显示出多巴胺和5-羟色胺能抑制活性。顺式二氢丁苯那嗪的受体结合分布表明，它们将具有预防或治疗精神病(例如由精神分裂症引起的或与其有关的精神病)的用途。

因此，第一方面，本发明提供用于预防或治疗精神病的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。

在另一方面，本发明提供用于预防或缓解精神病的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。

在另一方面，本发明提供用于预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。

本发明还提供：

·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防或治疗精神病的药物中的用途。

·一种预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的顺式-二氢丁苯那嗪。

·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防或缓解精神病发作的药物中的用途。

·一种预防或缓解精神病发作的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的顺式-二氢丁苯那嗪。

·如上限定的方法或用途，其中精神病或精神病发作由精神分裂症引起或与其有关。

·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途。

·一种预防或治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的顺式-二氢丁苯那嗪。

·3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪在制备用于预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的药物中的用途。

·一种预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的顺式-二氢丁苯那嗪。

根据本发明的需预防、缓解或减轻的精神病发作、精神病或症状可以是选自以下任何一种或多种症状：

·妄想；

·幻觉；

·视幻觉；

·听幻觉；

·涉及触觉、味觉或嗅觉的幻觉；

·精神混乱；

·情感、行为或智力障碍；

·逃避现实；

·不合逻辑的和/或紊乱的思维方式；

·妄想狂或妄想信仰；

·偏执狂；

·夸大妄想；

·被迫害妄想或自责妄想；

·人格改变。

根据本发明的需预防、缓解或减轻的精神病发作、精神病或症状可以是选自以下任何一种或多种精神病发作、精神病或症状，它们由以下疾病引起的或与以下疾病相关：

·由精神分裂症引起的或与精神分裂症相关的精神病；

·由双向情感障碍(躁狂性抑郁)引起的或与其相关的精神病；

·由严重临床抑郁症引起的或与其相关的精神病；

·由以下疾病和病症引起的精神病，例如：

ο电解质紊乱；

ο老年人尿道感染‘

ο疼痛综合征；

ο药物毒性；

ο药物戒断症；

ο脑部感染或脑部损伤；

·由慢性心理紧张引起的精神病(短暂反应性精神病)；

·由严重精神紧张触发的或加重的精神病；和

·由以下疾病和病症如AIDS、麻疯病、疟疾和腮腺炎触发或引起的精神病。

在一个实施方案中，由精神分裂症引起的或与精神分裂症相关的症状或精神病可以是选自以下的任何一种或多种症状：

·妄想；

·幻觉；

·精神混乱；

·情感、行为或智力障碍；

·逃避现实；和

·不合逻辑的思维方式。

用于本发明的顺式-二氢丁苯那嗪是3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪。

用于本发明的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪可以是基本上纯形式的，例如异构纯度大于90％，通常大于95％，且更优选大于98％。

术语“异构纯度”在本文是指3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪相对于所有异构形式的二氢丁苯那嗪的总量或浓度所占的量。例如，如果组合物中90％的总的二氢丁苯那嗪是3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪，那么异构纯度是90％。

用于本发明的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪可以是基本上不含3，11b-反式-二氢丁苯那嗪的组合物显示，优选其含少于5％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，更优选少于3％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪，且最优选少于1％的3，11b-反式-二氢丁苯那嗪。

在此所用的术语“3，11b-顺式-”是指二氢丁苯那嗪结构中3-和11b-位氢原子处于顺式相对取向。因此本发明的异构体是式(I)化合物及其对映体(镜像)。

具有3，11b-顺式构型的二氢丁苯那嗪有4种可能的异构体，它们是2S，3S，11bR异构体、2R，3R，11bS异构体、2R，3S，11bR异构体和2S，3R，11bS异构体。本发明已分离和鉴定4种异构体，且另一方面提供3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的个体异构体。特别是，本发明提供：

(a)具有式(Ia)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR异构体：

(b)具有式(Ib)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3R，11bS异构体：

(c)具有式(Ic)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR异构体：

和

(d)具有式(Id)的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bS异构体：

本发明的各异构体的特征在于它们的光谱、光学和色谱性能，也在于它们的经X-射线结晶学测定的绝对立体化学构型。

不意味着任何具体的绝对构型或立体化学，4种新异构体的特征可以如下：

异构体A

ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；左旋(-)IR光谱(KBr固体)，¹H-NMR光谱(CDCl₃)和¹³C-NMR光谱(CDCl₃)基本上如表1中描述。

异构体B

ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；右旋(+)IR光谱(KBr固体)，¹H-NMR光谱(CDCl₃)和¹³C-NMR光谱(CDCl₃)基本上如表1中描述，X-射线结晶学特征如实施例4中所述。

异构体C

ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；右旋(+)IR光谱(KBr固体)，¹H-NMR光谱(CDCl₃)和¹³C-NMR光谱(CDCl₃)基本上如表2中描述。

异构体D

ORD(甲醇，21℃)测量的旋光性；左旋(-)IR光谱(KBr固体)，¹H-NMR光谱(CDCl₃)和¹³C-NMR光谱(CDCl₃)基本上如表2描述。

每种异构体的ORD值在以下实施例中给出，但注意这样的值是通过实施例给出，并可根据异构体的纯度及受其它变量例如温度波动和残留溶剂分子作用的影响而改变。

对映体A、B、C和D可各自以基本上对映体的纯的形式或作为本发明其它对映体的混合物存在。

术语“对映体纯度”和“对映体纯”在本文是指给定的3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪对映体相对于全部对映体和异构体形式的二氢丁苯那嗪总量或浓度占的量。例如，如果组合物中90％的总二氢丁苯那嗪以单一对映体形式存在，那么对映体纯度是90％。

通过实施例，在本发明各方面和每个实施方案中，每种选自异构体A、B、C和D的单一对映体可以以至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或100％)的对映体纯度存在。

本发明的异构体也可以以一种或多种异构体A、B、C和D的混合物形式存在。这样的混合物可以是外消旋混合物或非外消旋混合物。外消旋混合物的实例包括异构体A和异构体B的外消旋混合物以及异构体C和异构体D的外消旋混合物。

药学上可接受的盐

除非上下文需要，否则在本申请中涉及二氢丁苯那嗪及其异构体时，包括在其范围内的不仅包括二氢丁苯那嗪的游离碱，还包括其盐，特别是酸加成盐。

形成酸加成盐的具体酸包括pKa值小于3.5且更通常小于3的酸。例如，可由pKa范围从+3.5至-3.5的酸形成酸加成盐。

优选的酸加成盐包括那些用磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和萘磺酸形成的那些酸加成盐。

可形成酸加成盐的一种特殊酸是甲磺酸。

可通过本文描述的方法或常规化学方法(例如描述于Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐：特性、选择和用途)，P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中的方法)制备酸加成盐。通常，可通过使化合物的游离碱形式与适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备这样的盐；通常，用非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

盐通常是药学上可接受的盐。然而，药学上不可接受的盐也可制备成中间体形式，其可随后转化为药学上可接受的盐。这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。

制备二氢丁苯那嗪异构体的方法

本发明的二氢丁苯那嗪可通过以下方法制备，该方法包括使式(II)化合物：

与一种或多种适合使式(II)化合物中2，3-双键水合的试剂反应，随后在需要时分离和分离需要的二氢丁苯那嗪异构体形式。

可用硼烷试剂例如二硼烷或硼烷-醚(例如硼烷-四氢呋喃(THF))，通过硼氢化作用使2，3-双键水合，得到中间体烷基硼烷加合物，接着使烷基硼烷加合物氧化并在碱存在下水解。硼氢化作用通常在干燥极性非质子溶剂例如醚(例如THF)中、通常在不提高的温度例如室温下进行。通常用氧化剂例如过氧化氢在碱存在下，使硼烷-烯烃加合物氧化，提供氢氧化物离子例如氢氧化铵或碱金属氢氧化物例如氢氧化钾或氢氧化钠。通常方法A的硼氢化-氧化-水解反应顺序提供二氢丁苯那嗪异构体，其中2-和3-位氢原子具有反式相对取向。

可通过还原丁苯那嗪得到二氢丁苯那嗪，然后使二氢丁苯那嗪脱水制备式(II)化合物。可用氢化铝试剂例如氢化铝锂，或氢硼化物试剂例如氢硼化钠、氢硼化钾，或氢硼化物衍生物例如烷基氢硼化物(例如三-仲-丁基氢硼化锂)还原丁苯那嗪。或者，可采用催化氢化作用例如经过兰氏镍或氧化铂催化剂进行还原步骤。进行还原步骤的合适条件在下文有更详细的描述，或可在美国2,843,591(Hoffmann-La Roche)和Brossi等，Helv.Chim.Acta.，XLI卷，193期，ppl 793-1806(1958)中发现。

因为用作还原反应的起始材料的丁苯那嗪通常是RR和SS异构体(即反式-丁苯那嗪)的混合物，所以由还原步骤形成的二氢丁苯那嗪将在3-和11b位具有相同反式构型，并将采取一种或多种已知的在上文图3中所示的二氢丁苯那嗪异构体形式。因此方法A可包括采用已知的二氢丁苯那嗪异构体、使它们脱水形成烯烃(II)，然后用产生需要的本发明新的顺式二氢丁苯那嗪异构体的条件使烯烃(II)“再脱水”。

可用将醇脱水形成烯烃的多种标准条件将二氢丁苯那嗪脱水为烯烃(II)，参见例如J.March(同前)389-390页及其中的参考文献。这样的条件的实例包括用以磷为基础的脱水剂例如卤化磷或卤氧化磷(phosphorus oxyhalides)，例如POCl₃和PCl₅。作为直接脱水的替代，可将二氢丁苯那嗪的羟基转化为离去基团L例如卤素(例如氯或溴)，然后经历除去H-L的条件(例如在碱存在下)。可用化学技术人员熟知的方法将羟基转化为卤化物，例如通过与四氯化碳或四溴化碳在三烷基或三芳基膦例如三苯基膦或三丁基膦存在下反应。

用作还原反应的起始材料得到二氢丁苯那嗪的丁苯那嗪可从市场上购买或通过描述于美国2,830,993(Hoffmann-La Roche)的方法合成。

用于制备本发明的二氢丁苯那嗪的另一种方法(方法B)包括使式(III)化合物：

经历将式(III)化合物中的2，3-环氧化物基团的环打开的条件，随后在需要时分离和分离需要的二氢丁苯那嗪异构体形式。

可根据用于打开过氧化物环的已知方法完成开环。然而，目前打开过氧化物环的优选方法是还原性开环，其可用还原剂例如硼烷-THF完成。通常在环境温度下，在极性非质子溶剂例如乙醚(例如四氢呋喃)中进行与硼烷-THF的反应，接着将由此形成的硼烷复合物在水和碱存在下，在溶剂的回流温度中加热水解。通常方法B产生二氢丁苯那嗪异构体，其中在2-和3-位的氢原子具有顺式相对取向。

可通过上文式(II)烯烃的环氧化作用制备式(III)的环氧化物化合物。可用化学技术人员熟知的条件和试剂进行环氧化反应，参见例如J.March(同前)，826-829页及其中的参考文献。通常，可用过酸例如间氯过苯甲酸(MCPBA)或过酸与其它氧化剂例如过氯酸的混合物产生环氧化作用。

当上文方法A和B的起始材料是对映体混合物时，该方法的产物将通常是成对对映体，例如外消旋混合物，可能夹杂非对映异构体杂质。可通过技术例如层析(例如HPLC)除去不需要的非对映异构体并且可通过化学技术人员已知的多种方法分离各对映体。例如，它们可通过以下途径分离：

(i)手性层析(在手性载体上的层析)；或

(ii)与光学纯的手性酸形成盐，通过分级结晶分离两种非对映异构体的盐，然后从盐中释放二氢丁苯那嗪；或

(iii)与光学纯的手性衍化剂(derivatising)(例如酯化剂)形成衍生物(例如酯)，分离生成的差向异构体(例如通过层析)，然后将衍生物转化为二氢丁苯那嗪。

一种分离从方法A和B各自获得的成对对映体的方法(已发现其特别有效)是用旋光活性形式的Mosher’s酸(例如以下显示的R(+)异构体)或其活性形式使二氢丁苯那嗪的羟基酯化：

然后可通过层析(例如HPLC)分离生成的二氢丁苯那嗪的两种对映体的酯，然后在极性溶剂例如甲醇中用碱例如碱金属氢氧化物(例如NaOH)水解分离的酯，得到各二氢丁苯那嗪(dihydrobenazine)异构体。

作为将对映体混合物用作方法A和B中的起始材料，然后分离对映体的替代方法，可用单一对映体起始材料分别进行方法A和B，得到其中以单一对映体为主的产物。可如下制备烯烃(II)的单一对映体：用三-仲-丁基氢硼化锂使RR/SS丁苯那嗪经历立体选择还原反应，得到二氢丁苯那嗪的SRR和RSS对映体混合物，分离对映体(例如通过分级结晶)，然后使分离的二氢丁苯那嗪的单一对映体脱水，得到绝大部分的或唯一的式(II)化合物的单一对映体。

方法A和B在方案1和2中各自有更详细的说明。

方案1

方案1说明具有2S，3S，11bR和2R，3R，11bS构型的各二氢丁苯那嗪异构体的制备，其中连接2-和3-位的氢原子以反式相对取向排列。该反应方案包括上文定义的方法A。

方案1中反应顺序的起点是购自市场的丁苯那嗪(IV)，其是丁苯那嗪的RR和SS旋光异构体的外消旋混合物。在每种RR和SS异构体中，3-和11b-位的氢原子都是以反式相对取向排列。作为使用可市售获得的化合物的代替，可根据描述于美国专利号2,830,993(具体参见实施例11)的步骤合成丁苯那嗪。

用氢硼化物还原剂三-仲-丁基氢硼化锂(“L-Selectride”)还原RR和SS丁苯那嗪的外消旋混合物得到已知的二氢丁苯那嗪2S，3R，11bR和2R，3S，11bS异构体(V)，其中为简化只显示了2S，3R，11bR异构体。通过用更多立体要求的L-Selectride作为氢硼化物还原剂代替氢硼化钠，使二氢丁苯那嗪的RRR和SSS异构体的形成降至最低或受抑制。

使二氢丁苯那嗪异构体(V)与脱水剂例如五氯化磷在非质子溶剂例如氯化烃(例如氯仿或二氯甲烷，优选二氯甲烷)中反应，形成不饱和化合物(II)，为成对对映体，在方案中只显示R-对映体。脱水反应通常在低于室温的温度例如在约0-5℃进行。

然后将不饱和化合物(II)经历立体选择性再水合，得到二氢丁苯那嗪(VI)及其镜像或对映体(未显示)，其中3-和11b-位氢原子以顺式相对取向排列，且2-和3-位氢原子以反式相对取向排列。立体选择性再水合作用通过用硼烷-THF在四氢呋喃(THF)中的氢硼化步骤完成，形成中间体硼烷复合物(未显示)，然后在碱例如氢氧化钠存在下用过氧化氢氧化。

然后可进行最初的纯化步骤(例如通过HPLC)，得到再水合反应顺序的产物(V)，为2S，3S，11bR和2R，3R，11bS异构体混合物，其中方案只显示2S，3S，11bR异构体。为分离异构体，在二氯甲烷中，在草酰氯和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用R(+)Mosher’s酸处理混合物，得到一对非对映异构酯(VII)(其中只显示一种非对映异构体)，其接着可用HPLC分离。然后用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠水解各种酯，得到单一异构体(VI)。

在方案1显示的步骤顺序的变化中，RR/SS丁苯那嗪还原后，可分离生成的二氢丁苯那嗪的对映体混合物(V)，得到各对映体。可通过用手性酸例如(+)或(-)樟脑磺酸形成盐进行分离，通过分级结晶分离生成的非对映体，得到单一对映体的盐，然后从盐中释放游离碱。

可将分离的二氢丁苯那嗪对映体脱水得到烯烃(II)的单一对映体。然后将烯烃(II)再水合得到绝大部分的或唯一的顺式-二氢丁苯那嗪(VI)的单一对映体。这种变化的优点是不涉及Mosher’s酸酯的形成，从而避免通常用于分离Mosher’s酸酯的层析分离。

方案2说明具有2R，3S，11bR和2S，3R，11bS构型的各个二氢丁苯那嗪异构体的制备，其中连接于2-和3-位的氢原子以顺式相对取向排列。该反应方案包括上文定义的方法B。

方案2

在方案2中，通过还原丁苯那嗪得到二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bR和2R，3S，11bS异构体(V)并按上文方案1描述的方法用PCl₅脱水产生不饱和化合物(II)。然而，代替化合物(II)经历氢硼化作用的是，通过与间氯过苯甲酸(MCPBA)和过氯酸反应将2，3-双键转化为环氧化物。通常在约室温下，在醇溶剂例如甲醇中很方便进行环氧化反应。

然后用硼烷-THF作为亲电子还原剂使环氧化物(VII)经历还原性开环，得到中间体硼烷复合物(未显示)，然后在碱例如氢氧化钠存在下将其用过氧化氢氧化和裂解，得到二氢丁苯那嗪(VIII)的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体混合物，为简化其中只显示2R，3S，11bR。在二氯甲烷中，在草酰氯和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，用R(+)Mosher’s酸处理异构体(VIII)混合物，得到一对差向异构体酯(IX)(其中只显示一种差向异构体)，然后可通过层析分离并按上文描述与方案1有关的方法将其在甲醇中用氢氧化钠水解。

药用制剂

本发明的顺式二氢丁苯那嗪化合物通常以药用组合物的形式提供。

药用组合物可采用任何适合口服、胃肠外、局部、鼻内、支气管内、眼、耳、直肠、阴道内或经皮给药的形式。当预期将组合物胃肠外给药时，可将它们配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或通过注射、灌注或其它释放途径直接释放至靶器官或组织。

适合口服给药的药用剂型包括片剂、胶囊、扁囊、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、喷雾剂、粉剂、粒剂、酏剂和混悬剂、舌下含片、喷雾剂、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。

可根据已知的技术配制含本发明的二氢丁苯那嗪化合物的药用组合物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，USA。

因此，片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂例如碳酸钠、磷酸钙、滑石、碳酸钙，或纤维素或其衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和淀粉例如玉米淀粉。片剂也可包含这样的标准成分作为粘合和制粒剂例如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物例如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液)和发泡剂例如枸橼酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂已众所周知，在此不需要详细讨论。

胶囊制剂可以是硬胶囊或软胶囊种类，并可包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可用动物明胶或其合成的或植物衍生的同等物形成。

虽然固体剂型(例如片剂、胶囊等)可被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保护性薄膜包衣(例如蜡或清漆)或释放控制包衣。可将包衣(例如Eudragit^TM型聚合物)设计在胃肠道内需要的位置释放活性成分。因此，可选择包衣以便在胃肠道内某个pH条件下降解，从而在胃或回肠或十二指肠内选择性释放化合物。

代替包衣或除包衣之外，可使药物存在于固体基质中，该基质含释放控制剂，例如可适合在胃肠道内变化的酸碱度条件下选择性释放化合物的释放延缓剂。或者，基质材料或释放延缓包衣可采用易蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，该形式在剂型通过胃肠道时基本上是被连续腐蚀的。

局部使用的组合物包括软膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和插入物(例如眼内插入物)。可根据已知的方法配制这样的组合物。

胃肠外给药的组合物通常是无菌水或油溶液或精制的悬浮液，或可提供为精细分散的无菌粉末形式，与无菌水临时配制用于注射。

直肠或阴道内给药制剂的实例包括阴道栓剂或栓剂，其可用例如含活性化合物的外观可塑的或蜡质材料形成。

吸入给药的组合物可采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并可用粉末吸入装置或气溶胶分散装置以标准形式给药。这样的装置时众所周知的。对于吸入给药，粉末状制剂通常包含活性化合物和惰性固体粉末状稀释剂例如乳糖。

通常本发明化合物将以单位剂型存在，这样将通常包含足够的化合物以提供需要水平的生物活性。例如，预期口服给药的制剂可包含从2毫克至200毫克活性成分，更通常从10毫克至100毫克，例如12.5毫克、25毫克和50毫克。

治疗方法

活性化合物将以足够获得需要的治疗效应的量被给药于有需要的患者(例如人或动物患者)。

需要这样给药的患者为患有或表现为或者面临患有一种或多种精神病(例如精神分裂症的精神病特征)风险的患者。

所需的效果可以是预防、缓解或减轻精神病或其一种或多种症状的严重性。此类症状是本领域技术人员(如有经验的临床医师)已知的，他们能够通过临床评价并以本发明化合物能否引起患者表现的症状改变的常规方式的试验进行判断。

本发明化合物通常以治疗或预防有效的且一般无毒的量给予。然而，在某些情况下，给予本发明的二氢丁苯那嗪化合物的益处可超过任何毒性作用或副作用的不利之处，在这种情况下，可能需要考虑给予与毒性程度有关的量的化合物。

所述化合物的典型日剂量可高达每日1000mg，例如在每千克体重0.01mg至10mg的范围内，更通常在每千克体重0.025mg至5mg的范围内，例如高达每千克体重3mg，且更通常为在每千克体重0.15mg至5mg，虽然在需要时可给予更高或更低的剂量。

然而，最终给予的化合物的量将与要治疗的疾病或生理学状态的性质和治疗益处以及存在或不存在因给予剂量方案所产生的副作用是相称的，且在临床医师的判断力范围内。

实施例

以下非限制性实施例说明本发明的二氢丁苯那嗪化合物的合成和特性。

实施例1

制备二氢丁苯那嗪的2S，3S，11bR和2R，3R，11bS异构体

1A.还原RR/SS丁苯那嗪

在0℃用超过30分钟将四氢呋喃(135ml，135mmol，2.87当量)中的1M L-

缓慢加入丁苯那嗪RR/SS外消旋化合物(15g，47mmol)在乙醇(75ml)和四氢呋喃(75ml)中的搅拌溶液内。完成添加后在0℃将混合物搅拌30分钟，然后任其升温至室温。

将混合物倾至碎冰(300g)上并加入水(100ml)。用乙醚(2×200ml)提取溶液并用水(100ml)冲洗合并的含醚提取液，用无水碳酸钾部分干燥。用无水硫酸镁完成干燥，过滤后，减压除去溶剂(避光，浴温＜20℃)得到淡黄色固体。

用石油醚(30-40℃)使固体淤浆化并过滤得到白色粉状固体(12g，80％)。

1B.将还原的丁苯那嗪脱水

在0℃用超过30分钟将五氯化磷(32.8g，157.5mmol，2.5当量)分批加入来自实施例1A的还原的丁苯那嗪产物(20g，62.7mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液内。完成添加后，在0℃将反应混合物再搅拌30分钟，将溶液缓慢倾至含碎冰(0℃)的2M碳酸钠水溶液中。一旦起初的酸性气体放出停止即用固体碳酸钠碱化(约pH 12)混合物。

用乙酸乙酯(800ml)提取碱性溶液并用无水硫酸镁干燥合并的有机提取液。过滤后减压除去溶剂得到褐色油，将其通过柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化得到半纯化的烯烃(10.87g，58％)，为黄色固体。

1C.将实施例1B的粗品烯烃水合

在室温下，通过将1M硼烷-THF(155.6ml，155.6mmol，4.30当量)滴加入来自实施例1B的粗品烯烃(10.87g，36.11mmol)在干燥THF(52ml)中的溶液内来进行处理。搅拌反应物2小时，加入水(20ml)并用30％氢氧化钠水溶液将溶液碱化至pH 12。

将30％过氧化氢水溶液(30ml)加入搅拌的碱性反应混合物中，将溶液加热至回流1小时，然后任其冷却。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(3×250ml)提取混合物。将有机提取液合并，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂得到黄色油状物(9g)。

以350mg每注射液用制备型HPLC(柱：Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm，流动相：己烷∶乙醇∶二氯甲烷(85∶15∶5)；UV 254nm，流量：10ml min^-1)纯化该油状物，接着真空浓缩需要的流分。然后使产物油溶于乙醚中并再次真空浓缩，得到上文显示的二氢丁苯那嗪外消旋物(5.76g，50％)，为黄色泡沫。

1D.制备Mosher’s酯衍生物

将R-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(5g，21.35mmol)、草酰氯(2.02ml)和DMF(0.16ml)加入无水二氯甲烷(50ml)并在室温将溶液搅拌45分钟。减压浓缩溶液并用无水二氯甲烷(50ml)再吸收残留物1次。用冰水浴冷却生成的溶液，加入二甲氨基吡啶(3.83g，31.34mmol)，接着是实施例1C固体产物(5g，15.6mmol)在无水二氯甲烷中的预干燥溶液(过4

筛网)。在室温搅拌45分钟后，加入水(234ml)并用乙醚(2×200ml)提取混合物。将乙醚提取液用无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫，用乙醚洗脱产物。

减压浓缩收集的乙醚洗脱液得到油状物，用柱层析(二氧化硅，己烷∶乙醚(10∶1))将其纯化。蒸发需要收集的柱流分并减压除去溶剂得到固体，用柱层析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯(1∶1))将其进一步纯化得到3种主要成分，其部分溶于Mosher’s酯峰1和2。

以300mg装填3种成分的制备型HPLC(柱：2×Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm，流动相：己烷∶异丙醇(97∶3)，UV 254nm；流量：10ml min^-1)，然后真空浓缩需要的流分，得到纯化的Mosher’s酯衍生物峰1(3.89g，46.5％)

峰2(2.78g，33％)

将对应于两个峰的流分水解以释放经鉴定且具有异构体A和B特征的各二氢丁苯那嗪异构体。相信异构体A和B各自具有一种以下结构：

更特别地，根据下面实施例4中描述的X-线结晶学实验，相信异构体B具有2S、3S、11bR绝对构型。

1E.水解峰1得到异构体A

将20％氢氧化钠水溶液(87.5ml)加入Mosher’s酯峰1(3.89g，7.27mmol)的甲醇(260ml)溶液中并将混合物搅拌和加热至回流150分钟。冷却至室温后加入水(200ml)并用乙醚(600ml)提取溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。

将残留物用乙酸乙酯(200ml)溶解，用水(2×50ml)冲洗溶液，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得到黄色泡沫。用柱层析(二氧化硅，梯度洗脱为乙酸乙酯∶己烷(1∶1)至乙酸乙酯)纯化该物质。合并需要的流分并减压除去溶剂。在乙醚中吸收残留物并再次减压除去溶剂得到异构体A(1.1g，47％)，为灰白色泡沫。

用¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体A的特征，相信其或者具有2R，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体A的IR、NMR和MS数据在表1中显示，而手性HPLC和ORD数据在表3中显示。

1F.水解峰2得到异构体B

将20％氢氧化钠水溶液(62.5ml)加入Mosher’s酯峰2(2.78g，5.19mmol)的甲醇(185ml)溶液中并将混合物搅拌和加热至回流150分钟。冷却至室温后加入水(142ml)并用乙醚(440ml)提取溶液，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。

将残留物用乙酸乙酯(200ml)溶解，用水(2×50ml)冲洗溶液，将有机相经无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。将石油醚(30-40℃)加入残留物中，将溶液再次真空浓缩得到异构体B(1.34g，81％)，为白色泡沫。

用¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC、ORD和X-线结晶学鉴定异构体B的特征，相信其或者具有2S，3S，11bR构型。异构体B的IR、NMR和MS数据在表1中显示而手性HPLC和ORD数据在表3中显示。X-线结晶学数据在实施例4中显示。

实施例2

制备二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体

2A.制备2，3-二氢丁苯那嗪

按实施例1A的方法，用L-使含RR和SS丁苯那嗪对映体外消旋混合物(15g，47mmol)的四氢呋喃溶液还原，得到二氢丁苯那嗪的2S，3R，11bR和2R，3S，11bS对映体混合物(12g，80％)，为白色粉状固体。然后按实施例1B的方法，用PCl₅使部分纯化的二氢丁苯那嗪脱水，得到2，3-二氢丁苯那嗪的11bR和11bS异构体(下文未显示其11bR对映体)的半纯化混合物(12.92g，68％)，为黄色固体。

2B.将得自实施例2A的粗品烯烃环氧化

将70％过氯酸(3.70ml，43mmol)的甲醇(215ml)溶液加入来自实施例2A的粗品烯烃(12.92g，42.9mmol)在甲醇(215ml)中的搅拌溶液内。将77％3-氯过氧苯甲酸(15.50g，65mmol)加入反应物中，在室温将生成的混合物避光搅拌18小时。

将反应混合物倾入饱和亚硫酸钠水溶液(200ml)中并加入水(200ml)。将氯仿(300ml)加入生成的乳液中并用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)碱化混合物。

收集有机层并用另外的氯仿(2×150ml)冲洗水层。将合并的氯仿层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂，得到褐色油状物(14.35g，产率＞100％-产物中可能残余溶剂)。该物质无需进一步纯化即可使用。

2C.将2B的环氧化物还原性开环

用15分钟用1M硼烷/THF(184.6ml，184.6mmol)缓慢处理来自实施例2B的粗品环氧化物(14.35g，42.9mmol，假定100％产率)在干燥THF(80ml)中的搅拌溶液。将反应物搅拌2小时，加入水(65ml)并搅拌，使溶液加热至回流30分钟。

冷却后，将30％氢氧化钠溶液(97ml)加入反应混合物，然后加入30％过氧化氢溶液(48.6ml)，将反应物搅拌并再加热至回流1小时。

用乙酸乙酯(500ml)提取冷却的反应混合物，经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂得到油状物。将己烷(230ml)加入油状物中并再减压浓缩溶液。

用柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化油状残留物。将需要的流分合并并减压除去溶剂。用柱层析(二氧化硅，梯度，己烷至乙醚)再次纯化残留物。将需要的流分合并并减压蒸发溶剂，得到淡黄色固体(5.18g，38％)。

2D.制备二氢丁苯那嗪的2R，3S，11bR和2S，3R，11bS异构体的Mosher’s 酯衍生物

将R-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲苯基乙酸(4.68g，19.98mmol)、草酰氯(1.90ml)和DMF(0.13ml)加入无水二氯甲烷(46ml)中并在室温将溶液搅拌45分钟。减压浓缩溶液并在无水二氯甲烷(40ml)中再次吸收残留物。用冰水浴冷却生成的溶液，加入二甲氨基吡啶(3.65g，29.87mmol)，然后加入实施例2C的固体产物(4.68g，14.6mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的预干燥溶液(过4

筛网)。在室温搅拌45分钟后，加入水(234ml)并用乙醚(2×200ml)提取混合物。将乙醚提取液经无水硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫并用乙醚洗脱产物。

减压浓缩收集的乙醚洗脱液得到油状物，用柱层析(二氧化硅，己烷∶乙醚(1∶1))将其纯化。将需要收集的柱流分蒸发并减压除去溶剂得到粉红色固体(6.53g)。

以100mg装填固体的制备型HPLC(柱：2×Lichrospher Si60，5μm，250×21.20mm；流动相己烷∶异丙醇(97∶3)；UV 254nm；流量：10mlmin^-1)，然后真空浓缩需要的流分得到固体，用石油醚(30-40℃)使其淤浆化并过滤收集得到纯化的Mosher’s酯衍生物

峰1(2.37g，30％)

峰2(2.42g，30％)

将对应于两个峰的流分水解以释放经鉴定且具有异构体C和D特征的各二氢丁苯那嗪异构体。相信异构体C和D各自具有一种以下结构：

2F.水解峰1得到异构体C

将20％氢氧化钠水溶液(53ml)加入Mosher’s酯峰1(2.37g，4.43mmol)在甲醇(158ml)中的搅拌溶液内并将混合物搅拌回流150分钟。冷却后将水(88ml)加入反应混合物并用乙醚(576ml)提取生成的溶液。将有机提取液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。将乙酸乙酯(200ml)加入残留物，并用水(2×50ml)冲洗溶液。将有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。

用石油醚(30-40℃)处理残留物并过滤收集生成的悬浮固体。减压浓缩滤液并过滤收集第二批悬浮的固体。将两次收集的固体合并，减压干燥得到异构体C(1.0g，70％)。

用¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体C的特征，相信其或者具有2R，3S，11bR，或者具有2S，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体C的IR、NMR和MS数据在表2中显示，而手性HPLC和ORD数据在表4中显示。

2G.水解峰2得到异构体D

将20％氢氧化钠水溶液(53ml)加入Mosher’s酯峰2(2.42g，4.52mmol)在甲醇(158ml)中的搅拌溶液内并将混合物搅拌回流150分钟。冷却后将水(88ml)加入反应混合物并用乙醚(576ml)提取生成的溶液。将有机提取液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。将乙酸乙酯(200ml)加入残留物中，并用水(2×50ml)冲洗溶液。将有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤后减压除去溶剂。

用石油醚(30-40℃)处理残留物并过滤收集生成的悬浮橙色固体。使该固体溶于乙酸乙酯∶己烷(15∶85)并用柱层析(二氧化硅，梯度乙酸乙酯∶己烷(15∶85)至乙酸乙酯)纯化。合并需要的流分并减压除去溶剂。用石油醚(30-40℃)使残留物淤浆化并过滤收集生成的悬浮液。减压干燥收集的固体得到异构体D(0.93g，64％)，为白色固体。

用¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、质谱法、手性HPLC和ORD鉴定异构体D的特征，相信其或者具有2R，3S，11bR，或者具有2S，3R，11bS构型(未确定绝对立体化学)。异构体D的IR、NMR和MS数据在表2中显示，而手性HPLC和ORD数据在表4中显示。

在表1和2中，用KBr压片(disc)确定红外光谱。用Varian GeminiNMR波谱仪(200MHz.)在氘化氯仿溶液中进行¹H NMR光谱。用Varian Gemini NMR波谱仪(50MHz)在氘化氯仿溶液中进行¹³C NMR光谱。用Micromass Platform II(ES⁺条件)波谱仪获得质谱。在表3和4中，在24℃下，在甲醇溶液中用Optical Activity PolAAr 2001仪器获得旋光色散数据。用带UV检测器的HP1050HPLC层析仪测量HPLC保留时间。

表1和2-光谱数据

表3和4-层析和ORD数据

实施例3

制备异构体B和制备甲磺酸盐的替代方法

3A.还原RR/SS丁苯那嗪

用30分钟将四氢呋喃(52ml，52mmol，1.1当量)中的1M缓慢加入丁苯那嗪外消旋物(15g，47mmol)在四氢呋喃(56ml)中的冷却(冰浴)、搅拌的溶液内。完成添加后，任由混合物升温至室温并再搅拌6小时。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示只残留极少量起始材料。

将混合物倾至碎冰(112g)、水(56ml)和冰醋酸(12.2g)的搅拌的混合物中。用乙醚(2×50ml)冲洗生成的黄色溶液并缓慢加入固体碳酸钠(约13g)使其碱化。边搅拌边将Pet-醚(30-40℃)(56ml)加入混合物中，过滤收集粗产物β-DHTBZ，为白色固体。

使粗制固体溶于二氯甲烷(约150ml)并用水(40ml)冲洗生成的溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至约40ml。形成白色固体的稠密悬浮液。加入Pet-醚(30-40℃)(56ml)并在实验室温度将悬浮液搅拌15分钟。过滤收集产物并用pet-醚(30-40℃)(40至60ml)在滤器上冲洗直至雪白，在室温风干后得到β-DHTBZ(10.1g，67％)，为白色固体。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示只有一种成分。

3B.制备和分级结晶外消旋β-DHTBZ的樟脑磺酸盐

加热使实施例3A的产物和1当量(S)-(+)-樟脑-10-磺酸溶于最小量甲醇。任由生成的溶液冷却，然后用乙醚缓慢稀释直至生成的固体沉淀物的形成结束。过滤收集生成的白色结晶固体并用乙醚冲洗，然后干燥。

使樟脑磺酸盐(10g)溶于热的无水乙醇(170ml)和甲醇(30ml)的混合物中。搅拌生成的溶液并任其冷却。2小时后过滤收集形成的沉淀物(2.9g)，为白色结晶固体。使结晶材料样品与过量饱和的碳酸钠水溶液和二氯甲烷在分液漏斗中振荡。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用pet-醚(30-40℃)研磨残留物并再次浓缩有机溶液。用Chirex(S)-VAL和(R)-NEA 250×4.6mm柱对该盐进行手性HPLC分析，用己烷∶乙醇(98∶2)洗脱液以1ml/分钟的流速洗脱，显示分离的β-DHTBZ浓缩在一种对映体中(对映体过量约80％)。

使浓缩的樟脑磺酸盐(14g)溶于热的无水乙醇(140ml)并加入丙-2-醇(420ml)。搅拌生成的溶液，在1分钟内开始形成沉淀物。任由混合物冷却至室温并搅拌1小时。将形成的沉淀物过滤收集，用乙醚冲洗并干燥得到白色结晶固体(12g)。

使结晶物质与过量的饱和碳酸钠水溶液和二氯甲烷在分液漏斗中振荡。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用pet-醚(30-40℃)研磨残留物并再次浓缩有机溶液，得到(真空干燥后)(+)-β-DHTBZ(6.6g，ORD+107.8°)。分离的对映体的对映体过量＞97％。

3C.制备异构体B

用超过10分钟将五氯化磷(4.5g，21.6mmol，1.05当量)的二氯甲烷(55ml)溶液稳定地加入实施例3B的产物(6.6g，20.6mmol)在二氯甲烷(90ml)中的搅拌、冷却(冰水浴)溶液内。完成添加后，将生成的黄色溶液再搅拌10分钟，然后倾至碳酸钠(15g)在水(90ml)和碎冰(90g)中的快速搅拌的混合物内。将混合物再搅拌10分钟并移至分液漏斗中。

一旦分离出各相，即将褐色二氯甲烷层除去，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品烯烃(约6.7g)中间体，为褐色油状物。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示粗产物内无(+)-β-DHTBZ残留。

在无水四氢呋喃(40ml)中吸收粗品烯烃(干燥的氮气气氛)并用超过15分钟边搅拌边加入硼烷的THF(1M溶液，2.5当量，52ml)溶液。然后在室温将反应混合物搅拌2小时。TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示反应混合物中无烯烃中间体残留。

将氢氧化钠(3.7g)的水(10ml)溶液、过氧化氢水溶液(50％，约7ml)先后加入正在搅拌的反应混合物中，将形成的两相混合物搅拌回流1小时。此时有机相的TLC分析(二氧化硅，乙酸乙酯)显示出现如异构体B预期的Rf的产物。还显示特征性非极性成分。

任由反应混合物冷却至室温并将其倾入分液漏斗。将上面的有机层除去并减压浓缩以除去大部分THF。使残留物在乙醚(稳定的(BHT)，75ml)中吸收，用水(40ml)冲洗，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到淡黄色油状物(8.1g)。

用柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(80∶20)，增加至100％乙酸乙酯)纯化黄色油状物，收集需要的柱流分、合并并减压浓缩得到苍白色油，将其用乙醚(稳定的，18ml)处理并减压浓缩得到异构体B(2.2g)，为淡黄色固体泡沫。

用实施例3B列出的条件进行的手性HPLC证实已经产生的异构体B的对映体过量(e.e.)大于97％。

用Bellingham Stanley ADP220旋光计测量旋光度得到[α_D]为+123.5°。

3D.制备异构体B的甲磺酸盐

通过使1当量来自实施例3C的异构体B与1当量甲磺酸的混合物溶于最小量乙醇、然后加入乙醚制备异构体B的甲磺酸盐。过滤收集形成的生成白色沉淀物并真空干燥得到甲磺酸盐，产率约为85％而纯度(通过HPLC)约为96％。

实施例4

异构体B的X-线结晶学研究

制备异构体B的(S)-(+)-樟脑-10-磺酸盐，按照以下条件使单一结晶经历X-线结晶学研究：

衍射计：NoniusKappaCCD区域检测仪(t/i扫描和OJ扫描以完成不对称单位)。

细胞测定：DirAx(Duisenberg，A.J.M.(1992)，J.Appl.Cryst.25，92-96)。

数据收集：Collect(收集：数据收集软件，R.Hooft，Nonius B.V，1998)。

数据约简(reduction)和晶胞精制(refinement)：Demo(Z.Otwinowski & W.Minor，酶学方法(Methods in Enzymology)(1997)Vol.276：大分子晶体学(Macromolecular Crystallography)，部分A，307-326页；C.W.Carter，Jr & R.M.Sweet，Eds.，Academic Press)。

吸收校正：Sheldrick，G.M.SADABS-Bruker Nonius区域检测仪扫描和吸收校正-V2.\0。

结构拆分(Structure solution)：SHELXS97(G.M.Sheldrick，ActaCryst.(1990)A46467-473)。结构精制：SHELXL97(G.M Sheldrick(1997)，University of

德国)。

制图：Cameron-分子制图软件包(A Molecular Graphics Package)(D.M.Watkin，L.Pearce和C.K.Prout，牛津大学化学结晶学实验室，1993)。

详细说明：所有的氢原子均处于理想位置并采用riding模型精制，除了位于不同图谱的NH和OH并用抑制结晶精制外。手性：NI＝R，CI2＝S，CI3＝S，CI5＝R4，C21＝S，C24＝R

下表A、B、C、D和E显示研究的结果。

在表中，标号RUS0350指异构体B。

表B.原子坐标[x 10⁴]，等价物等方性的置换参数[A²×10³]和位点占据因子。U_eq被定义为痕量正交化U^ij张量的三分之一。

表C.键长[A]和角度[°]。

表D.各向异性的置换参数[A²×10³]。各向异性的置换因子指数采取形式：-2π²[h²a^*2U¹¹+...+2hka^*b^*U¹²]。

表E.氢坐标[x 10⁴]和等方性的置换参数[A²×10³]。

表6.氢键[

和°]

30％概率水平时的热椭圆体图

根据上文列出的数据，相信异构体B具有2S、3S、11bR构型，其对应于式(Ia)：

(Ia)-异构体B

实施例5

受体和转运蛋白结合研究

对4种二氢丁苯那嗪异构体A、B、C和D进行特异性结合试验以测定它们结合至下述受体和转运蛋白的能力。结果在表5列出。

(a)肾上腺素能α_2A受体：

参考文献：S.Uhlen等J.Pharmacol.Exp.Ther.，271：1558-1565(1994)

来源：人重组昆虫Sf9细胞

配体：1nM[³H]MK-912

载体：1％DMSO

培养时间/温度：60分钟@25℃

培养缓冲液：75mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl₂，2mM EDTA

非特异性配体：10μM WB-4101

K_d：0.6nM

B_max：4.6pmole/mg蛋白

特异性结合：95％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(b)肾上腺素能α_2B受体：

参考文献：S.Uhlen等Eur.J.Pharmacol.，33(1)：93-1-1(1998)来源：人重组CHO-K1细胞

配体：2.5nM[³H]萝芙素(Rauwolscine)

载体：1％DMSO

培养时间/温度：60分钟@25℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，1mM EDTA，12.5mM MgCl₂，pH 7.4，0.2％BSA，在25℃

非特异性配体：10μM哌唑嗪

K_d：2.1nM

B_max：2.1pmole/mg蛋白

特异性结合：90％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(c)多巴胺D₁受体：

参考文献：Dearry等，Nature，347：72-76(1990)

来源：人重组CHO细胞

配体：1.4nM[³H]SCH-23390

载体：1％DMSO

培养时间/温度：2小时@37℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，150nM NaCl，1.4nM抗坏血酸，0.001％BSA

非特异性配体：10μM(+)-布他拉莫

K_d：1.4nM

B_max：0.63pmole/mg蛋白

特异性结合：90％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(d)多巴胺D_2L受体：

参考文献：Bunzo等，Nature，336：783-787(1988)

来源：人重组CHO细胞

配体：0.16nM[³H]螺哌隆

载体：1％DMSO

培养时间/温度：2小时@25℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，150nM NaCl，1.4nM抗坏血酸，0.001％BSA

非特异性配体：10μM氟哌啶醇

K_d：0.08nM

B_max：0.48pmole/mg蛋白

特异性结合：85％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(e)多巴胺D₃受体：

参考文献：Sokoloff等，Nature，347：146-151(1990)

来源：人重组CHO细胞

配体：0.7nM[³H]螺哌隆

载体：1％DMSO

培养时间/温度：2小时@37℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，150nM NaCl，1.4nM抗坏血酸，0.001％BSA

非特异性配体：25μM S(-)-舒必利

K_d：0.36nM

B_max：1.1pmole/mg蛋白

特异性结合：85％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(f)咪唑啉I₂(中枢)受体：

参考文献：Brown等，Brit.J.Pharmacol.，99：803-809，(1990)

来源：Wistar大鼠大脑皮质

配体：2nM[³H]咪唑克生

载体：1％DMSO

培养时间/温度：30分钟@25℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，0.5mM EDTA，pH 7.4，在25℃

非特异性配体：1μM咪唑克生

K_d：4nM

B_max：0.14pmole/mg蛋白

特异性结合：85％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(g)Sigma σ₁受体：

参考文献：Ganapathy等，Pharmacol.Exp.Ther.，289：251-260，(1999)

来源：人jurkat细胞

配体：8nM[³H]氟哌啶醇

载体：1％DMSO

培养时间/温度：4小时@25℃

培养缓冲液：50mM K₂HPO₄/KH₂PO₄缓冲液，pH 7.5

非特异性配体：10μM氟哌啶醇

K_d：5.8nM

B_max：0.71pmole/mg蛋白

特异性结合：80％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(h)Sigmaσ₂受体：

参考文献：Hashimoto等，Eur.J.Pharmacol.，236：159-163，(1993)

来源：Wistar大鼠脑

配体：3nM[³H]艾芬地尔

载体：1％DMSO

培养时间/温度：60分钟@37℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4

非特异性配体：10μM艾芬地尔

K_d：4.8nM

B_max：1.3pmole/mg蛋白

特异性结合：85％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(i)血清素转运蛋白(SERT)：

参考文献：Gu等，J.Biol.Chem.，269(10)：7124-7130，(1994)

来源：人重组HEK-293细胞

配体：0.15nM[¹²⁵I]RTI-55

载体：1％DMSO

培养时间/温度：3小时@4℃

培养缓冲液：100mM NaCl，50mM Tris-HCl，1μM亮抑酶肽，10μMPMSF，pH 7.4

非特异性配体：10μM丙咪嗪

K_d：0.17nM

B_max：0.41pmole/mg蛋白

特异性结合：95％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(j)多巴胺转运蛋白(DAT)：

参考文献：Giros等，Trends Pharmacol.Sci.，14：43-49(1993)Gu等，J.Biol.Chem.，269(10)：7124-7130(1994)

来源：人重组CHO细胞

配体：0.15nM[¹²⁵I]RTI-55

载体：1％DMSO

培养时间/温度：3小时@4℃

培养缓冲液：100mM NaCl，50mM Tris-HCl，1μM亮抑酶肽，10μMPMSF，pH 7.4

非特异性配体：10μM诺米芬新

K_d：0.58nM

B_max：0.047pmole/mg蛋白

特异性结合：90％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(k)肾上腺素能α_2c受体：

肾上腺素能α_2c受体结合活性采用Uhlen等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，271：1558-1565(1994)的方法及以下条件测定：

来源：人重组昆虫Sf9细胞

配体：1nM[³H]MK-912

载体：1％DMSO

培养时间/温度：60分钟@25℃

培养缓冲液：75mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl₂，2mM EDTA

非特异性配体：10μM WB-4101

K_d：0.17nM

B_max：6.8pmole/mg蛋白

特异性结合：95％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(l)血清素(5-羟色胺)5-HT_2b受体

5-HT_2b受体结合活性采用Bonhaus等，Br.J.Pharmacol.，(1995)115：622-628的方法及以下条件测定：

来源：人重组CHO-K1细胞

配体：1.2nM[³H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)

载体：1％DMSO

培养时间/温度：60分钟@37℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，4mM CaCl₂，0.1％抗坏血酸

非特异性配体：10μM血清素

K_d：2.1nM

B_max：1.1pmole/mg蛋白

特异性结合：80％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

(m)血清素(5-羟色胺)5-HT₆受体

5-HT₆受体结合活性采用Monsma等，Mol.Pharmacol.，(1993)43：320-327的方法及以下条件测定：

来源：人重组HeLa细胞

配体：1.5nM[³H]麦角酸二乙基酰胺(LSD)

载体：1％DMSO

培养时间/温度：2小时@37℃

培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，2mM抗坏血酸，0.001％BSA

非特异性配体：5μM血清素

K_d：1.3nM

B_max：1.7pmole/mg蛋白

特异性结合：90％

定量方法：放射性配体结合

显著性标准：≥50％最大刺激或抑制

表5

根据异构体A和D对多巴胺和血清素受体的结合数据，以及与已知抗精神病药的多巴胺-血清素结合分布谱的类似性，相信异构体A和D将有用于治疗精神病，例如由精神分裂症引起或与其有关的精神病。

实施例6

认知功能和抗精神病药：异构体A在新的目标识别作业中改善由亚慢 性PCP诱导的认知缺陷的效果的研究

精神分裂症的认知

在精神分裂症中主要的未满足的临床需求是认知症状的消极治疗，因为即使是最新一代的非典型抗精神病药也只能提供很少的改善。值得注意的是，当前精神分裂症患者中的认知缺陷已认为是该疾病的核心部分，并相信对患者的恢复和再融入社会具有显著的意义。几乎没有试图建立精神分裂症的认知障碍模型，虽然最近有一些模型，以及更多有效的动物模型显示出认知缺陷。用于提供测定潜在的抗精神病药的动物模型的典型途径依赖于多巴胺能药物的使用，该药物的局限性正在更多的认识中。给予谷氨酸盐/NMDA拮抗剂苯环己哌啶(PCP)已被认为提供了一个更好的精神分裂症的模型，其中它可减少与安非他诱导的精神病相关的阴性症状和阳性症状(J.D.Jentsch和R.H.Roth，Neuropsychopharmacology(1999)20(3)：201-225)。这种途径可具有某些病理学有效性，因为有证据显示精神分裂症的脑中谷氨酸能系统异常；这样的改变包括皮层-纹状体神经分布的缺乏，其可由该病的认知功能障碍引起(如果不是根本原因的话)(Aparicio-Legarza等，Neurosci.Lett.(1997)232，13-16)。此外，一些PCP-诱导的行为被某些非典型(而不是典型)的抗精神病药逆转(Geyer等，Brain.Res.Bull.(1990)25：485-498.)。这提示对阴性或其它症状的作用显著相关，而这些症状对典型的抗精神病药的反应是很差的。

新的目标识别模式

某些临床前试验可观察大鼠的相对精细的认知缺陷，这些缺陷与精神分裂症患者的认知症状类似。观察到的认知缺陷可从行为如工作记忆缺陷中发现，这些缺陷可通过认知作业如新目标识别(NOR)模式测定。认知记忆作业可在存在的刺激物和此前储存的信息之间进行比较。Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.31：47-59(1988)描述大鼠的NOR试验，该试验是以熟悉的和新的目标的不同探索为基础的。NOR试验是一种基于大鼠自发的探索行为的非奖赏的、行为性的相关模式。每一学期由两次试验组成。在第一个试验中，使大鼠暴露于在开发区域中的两个相同的目标，一个是第一次试验的熟悉的目标，而一个为新的目标。大鼠的目标识别可作为在探索熟悉的和新的目标的时间跨度中的差别来测量。

已显示大鼠耗费了很多时间来探索新的目标。发现大鼠在试验间隔在1分钟至1-5小时之间能够区分熟悉的和新的目标，但在大于24小时却不能区分，虽然这种作用可以与大鼠的性别有关(Sutcliffe等，采用新的目标识别模式，雄性和雌性大鼠的性别对认知的作用的初步研究(A prelim mary investigation into the effects of gender on cognition inmale and female rats using the novel object recognition paradigm).内分泌学协会第96次会议提出，2005年11月7-9日)。每次试验的持续时间也是重要的，因为只对新目标的优先选择持续第1或2分钟，此后优先选择减少，因为两个目标已变得熟悉，并且同等地探索。

(Grayson和Neill，J.Psychopharmacology 18：A55，2004；和proceedings of the BPS于http://wwwpA2online.org/vol12issue4-abst077P.html.2005)已证实使用PCP急性和亚慢性处理引起的这种作业的选择性缺乏。这种缺乏仅仅在该作业的保留期观察到，提示特异性的和相对精细的识别受损。因此，在该试验的习得期的行为(和运动活动)不受PCP处理的影响。在该模式中PCP的作用可表示工作记忆中的选择性缺乏，这种记忆已知在精神分裂症中是受损的。英国(United Kingdom)Bradford大学的J.C.Neill小组发现非典型抗精神病药氯氮平(但不是典型抗精神病药)、氟哌啶醇可在该模式中缓解(和预防Idris等.Soc.Neurosci.abstr.67.15.2005)由亚慢性PCP引起的认知缺陷(2mg/kg ip每日两次，持续7天，接着是7天的停药期)。已知氟哌啶醇对治疗精神分裂症的认知缺陷症状无效，且事实上可使症状恶化，而非典型抗精神病药可改善精神分裂症的某些认知方面。而且，Grayson等最近证实了利培酮在该模式中减轻亚慢性PCP引起的认知缺陷的效果。因此，这种试验具有治疗精神分裂症的认知症状的某些预期的有效性。已表明亚慢性PCP引起的认知缺陷在雌性大鼠中是顽固的且长期存在，即长达5个月的后处理。

试验目标

上述啮齿动物模型被用于评估异构体A对使用新的目标识别(NOR)模式的工作记忆中因亚慢性PCP引起的缺陷的效果。工作假设是用异构体A急性和亚慢性处理将减轻亚慢性PCP引起的选择性工作记忆缺陷，如同在NOR试验模式中所测定的。在该模式中使用雌性大鼠，因为先前已发现雄性对由PCP引起的缺陷较不敏感(Grayson和Neill，idem.)，而雌性显示在增加试验中间隔后比雄性大鼠有更加顽固的表现(Sutcliffe等)。

方法

新的目标识别模式：

适应

使大鼠在第一天适应空的试验箱和行为试验房环境1小时。在第二天大鼠行为试验之前给予另外3分钟的适应。

行为试验

在笼中经3分钟适应期后，给予大鼠两个为期3分钟的试验(T1和T2)，其中被1分钟的试验间隔隔开，在此期间改变目标。

T1＝试验1，习得试验(the acquisition trial)

在该试验中，使动物探索两个相同的目标(A1和A2)3分钟。

T2＝试验2，保留试验(the retention trial)

在该试验中，使动物探索从T1中熟悉的目标(A)和新的目标(B)3分钟。在T2中存在的熟悉的目标为T1中存在的目标的复制品，以避免任何嗅觉试验。

目标探索

目标探索定义为动物舔、嗅或用前爪触摸目标，同时嗅该目标，但不斜靠、围绕、骑在或坐在该目标上。用两个秒表记录每次试验中每个目标(A1、A2、A和B)的探索时间(s)并计算下列因数：

■在习得试验中两个目标的总探索时间(s)。

■在保留试验中两个目标的总探索时间(s)。

■探索活动的适应。LMA包括探索时间，如通过两次试验的交叉线的数目所测量的。

■区别指数，其如下所示计算；

(探索新目标所费时间-探索熟悉目标所费时间)

÷探索所述目标所费的总时间

录像记录所有试验的行为，以用于随后的盲法评分。

接受试验者

使用50只雌性hooded-Lister大鼠作为这些研究的对象。在标准实验室条件下(12小时光：暗循环，在7时开灯)，将大鼠分为5组圈养。不限制地提供食物。所有的试验根据动物科学规程法案(AnimalsScientific Procedures Act)，U.K.1986并得到Bradford大学伦理学评审团的批准。

药物

将大鼠随机分配两个治疗组并每日用溶媒，n＝10(蒸馏水，ip)或PCP，n＝40(2mg/kg，ip)处理2次，持续7天。使盐酸苯环利定(PCP，Sigma，UK)溶于蒸馏水中。经过7天的洗出期后，对大鼠进行试验。使异构体A溶于蒸馏水中，并在试验前30分钟，以3、10和30mg/kg的剂量经口服途径给予。在蒸馏水中制备Risperidone(0.2mg/kg)并在试验前30分钟经i.p.注射。所有的药物以1ml/kg的量给予。所有的药物均基于等当量重量计算。

统计学分析

所有的数据表示为均数±s.e.m(每组n＝7-10)并通过2向ANOVA(因数为：药物和两个目标的探索时间)分析，以及通过post-hoc学生t-检验(探索目标所费时间)或Dunnett’s t-检验(LMA和DI)进行进一步的分析。

药物治疗

如上所述，以NOR模式对各组大鼠(n＝7-10)进行试验。在用PCP(2mg/kg i.p.每日两次，持续7天，接着7天的停药期)亚慢性治疗或溶媒处理后，接着用异构体A、risperidone或溶媒急性处理后测试大鼠在作业中的表现。大鼠被随机分配到药物治疗组并在行为测试前30分钟经p.o.接受溶媒或异构体A(3.0、10和30mg/kg)。

结果

结果示于表1-4。

图1说明在习得期-T1-急性给予异构体A(3.0-30mg/kg，p.o.)和在亚慢性PCP(2mg/kg i.p.每日两次，持续7天)给予risperidone(Risp 0.2mg/kg，i.p)和溶媒处理的大鼠后对相同目标的平均探索时间。

图2说明在雌性hL大鼠中，在3分钟保留试验中急性给予异构体A(3.0-30mg/kg，p.o.)和risperidone(Risp 0.2mg/kg，i.p)减轻亚慢性PCP对熟悉目标和新目标的探索时间的作用的能力。探索熟悉目标和新目标所费时间的显著差异^*P＜0.05-^***P＜0.001。

图3说明急性给予异构体A(3-30mg/kg，p.o.)和risperidone(Risp0.2mg/kg，i.p)对亚慢性PCP(2mg/kg i.p.每日两次，持续7天)处理对区分指数(DI)的作用的作用。

图4说明在亚慢性PCP处理的大鼠中急性给予异构体A(3-30mg/kg，p.o.)和risperidone(Risp 0.2mg/kg，i.p)对新目标识别作业(T1+T2)中交叉线总数目的影响。^**P＜0.01；与溶媒对照组比较，前者显著减少交叉线的数目。

在雌性大鼠中，急性PCP(0.5-2.0mg/kg ip)和亚慢性PCP(2mg/kgi.p.每日两次，持续7天，接着7天的停药期)在NOR作业的保留期中产生选择性识别缺乏(Grayson和Neill，2004；2005a)。非典型抗精神病药氯氮平(1-5mg/kg)显著改善(和预防，Idris等，2005)该模式中由亚慢性PCP引起的识别缺乏，但氟哌啶醇(0.05-0.075mg/kg)没有这种作用(Grayson和Neill，2005a)。本结果加入到此已存在的数据中，表明异构体A也具有以类似于非典型抗精神病药risperidone的方式减弱由亚慢性PCP引起的识别缺乏的效果。

用异构体A急性处理的作用对NOR作业的保留期具有选择性(图2)。其作用与改善模式中由PCP引起的工作记忆缺乏相一致，并伴有对精神分裂症的病理的有效性。该效果在高剂量的异构体(30mg/kg)时是明显的。作为对照，异构体A对作业习得期中两个相同目标的探索没有影响(图1)。30mg/kg异构体A也具有在实验场地减少运动活动的作用(图4)。这被显示为减少T1和T2中新目标区的交叉线数目。大鼠行为的观察提示它们在在探索目标上所花费的时间比环境探索所花费的时间更多，这减少了它们在葙中的总活动得分。它们似乎不够镇静。图3所示的数据表明亚慢性PCP治疗减少区分指数，但此在30mg/kg异构体A和0.2mg/kg的risperidone给予后得到改善，然而，这些结果均未达到统计学意义。

在此提出的结果提示，异构体A在改善精神分裂症的认知缺陷中可具有一定的治疗价值。

实施例7

药用组合物

(i)片剂制剂-I

通过将50mg二氢丁苯那嗪与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)以及作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，并用已知的方法压紧形成片剂制备含本发明的二氢丁苯那嗪的片剂组合物。

(ii)片剂制剂-II

通过将化合物(25mg)与氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、白色玉米淀粉和滑石混合，并用已知的方法压紧成片剂制备含本发明的二氢丁苯那嗪的片剂组合物。

(iii)胶囊制剂

通过将100mg本发明的二氢丁苯那嗪与100mg乳糖混合并将生成的混合物填充入标准不透光的硬明胶胶囊内制备胶囊制剂。

等价物

很容易明白在不脱离本发明的原理下即可对上文描述的本发明的具体实施方案进行许多修饰和改变。所有这样的修饰和改变都打算包括在本申请书内。

Claims (21)

1.3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗精神分裂症的药物中的用途。

2.3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗精神病的药物中的用途。

3.一种用于预防或治疗精神病的化合物，所述化合物为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

4.一种用于预防或缓解精神病的化合物，所述化合物为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

5.一种用于预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

6.3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于预防或缓解精神病发作的药物中的用途。

7.一种用于预防或缓解精神病发作的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

8.前述权利要求中任一项要求的化合物、方法或用途，其中所述精神病或精神病发作起因于精神分裂症或与其有关。

9.前述权利要求中任一项要求的化合物、方法或用途，其中预防、缓解或减轻的精神病发作、精神病或症状选自：

·妄想；

·幻觉；

·视幻觉；

·听幻觉；

·涉及触觉、味觉或嗅觉的幻觉；

·精神混乱；

·情感、行为或智力障碍；

·逃避现实；

·不合逻辑的和/或紊乱的思维方式；

·妄想狂或妄想信仰；

·偏执狂；

·夸大妄想；

·被迫害妄想或自责妄想；和

·人格改变。

10.前述权利要求中任一项要求的化合物、方法或用途，其中预防、缓解或减轻的精神病发作、精神病或症状选自由以下疾病引起的或与以下疾病相关的那些精神病发作、精神病或症状：

·由精神分裂症引起的或与精神分裂症相关的精神病；

·由双向情感障碍(躁狂性抑郁)引起的或与其相关的精神病；

·由严重临床抑郁症引起的或与其相关的精神病；

·由以下疾病和病症引起的精神病，例如：

о电解质紊乱；

о老年人尿道感染‘

о疼痛综合征；

о药物毒性；

о药物戒断症；和

о脑部感染或脑部损伤；

·由慢性心理紧张引起的精神病(短暂反应性精神病)；

·由严重精神紧张触发的或加重的精神病；和

·由以下疾病和病症如AIDS、麻疯病、疟疾和腮腺炎触发或引起的精神病。

11.一种用于预防或治疗精神分裂症的化合物，所述化合物为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

12.一种用于预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的化合物，所述化合物为3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

13.一种用于预防或治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

14.3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在制备用于预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的药物中的用途。

15.一种用于预防、缓解或减轻精神分裂症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的顺式-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。

16.权利要求10-15中任一项要求的化合物、用途或方法，其中顺式-二氢丁苯那嗪被给予以预防、缓解或减轻选自以下的一种或多种症状：

·妄想；

·幻觉；

·精神混乱；

·情感、行为或智力障碍；

·逃避现实；和

·不合逻辑的思维方式。

17.权利要求1-16中任一项要求的化合物、用途或方法，其中3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪为如在本文中定义的异构体A。

18.权利要求1-16中任一项要求的化合物、用途或方法，其中3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪为如在本文中定义的异构体D。

19.权利要求1-18中任一项要求的化合物、用途或方法，其中3，11b-顺式-二氢丁苯那嗪为酸加成盐的形式。

20.权利要求19中任一项要求的化合物、用途或方法，其中所述盐为甲磺酸盐。

21.基本如有关实施例所述的化合物、用途或方法。

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