KR20100074234A

KR20100074234A - 다발성 경화증 및 자가면역 척수염의 치료에 있어서의 3,11ｂ-시스-디하이드로테트라베나진의 용도

Info

Publication number: KR20100074234A
Application number: KR1020107009333A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 존 더필드
Original assignee: 바이오베일 라보라토리즈 인터내셔널 에스알엘
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2010-07-01
Also published as: NZ584846A; MX2010003980A; EP2207551A1; IL204990A0; GB0721669D0; ECSP10010145A; AU2008320603A1; ZA201003037B; RU2010116859A; NI201000047A; CR11473A; CN101932323A; WO2009056885A1; CA2702134A1; CO6321285A2; JP2011502977A; US20110039877A1

Abstract

본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 하기 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]

Description

다발성 경화증 및 자가면역 척수염의 치료에 있어서의 3,11Ｂ-시스-디하이드로테트라베나진의 용도{USE OF 3,11B-CIS-DIHYDROTETRABENAZINE IN THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS AND AUTOIMMUNE MYELITIS}

본 발명은 다발성 경화증의 치료에 있어서의 디하이드로테트라베나진의 용도에 관한 것이다.

다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 중추 신경계의 신경 섬유를 둘러싸는 보호 지방 층인 수초의 점차적인 파괴를 특징으로 하는, 신체에 장애를 일으키는 신경학적 상태이다. 수초 손상의 결과로서, 신경 섬유가 전기적 시그널을 더 이상 효과적으로 수행할 수 없게 되며, 이는 감각 변화, 시각 문제, 근육 쇠약, 우울증, 협응 및 언어 장애, 심각한 피로, 인지 장애, 균형 문제, 과열, 통증, 및 요실금 및 변실금을 포함한 다양한 증상을 유발한다. 더욱 심각한 경우로, MS는 운동 장애 및 불구를 유발할 것이다.

MS는 일반적으로 개체의 신경계 상의 면역계에 의한 발작으로부터 기인되는 자가면역 질환의 범주로 분류된다.

다발성 경화증은 재발-관해형 MS, 2차 진행성 MS 및 1차 진행성 MS의 세 가지 유형으로 분류될 수 있다. MS 환자의 약 80%에서, MS는 재발 및 관해 상태로 시작하는데, 재발 및 관해 상태란 증상이 흔히 매우 갑작스럽게 급발하는 재발 기간과, 이어서 증상이 개선되는 관해 기간이 있음을 의미한다. 재발 사이의 기간은 매우 예측불가능하며, 흔히 재발 사이에 수 년이 경과할 수도 있다.

재발-관해형 MS의 초기 기간 후, 환자들은 2차 진행성 MS로 진행될 수 있는데, 2차 진행성 MS는 재발 빈도의 감소에도 불구하고 관해 없이 신경학적 장애의 점차적인 축적을 수반한다. 재발-관해형 MS를 가진 사람들 중 약 절반은 처음 10년에 이러한 2차 진행성 단계로 진행이 계속된다.

MS의 세 번째 유형인 1차 진행성 MS는 약 10%의 MS 환자들이 앓고 있다. 이러한 유형의 MS에 대하여, 관해 기간은 없으며, 질환이 시작부터 점차적으로 악화되어 간다. 이는 장애를 점증시키며, 여명을 단축시킬 수 있다.

현재, 다발성 경화증에 대한 치료법은 없지만, 다수의 상이한 유형의 약물이 증상을 억제 또는 관리하는 데 사용되며, 이들 중 가장 대중적인 것이 항-염증 스테로이드, 예를 들면 메틸 프레드니솔론이다. 스테로이드는 전형적으로 재발을 치료하는 데 사용되지만, 질환의 과정을 변경시키는 것으로는 여겨지지 않는다. 대개 그 부작용 때문에, 일반적으로, 1년에 단지 약 3코스 동안, 그리고 일시에, 약 3주간 넘게는 스테로이드를 사용하지 않는 것이 권장된다. 스테로이드에 의해 유발되는 부작용에는 위의 자극, 예를 들면 소화불량 및 가슴쓰림(heartburn), 위궤양, 기분 변화 또는 기분 동요, 불면증, 구역, 뼈가 가늘어지는 골다공증, 백내장, 체중 증가, 부종 및 비만, 여드름 및 당뇨병이 포함된다. 스테로이드는 일반적으로 재발의 약 10 내지 20%만을 치료하는 데 적합하다.

비-스테로이드성 항-염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)이 MS 증상들의 일부를 경감 또는 관리하는 데 사용되어 왔지만, 이들은 질환의 경과에 어떠한 효과도 갖지 않는다. 더욱이, 이들은 위의 자극과 같은 잘 알려진 부작용을 가지며, 위출혈 및 위궤양을 유발할 수 있다.

β-인터페론 및 코팍손을 포함한 다수의 치료제가 MS 재발의 빈도를 감소시키고 장애 진행의 관점에서 약간의 이득을 제공하는 "질환 조절(disease modifying)" 요법으로서 허가되어 왔다. 그러나 현재, 기존의 약물 치료제와 관련된 부작용이 없는, MS를 위한 대안적인, 보다 효과적인 증상 및 질환 조절 치료제에 대한 필요성이 남아 있다.

테트라베나진(화학명: 1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조(a)퀴놀리진-2-온)은 1950년대 후반부터 약제학적 약물로서 사용되어 왔다. 초기에 항-정신병제로서 개발된 테트라베나진은 현재 과다운동성 활동 장애, 예를 들면 헌팅톤 병(Huntington's disease), 편무도병, 노인성 무도병, 틱 경련, 지연성 운동장애 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 대증 요법에서 사용되며, 예를 들어, 문헌[Jankovic et al ., Am . J. Psychiatry . (1999) Aug; 156(8):1279-81] 및 문헌[Jankovic et al ., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62] 참조한다.

테트라베나진의 1차 약리학적 작용은 사람 소포성 모노아민 수송체 아이소형2(human vesicular monoamine transporter isoform 2, hVMAT2)를 억제함으로써 중추 신경계에서 모노아민(예컨대, 도파민, 세로토닌, 및 노르에피네프린)의 공급을 감소시키는 것이다. 이 약물은 또한 시냅스 후 도파민 수용체를 차단한다.

테트라베나진은 다양한 과다운동성 활동 장애의 치료에 있어서 효과적이고 안전한 약물이며, 전형적인 신경이완제와는 대조적으로, 지연성 운동장애의 유발이 입증되어 있지 않다. 그럼에도 불구하고, 테트라베나진은 우울증, 파킨슨증, 기면, 신경질 또는 불안, 불면증 및, 드물게는, 신경이완제 악성 증후군의 유발을 포함한 다수의 용량-의존성 부작용을 나타낸다.

테트라베나진의 중추 효과는 레세르핀의 중추 효과와 매우 유사하지만, 테트라베나진은 VMAT1 수송체에서의 활성이 결여되어 있다는 점에서 레세르핀과 상이하다. VMAT1 수송체에서의 활성의 결여는 테트라베나진이 레세르핀보다 말초 활성이낮으며, 결과적으로 저혈압과 같은 VMAT1-관련 부작용을 일으키지 않음을 의미한다.

테트라베나진의 화학 구조는 하기 그림 1에 나타낸 바와 같다.

그림 1- 테트라베나진 구조

이 화합물은 키랄 중심이 3 및 11b의 탄소 원자에 있으며, 이에 따라 이론적으로는 하기 그림 2에 나타낸 바와 같이, 총 4 개의 이성체 형태가 존재할 수 있다.

그림 2 -가능한 테트라베나진 이성체

그림 2에는, 각 이성체의 입체화학이 칸, 인골드 및 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 사용하여 정의되어 있다(문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 참조). 그림 2에서와 본 특허 출원의 다른 곳에서, 기호표시 "R" 또는 "S"는 탄소 원자의 위치 번호 순서대로 주어진다. 따라서, 예를 들어 RS는 3R,11bS를 약칭으로 표기한 것이다. 유사하게, 3 개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 후술되는 디하이드로테트라베나진에서와 같이, 기호표시 "R" 또는 "S"는 탄소 원자 2, 3 및 11b의 순서대로 나열된다. 따라서, 2S,3R,11 bR 이성체는 약칭 형태로 SRR로 언급되며, 이하 동일한 방식이다.

상업적으로 입수가능한 테트라베나진은 RR 및 SS 이성체의 라세미 혼합물이며, RR 및 SS 이성체(3-위치와 11b-위치의 수소 원자들이 트랜스 관계의 배향을 갖기 때문에, 이하에서는, 개별적으로 또는 총체적으로 트랜스-테트라베나진으로 언급됨)가 가장 열역학적으로 안정된 이성체인 것으로 보일 것이다.

테트라베나진은 생체이용률이 다소 부족하고 변동적이다. 이것은 일차-통과(first-pass) 대사에 의해 다량 대사되고, 거의 또는 전혀 변하지 않은 테트라베나진은 전형적으로 소변에서 검출된다. 주요 대사물은 디하이드로테트라베나진(화학명: 2-하이드록시-3-(2-메틸프로필)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-디메톡시-벤조(a)퀴놀리진)이며, 이는 테트라베나진 내의 2-케토 기를 환원시킴으로써 형성되고, 약물의 활성에 대하여 1차적인 책임이 있는 것으로 여겨진다(문헌[Mehvar et al., Drug Metab . Disp, 15, 250-255 (1987) 및 J. Pharm . Sci ., 76, No.6, 461-465 (1987)] 및 문헌[Roberts et al ., Eur . J. Clin . Pharmacol ., 29: 703-708 (1986)] 참조).

4개의 디하이드로테트라베나진 이성체는 부모 테트라베나진의 보다 안정한 RR 및 SS 이성체로부터 유래되며, 3-위치와 11b-위치의 수소 원자들 사이에 트랜스 관계의 배향을 가짐이 이미 확인되어 있다(문헌[Kilbourn et al ., Chirality, 9:59-62 (1997) 및 Brossi et al., Helv . Chim . Acta ., vol. XLI, No. 193, pp1793-1806 (1958)] 참조). 4 개의 이성체(이하, 트랜스-디하이드로테트라베나진으로 통칭됨)는 (+)-α-디하이드로테트라베나진, (-)-α-디하이드로테트라베나진, (+)-β-디하이드로테트라베나진, 및 (-)-β-하이드로테트라베나진이다. 4 개의 트랜스 디하이드로테트라베나진 이성체의 구조는 하기 그림 3에 나타낸 바와 같은 것으로 여겨진다.

그림 3- 디하이드로테트라베나진의 공지된 이성체의 구조

킬본(Kilbourn) 등(문헌[Eur . J. Pharmacol ., 278:249-252 (1995)] 및 문헌[Med . Chem . Res ., 5:113-126 (1994)] 참조)은 의식이 있는 래트의 뇌 속에서 방사능-표지된 개개의 디하이드로테트라베나진 이성체들의 특이적 결합을 조사하였다. 그들은 (+)-α-[¹¹C]디하이드로테트라베나진 (2R,3R,11bR) 이성체가, 보다 고농도의 신경세포성 막 도파민 수송체(neuronal membrane dopamine transporter, DAT) 및 소포성 모노아민 수송체(VMAT2)와 관련된 뇌 부위에 축적되었음을 발견하였다. 그러나, 본질적으로 비활성인 (-)-α-[¹¹C]디하이드로테트라베나진 이성체는 뇌 속에 거의 균일하게 분포되어 있어, DAT 및 VMAT2에 대한 특이적 결합이 발생하지 않았음을 시사하였다. 이러한 생체내 연구는 시험관내 연구와 상관관계가 있었는데, 이 시험관내 연구는 (+)-α-[¹¹C]디하이드로테트라베나진 이성체가, [³H]메톡시테트라베나진에 대한 K_i가 (-)-α-[¹¹C]디하이드로테트라베나진 이성체에 대한 K_i보다 2000 배 초과하여 더 높게 나타남을 입증한 것이다.

국제특허출원 제PCT/GB2005/000464호(공개 번호 제 WO 2005/077946호)는 테트라베나진의 불안정한 RS 및 SR 이성체(3-위치와 11b-위치의 수소 원자들이 시스 관계의 배향을 갖기 때문에, 이하에서는, 개별적으로 또는 총체적으로 시스-테트라베나진으로 언급됨)로부터 유래되는 약제학적 디하이드로테트라베나진 이성체의 제조 및 용도를 개시한다.

4개의 시스-디하이드로테트라베나진 이성체가 있다:

(a) 하기 화학식 Ia를 갖는 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 2S,3S,11bR 이성체:

[화학식 Ia]

(b) 하기 화학식 Ib를 갖는 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 2R,3R,11bS 이성체:

[화학식 Ib]

(c) 하기 화학식 Ic를 갖는 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 2R,3S,11bR 이성체:

[화학식 Ic]

및

(d) 하기 화학식 Id를 갖는 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 2S,3R,11bS 이성체

[화학식 Id]:

본 출원인의 출원 제 WO 2007/017643호는 항-염증제로서의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 용도를 개시하지만, 다발성 경화증의 치료에 있어서의 화합물의 용도는 개시하지 않는다.

지금에 이르러서야, 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 2S,3S,11bR 이성체(상기 화학식 Ia)가 다발성 경화증의 확립된 모델인 자가면역 뇌척수염의 발증을 억제함이 밝혀졌다. 지금까지 얻어진 실험 결과에 기초하여, 화학식 Ia의 화합물이 사람에서의 다발성 경화증의 치료에 유용할 것임이 예견된다.

따라서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 하기 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다:

[화학식 Ia]

본 발명은 자가면역 척수염의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 본 명세서에 정의된 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.

또한, 본 발명은 하기를 제공한다:

o 본 명세서에 정의된 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물의 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.

o 본 명세서에 정의된 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물의 자가면역 척수염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.

o 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법.

o 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 자가면역 척수염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역 척수염의 치료 방법.

화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진은 본 명세서에서 편의상 동의어 "화학식 Ia의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 이성체" 또는 "이성체 B"로 언급될 수 있다.

화학식 Ia의 화합물은 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어 이성체 순도 90% 초과, 일반적으로는 95% 초과, 그리고 더욱 바람직하게는 98% 초과에서 사용될 수 있다.

본 명세서에서 "이성체 순도"라는 용어는 모든 이성체 형태들의 디하이드로테트라베나진의 총량 또는 총 농도에 대한 화학식 Ia의 화합물의 상대적인 양을 말한다. 예를 들어, 조성물에 존재하는 총 디하이드로테트라베나진의 90%가 화학식 Ia의 화합물이라면, 이성체 순도는 90%이다.

본 발명에 사용되는 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 화합물은 3,11b-트랜스-디하이드로테트라베나진이 실질적으로 없는, 바람직하게는 3,11b-트랜스-디하이드로테트라베나진을 5% 미만, 더욱 바람직하게는 3,11b-트랜스-디하이드로테트라베나진을 3% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 3,11b-트랜스-디하이드로테트라베나진을 1% 미만으로 함유하는 조성물의 형태일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "3,11b-시스-"라는 용어는 디하이드로테트라베나진 구조의 3-위치와 11b-위치의 수소 원자들이 시스 관계의 배향임을 의미한다.

화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 화합물은 실질적으로 거울상 이성체적으로 순수한 형태로 또는 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 다른 거울상 이성체들과의 혼합물로서 나타날 수 있다.

본 명세서에서 "거울상 이성체 순도" 및 "거울상 이성체적으로 순수한"이라는 용어는 모든 거울상 이성체 및 이성체 형태들의 디하이드로테트라베나진의 총량 또는 총 농도에 대한 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진의 주어진 거울상 이성체의 상대적인 존재량을 말한다. 예를 들어, 조성물에 존재하는 총 디하이드로테트라베나진의 90%가 단일 거울상 이성체의 형태라면, 거울상 이성체 순도는 90%이다.

예로서, 본 발명의 각각의 태양과 실시 형태에서, 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 화합물은 적어도 55%(예컨대, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100%)의 거울상 이성체 순도로 존재할 수 있다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 화합물은 다른 디하이드로테트라베나진 이성체들이 실질적으로 없다.

약제학적으로 허용되는 염

본 명세서가 달리 요구하지 않는다면, 본 출원에서 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 화합물, 또는 그의 동의어에 대한 언급은, 그의 범위 내에 당해 화합물의 유리 염기뿐만 아니라 그의 염, 특히 산 부가 염을 포함한다.

산 부가 염을 형성하는 특정 산에는 3.5 미만, 더욱 통상적으로는 3 미만의 pKa 값을 갖는 산이 포함된다. 예를 들어, 산 부가 염은 +3.5 내지 -3.5 범위의 pKa를 갖는 산으로부터 형성될 수 있다.

바람직한 산 부가 염에는 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠 설폰산, 톨루엔 설폰산, 캄퍼 설폰산 및 나프탈렌 설폰산을 사용하여 형성된 것이 포함된다.

산 부가 염을 형성할 수 있는 하나의 특정 산은 메탄설폰산이다.

산 부가 염은 본 명세서에 개시된 방법 또는 종래의 화학적 방법, 예를 들면 문헌[Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 개시된 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은, 화합물의 유리 염기 형태를, 물 또는 유기 용매 내에서 또는 이 둘의 혼합물 내에서, 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는, 비수성 매체, 예를 들면 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 사용된다.

일반적으로 이들 염들은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염들도, 이후 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 중간체 형태로서 제조될 수 있다. 그러한 비-약제학적으로 허용되는 염의 형태 또한 본 발명의 부분을 형성한다.

화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법

본 발명의 디하이드로테트라베나진은 하기 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

과 화학식 II의 화합물 내의 2,3-이중 결합을 수화하는 데 적합한 시약 또는 시약들의 반응을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 이후에 이 공정에서는 바람직한 디하이드로테트라베나진 이성체 형태를 분리하고 단리하는 것이 요구된다.

2,3-이중 결합의 수화는, 보란 시약(borane reagent), 예를 들면 디보란 또는 보란-에테르(예컨대, 보란-테트라하이드로푸란(THF))를 사용하여 붕수소화하여 중간체 알킬 보란 부가물을 수득한 다음, 알킬 보란 부가물을 산화시키고 염기의 존재 하에서 가수분해함으로써 수행될 수 있다. 전형적으로 붕수소화는, 통상적으로 비-상승된 온도, 예를 들면 실온에서, 건조한 극성 비-양성자성 용매, 예를 들면 에테르(예컨대, THF) 내에서 수행된다. 전형적으로 보란-알켄 부가물은, 수산화 이온의 공급원을 제공하는 염기, 예를 들면 수산화암모늄 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 존재 하에서 산화제, 예를 들면 과산화수소를 사용하여 산화된다. 전형적으로 당해 공정 A의 반응들의 붕수소화-산화-가수분해 순서는 2-위치와 3-위치의 수소 원자들이 트랜스 관계의 배향을 갖는 디하이드로테트라베나진 이성체를 제공한다.

화학식 II의 화합물은 테트라베나진을 환원시켜 디하이드로테트라베나진을 수득한 다음, 디하이드로테트라베나진을 탈수하여 제조할 수 있다. 테트라베나진의 환원은 수소화알루미늄 시약, 예를 들면 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소 시약, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 또는 수소화붕소 유도체, 예를 들면 알킬 보로하이드라이드, 예컨대 리튬 트리-2급-부틸 보로하이드라이드를 사용하여 완수될 수 있다. 대안적으로, 상기 환원 단계는, 예를 들어 라니(Raney) 니켈 또는 산화백금 촉매에서의 촉매 수소화를 이용하여 달성될 수 있다. 환원 단계를 수행하는 데 적합한 조건은 이하에 더욱 상세히 기술되어 있거나, 미국 특허 제2,843,591호(호프만-라 로체(Hoffmann-La Roche)) 및 문헌[Brossi et al., Helv . Chim. Acta ., vol. XLI, No. 193, pp1793-1806 (1958)]에서 찾아볼 수 있다.

환원 반응을 위한 출발 물질로서 사용되는 테트라베나진은 전형적으로 RR 및 SS 이성체(즉, 트랜스-테트라베나진)의 혼합물이기 때문에, 환원 단계에 의해 형성되는 디하이드로테트라베나진은 3-위치와 11b-위치 주위에 동일한 트랜스 배치를 가질 것이며, 상기 그림 3에 나타낸 공지된 디하이드로테트라베나진 이성체 중 하나 이상의 형태를 취할 것이다. 따라서 본 공정은 디하이드로테트라베나진의 공지된 이성체들을 취하여, 이들을 탈수하여 알켄(II)을 형성하고, 그 다음에 본 발명의 요구되는 시스 디하이드로테트라베나진 이성체를 수득하는 조건을 사용하여 알켄(II)을 "재수화(rehydrating)"하는 것을 포함할 수 있다.

디하이드로테트라베나진의 알켄 (II)으로의 탈수는 알코올을 탈수하여 알켄을 형성하기 위한 다양한 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[J. March (위에서 언급된 것과 동일한 책에서) pages 389-390] 및 이 문헌 내의 참고문헌). 그러한 조건들의 예에는 인계 탈수제, 예를 들면 인 할로겐화물 또는 인 옥시할로겐화물, 예컨대 POCl₃ 및 PCl₅의 사용이 포함된다. 직접 탈수의 대안으로서, 디하이드로테트라베나진의 하이드록실 기를 이탈기 L, 예를 들면 할로겐(예컨대, 염소 또는 브롬)으로 전환시키고, 그 다음에 H-L을 제거하기 위한 조건(예컨대, 염기의 존재)에 처할 수 있다. 하이드록실 기의 할로겐화물로의 전환은 숙련된 화학자에게 익히 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 예를 들면 트리페닐 포스핀 또는 트리부틸 포스핀의 존재 하에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.

환원시켜 디하이드로테트라베나진을 수득하기 위한 출발 물질로 사용되는 테트라베나진은 상업적으로 획득될 수 있거나, 미국 특허 제2,830,993호(호프만-라 로체)에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다.

당해 공정을 위한 출발 물질이 거울상 이성체들의 혼합물인 경우라면, 당해 공정의 생성물은 전형적으로 거울상 이성체, 예를 들면 라세미 혼합물의 쌍들일 것이며, 이와 함께 부분입체 이성체 불순물도 발생될 수 있다. 바람직하지 않은 부분입체 이성체는 크로마토그래피(예컨대, HPLC)와 같은 기술에 의해 제거될 수 있으며, 개개의 거울상 이성체는 숙련된 화학자에게 공지된 다양한 방법으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기에 의해 분리될 수 있다:

(i) 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피); 또는

(ii) 광학적으로 순수한 키랄 산을 사용하여 염을 형성하고, 분별 결정에 의해 두 부분입체 이성체의 염들을 분리하고, 그 다음에 염으로부터 디하이드로테트라베나진을 유리함; 또는

(iii) 광학적으로 순수한 키랄 유도체화제(derivatising agent) (예컨대, 에스테르화제)를 사용하여 유도체(예컨대, 에스테르)를 형성하고, 이로써 생성된 에피머(epimer)들을 분리하고(예컨대, 크로마토그래피에 의해), 그 다음에 유도체를 디하이드로테트라베나진으로 전환시킴.

당해 공정으로부터 수득된 거울상 이성체의 쌍들을 분리하는 한 가지 방법으로서 특히 효율적인 것으로 밝혀진 것은, 디하이드로테트라베나진의 하이드록실 기를, 모셔 산(Mosher's acid)의 광학적 활성 형태, 예를 들면 하기에 나타낸 R (+) 이성체, 또는 그의 활성 형태를 사용하여 에스테르화하는 것이다:

그 다음에, 이로써 생성된, 디하이드로베나진의 두 거울상 이성체의 에스테르들은 크로마토그래피(예컨대, HPLC)에 의해 분리될 수 있으며, 분리된 에스테르들을 가수분해하여, 극성 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물(예컨대, NaOH)을 사용하여 개개의 디하이드로베나진 이성체를 수득한다.

당해 공정에서 출발 물질로서 거울상 이성체들의 혼합물을 사용한 다음, 이어서 거울상 이성체들의 분리를 수행하는 것의 대안으로서, 당해 공정을 각각 단일 거울상 이성체의 출발 물질에 수행함으로써 단일 거울상 이성체가 지배적인 생성물로 할 수 있다. 알켄(II)의 단일 거울상 이성체는, RR/SS 테트라베나진을 리튬 트리-2급-부틸 보로하이드라이드를 사용하여 입체선택적 환원(stereoselective reduction)에 처하여 디하이드로테트라베나진의 SRR 및 RSS 거울상 이성체들의 혼합물을 수득하고, (예를 들어, 분별결정에 의해) 거울상 이성체들을 분리하고, 그 다음에 디하이드로테트라베나진의 분리된 단일 거울상 이성체를 탈수하여 화학식 II의 화합물의 단일 거울상 이성체를 지배적으로 또는 오로지 그것만을 수득한다.

당해 공정이 하기 반응식 1에 이하에 더욱 상세히 예시된다.

[반응식 1]

반응식 1은 2-위치와 3- 위치에 부착된 수소 원자들이 트랜스 관계의 배향으로 정렬된 2S,3S,11bR과 2R,3R,11bS 배치를 갖는 개개의 디하이드로테트라베나진 이성체의 제조를 나타낸다.

반응식 1에서 반응들의 순서에 대한 출발점은 테트라베나진의 RR 및 SS 광학 이성체의 라세미 혼합물인 상업적으로 입수가능한 테트라베나진(IV)이다. 각각의 RR 및 SS 이성체에서, 3-위치와 11b-위치의 수소 원자들은 트랜스 관계의 배향으로 정렬된다. 상업적으로 입수가능한 화합물을 사용하는 것의 대안으로서, 테트라베나진은 미국 특허 제2,830,993호에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있다(특히 실시예 11 참조).

RR 및 SS 테트라베나진의 라세미 혼합물을 수소화붕소 환원제인 리튬 트리-2급-부틸 보로하이드라이드("L-셀렉트라이드")를 사용하여 환원시켜 디하이드로테트라베나진의 공지된 2S,3R,11bR 및 2R,3S,11bS 이성체(V)의 혼합물을 수득하는데, 간단히 하기 위해 이들 중 단지 2S,3R,11bR 이성체만이 나타나 있다. 수소화붕소 환원제로서 수소화붕소나트륨보다는 입체적으로 더 엄격한 L-셀렉트라이드를 사용함으로써, 디하이드로테트라베나진의 RRR 및 SSS 이성체의 형성이 최소화되거나 억제된다.

디하이드로테트라베나진 이성체(V)를 비-양성자성 용매, 예를 들면 염소화 탄화수소(예컨대, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄) 중에서 탈수제, 예를 들면 오염화인과 반응시켜 한 쌍의 거울상 이성체로서 불포화 화합물(II)을 제조하는데, 반응식에는 이들 중 R-거울상 이성체만이 나타나 있다. 전형적으로 탈수 반응은 실온보다 더 낮은 온도, 예를 들면 약 0 내지 5℃에서 수행된다.

그 다음에, 불포화 화합물(II)을 입체선택적 재-수화에 처하여, 3-위치와 11b-위치의 수소 원자들이 시스 관계의 배향으로 정렬되고, 2-위치와 3-위치의 수소 원자들이 트랜스 관계의 배향으로 정렬된 디하드로테트라베나진(VI)과 그의 거울상(mirror image) 또는 거울상 이성질체(antipode)(나타내지 않음)를 생성한다. 입체선택적 재수화는 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 보란-THF를 사용하는 붕수소화 절차에 의해 중간체 보란 착물(나타내지 않음)을 형성하고, 그 다음에 이것을 염기, 예를 들면 수산화나트륨의 존재 하에서 과산화수소로 산화함으로써 완수된다.

그 다음에, (예를 들어, HPLC에 의해) 초기 정제 단계를 수행하여, 2S,3S,11bR 및 2R,3R,11bS 이성체의 혼합물로서 재수화 반응 순서의 생성물(V)을 수득할 수 있는데, 반응식에는 이들 중 단지 2S,3S,11bR 이성체만이 나타나 있다. 이성체들을 분리하기 위해, 이 혼합물을 디클로로메탄 중에서 염화옥살릴 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에서 R (+) 모셔 산으로 처리하여, 한 쌍의 부분입체 이성체 에스테르(VII) (이들 중 단지 하나의 부분입체 이성체만이 나타나 있음)를 수득하며, 그 다음에 이것은 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 그 다음에, 개개의 에스테르를 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하여 단일 이성체(VI)를 수득할 수 있다.

반응식 1에 나타낸 단계들의 순서의 변형에서, RR/SS 테트라베나진의 환원 후, 이로써 생성된, 디하이드로테트라베나진(V)의 거울상 이성체의 혼합물을 분리하여 개개의 거울상 이성체를 수득할 수 있다. 분리는, 키랄 산, 예를 들면 (+) 또는 (-) 캄퍼설폰산을 사용하여 염을 형성하고, 이로써 생성된 부분입체 이성체를 분별 결정에 의해 분리하여 단일 거울상 이성체의 염을 수득하고, 그 다음에 그 염으로부터 유리 염기를 유리함으로써 수행할 수 있다.

분리된 디하이드로테트라베나진 거울상 이성체를 탈수하여 알켄(II)의 단일 거울상 이성체를 수득할 수 있다. 그 다음에 이어지는 알켄(II)의 재수화로부터 시스-디하이드로테트라베나진(VI)의 단일 거울상 이성체를 지배적으로 또는 오로지 그것만을 수득한다. 이러한 변형의 이점은 모셔 산 에스테르의 형성을 포함하지 않으며, 따라서 모셔 산 에스테르를 분리하는 데 전형적으로 사용되는 크로마토그래피 분리를 피한다는 것이다.

생물학적 특성 및 치료학적 용도

화학식 Ia의 화합물이 다발성 경화증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서 시험되었으며, 스테로이드를 이용한 치료에 의해 제공되는 것과 유사한 보호 수준을 제공함이 밝혀졌다. 이러한 증거에 기초하여, 화학식 Ia의 화합물은 사람에서의 다발성 경화증의 치료에 유용할 것으로 예견된다.

다발성 경화증과 관련하여 본 명세서에 사용되는 "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 하기 중 어느 하나 이상을 포함한다:

o 질환의 진행 정지;

o 질환의 진행 지연;

o 질환의 진행 조절;

o 증상 완화의 제공, 예를 들어, 하나 이상의 증상의 중증도를 제거 또는 감소;

o 관해(remission)의 기간 연장;

o 재발 방지;

o 재발 중증도의 감소; 및

o 재발-관해형 MS의 초기 기간부터 2차 진행성 MS까지 진행의 방지 또는 지연.

본 발명에 따라 중증도가 제거 또는 감소될 수 있는 다발성 경화증의 증상에는 하기로부터 선택되는 어느 하나 이상의, 임의의 조합으로의 증상이 포함된다:

o 하나 이상의 사지에서의 쇠약 및/또는 무감각(numbness);

o 사지의 자통(tingling);

o 몸통 또는 팔다리 주위의 꽉 조인 밴드 같은 감각;

o 하나 이상의 사지의 떨림;

o 한쪽 또는 양쪽 다리의 끌림(dragging) 또는 불충분한 제어(poor control);

o 강직성 또는 운동실조성 대마비;

o 하나 이상의 사지의 마비;

o 과활동성 건 반사;

o 복부 반사의 소실;

o 레르미트 징후;

o 안구후 신경염 또는 시신경염;

o 보행 불안정;

o 균형 문제;

o 근육 피로의 증가;

o 뇌간 증상(복시, 현기증, 구토);

o 배뇨 장애;

o 편마비;

o 삼차 신경통;

o 기타 통증 증후군;

o 안진 및 운동실조;

o 소뇌성 운동실조;

o 샤르코 3대 징후; 복시;

o 양측성 핵간 안근마비;

o 얼굴 근육의 근파동 또는 마비;

o 난청;

o 이명;

o 비정형 환각(와우 연결의 침범으로 인함);

o 일과성 안면 지각마비 또는 이와 관련된 삼차 신경통;

o 요실금 및/또는 변실금;

o 방광 기능장애 다행증;

o 우울증;

o 피로;

o 치매;

o 허리에서의 둔한 쑤시는 통증(dull, aching pain);

o 팔다리에서의 날카롭고 타는 듯한 국소가 확실하지 않은(sharp, burning, poorly localized) 통증;

o 신경 결손의 돌연 발작;

o 구음 장애 및 운동실조;

o 팔다리에서의 발작성 통증 및 이상감각;

o 섬광;

o 발작성 소양증;

o 긴장성 발작;

o 감각 변화;

o 시각 문제;

o 근육 쇠약;

o 협응 및 언어 장애;

o 인지 장애;

o 과열(overheating); 및

o 운동 장애 및 불구.

당해 화합물은 재발의 가능성 또는 중증도를 방지 또는 감소시키기 위해서 관해 기간 동안 예방적 의미로 사용될 수 있거나, 당해 화합물은 재발로 고생하고 있는 환자들을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 당해 화합물은 예방적 의미로 사용된다.

화학식 Ia의 화합물은 일반적으로 그러한 투여를 필요로 하는 대상, 예를 들면 사람 환자에게 투여될 것이다.

당해 화합물은 전형적으로, 치료학적으로 또는 예방적으로 유용하며, 일반적으로 비-독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나 소정의 상황에서는, 본 발명의 디하이드로테트라베나진 화합물의 투여 이득이 어떠한 독성 효과 또는 부작용의 불리한 점을 능가할 수 있으며, 이러한 경우에는, 어느 정도의 독성과 관련된 양으로 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.

당해 화합물의 전형적인 매일 용량은 최대 1000 mg/일, 예를 들면 0.01 내지 10 mg/kg-체중의 범위, 더욱 통상적으로는 0.025 내지 5 mg/kg-체중, 예를 들면 최대 3 mg/kg-체중, 그리고 더욱 전형적으로는 0.15 내지 5 mg/kg-체중일 수 있지만, 필요하다면, 이보다 더 높거나 더 낮은 용량이 투여될 수 있다.

예로서, 12.5 mg의 초기 개시 용량이 일일 2 내지 3회 투여될 수 있다. 투여량은, 개체에 대하여 의사에 의해 결정된 최대 허용되는 유효 용량에 도달할 때까지, 3 내지 5일마다 일일 12.5 mg씩 증가될 수 있다. 결국, 투여되는 화합물의 양은 치료 중인 질환의 성질 또는 생리학적 상태, 그리고 제공된 투약 계획에 의해 생기는 치료학적 이득 및 부작용의 존재 또는 부재에 상응할 것이며, 이것은 의사의 재량에 달려 있을 것이다.

화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 단독 치료제로서 사용될 수 있거나, 또는 스테로이드 또는 인터페론과 같은 다른 치료제들과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 일반적인 일 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 단독 치료제로서 사용된다.

약제학적 제형

화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.

약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 점안, 귀, 직장내, 질내, 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 당해 조성물이 비경구 투여용으로 의도될 경우, 이것은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여용으로 제형화되거나, 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의해 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달용으로 제형화될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 투약 형태에는 정제, 캡슐제, 당의정제, 환제, 로젠지제, 시럽제, 용액제, 분무제, 분말제, 과립제, 엘릭서제 및 현탁제, 설하 정제, 분무제, 웨이퍼제 또는 패치제 및 구강 패치제가 포함된다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.

따라서, 정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물과 함께, 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들면 당 또는 당 알코올, 예컨대; 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래 희석제, 예를 들면 탄산나트륨, 인산칼슘, 탈크, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체, 예를 들면 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예를 들면 옥수수 전분을 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예컨대, 팽윤성 가교결합 중합체, 예를 들면 가교결합 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제(예컨대, 스테아레이트), 방부제(예컨대, 파라벤), 항산화제(예컨대, BHT), 완충제(예컨대, 포스페이트 또는 시트레이트 완충액), 및 발포제, 예를 들면 시트레이트/바이카르보네이트 혼합물과 같은 표준 성분들을 함유할 수 있다. 그러한 부형제는 익히 공지되어 있으며, 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요가 없다.

캡슐제 제형은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 변형일 수 있으며, 고체, 반-고체, 또는 액체 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 그의 합성 등가물이나 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.

고체 투약 형태(예컨대; 정제, 캡슐제 등)는 코팅 또는 비-코팅될 수 있지만, 전형적으로는 코팅, 예를 들면 보호 필름 코팅(예컨대, 왁스 또는 바니시) 또는 방출 제어 코팅을 갖는다. 이러한 코팅(예컨대, 유드라짓(Eudragit)™ 타입 중합체)은 위장관 내의 원하는 부위에서 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 당해 코팅은 위장관 내의 소정의 pH 조건에서 분해되고, 이에 의해 위에서 또는 회장이나 십이지장에서 당해 화합물을 선택적으로 방출하도록 선택될 수 있다.

코팅 대신에 또는 이에 더하여, 당해 약물은, 위장관 내의 다양한 산성 또는 알칼리성 조건 하에서 당해 화합물을 선택적으로 방출하도록 적합화될 수 있는 방출 제어제, 예를 들면 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스로 나타날 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은, 투약 형태가 위장관을 통과함에 따라, 실질적으로 연속적으로 침식되는 침식 가능한 중합체(예컨대, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다.

국소 사용을 위한 조성물에는 연고제, 크림제, 분무제, 패치제, 겔제, 액체 점액제 및 삽입제(예컨대, 안내 삽입제)가 포함된다. 그러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.

비경구 투여용 조성물은 전형적으로 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 미세 현탁제(fine suspension)로 나타나거나, 또는 주사용 멸균수를 사용하여 즉석에서 만들기 위한 미분된 멸균 분말 형태로 제공될 수 있다.

직장내 또는 질내 투여용 제형의 예에는, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 형상화된 성형가능하거나 왁스질의 재료로 형성될 수 있는 페서리(pessary) 및 좌제가 포함된다.

흡입에 의한 투여용 조성물은 흡입가능한 분말 조성물이나 액체 또는 분말 분무제의 형태를 취할 수 있거나, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 그러한 장치들은 익히 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말형 제형은 전형적으로 활성 화합물과 함께 불활성 고체 분말형 희석제, 예를 들면 락토스를 포함한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 단위 투약 형태로 나타날 것이며, 그대로, 전형적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 경구 투여용으로 의도된 제형은 활성 성분을 2 mg 내지 200 mg, 더욱 통상적으로는 10 mg 내지 100 mg, 예를 들면, 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg을 함유할 수 있다.

활성 화합물은 투여를 필요로 하는 환자(예를 들면, 사람 또는 동물 환자)에게 원하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.

실시예

하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 합성 및 성질을 예시한다.

실시예 1

디하이드로테트라베나진의 2 S ,3 S ,11 b R 및 2 R ,3 R ,11 b S 이성체의 제조

1A. RR / SS 테트라베나진의 환원

테트라하이드로푸란 중의 1M의 L-셀렉트라이드^®(135 ml, 135 mmol, 2.87 당량)를 0 ℃에서 테트라베나진 RR/SS 라세미체(15 g, 47 mmol)의 에탄올(75 ml) 및 테트라하이드로푸란 (75 ml) 중 교반 용액에 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음에 실온으로 가온되게 두었다.

혼합물을 분쇄된(crushed) 얼음(300 g) 위에 붓고, 물(100 ml)을 가하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 (2 x 200 ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 물(100 ml)로 세척하고, 무수 탄산칼륨에서 부분 건조시켰다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조를 완료시키고, 여과 후, 용매를 감압에서 제거하여(광으로부터 차단됨, 배쓰 온도 20 ℃ 미만) 담황색 고체를 수득하였다.

이 고체를 석유 에테르(30 내지 40 ℃)로 슬러리화하고 여과하여 백색 분말형 고체(12 g, 80%)를 수득하였다.

1B. 환원된 테트라베나진의 탈수

오염화인(32.8 g, 157.5 mmol, 2.5 당량)을 0 ℃ 에서 실시예 1A로부터의 환원된 테트라베나진 생성물(20 g, 62.7 mmol)의 디클로로메탄(200 ml) 중 교반 용액에 30분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 용액을 분쇄된 얼음(0 ℃ )이 들어 있는 2M 수성 탄산나트륨 용액에 서서히 부었다. 일단 초기의 산 가스 발생이 정지되었을 때, 혼합물을 고체 탄산나트륨을 사용하여 염기성화(계산값 pH 12)하였다.

이 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트(800 ml)를 사용하여 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압에서 제거하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체(10.87 g, 58%)로서 준-순수한(semi-pure) 알켄을 수득하였다.

1C. 실시예 1B로부터의 조( crude ) 알켄의 수화

실온에서 실시예 1B로부터의 조 알켄(10.87 g, 36.11 mmol)의 건조한 THF(52 ml) 중 용액을, 1M 보란-THF (155.6 ml, 155.6 mmol, 4.30 당량)를 적가 방식으로 첨가하여 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물(20 ml)을 첨가하고, 용액을 30% 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 염기성화하였다.

수성 30% 과산화수소 용액(30 ml)을 교반된 알칼리성 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 가열 환류한 후 냉각되게 두었다. 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 250 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰으며, 여과 후, 용매를 감압에서 제거하여 황색 오일(9 g)을 수득하였다.

이 오일을 분취용 HPLC(컬럼: 리크로스퍼(Lichrospher) Si60, 5 ㎛, 250 x 21.20 mm, 이동상: 헥산 : 에탄올 : 디클로로메탄(85:15:5); UV 254 nm, 유속: 10 ml min^-1)를 사용하여 주입당 350 mg으로 정제한 다음, 진공 하에서 관심 있는 분획물을 농축시켰다. 그 다음에, 생성물 오일을 에테르에 용해시키고, 진공 하에서 한번 더 농축시켜 황색 포말(5.76 g, 50%)로서 상기에 나타낸 디하이드로테트라베나진 라세미체를 수득하였다.

1D. 모셔 에스테르 유도체의 제조

R-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐 아세트산(5 g, 21.35 mmol), 염화옥살릴(2.02 ml) 및 DMF(0.16 ml)를 무수 디클로로메탄(50 ml)에 첨가하고, 용액을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄(50 ml)에 한번 더 흡수시켰다. 생성된 용액을 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각시키고, 디메틸아미노피리딘(3.83 g, 31.34 mmol)을 첨가한 다음, 실시예 1C(5 g, 15.6 mmol)의 고체 생성물의 무수 디클로로메탄 중 건조 전(pre-dried) 용액(4Å 체에서)을 첨가하였다. 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 물(234 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(2 x 200 ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 실리카 패드를 통과시켰으며, 이 생성물을 에테르를 사용하여 용리하였다.

수집된 에테르 용리액을 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산 : 에테르(10:1))를 사용하여 정제하였다. 수집된 관심 있는 컬럼 분획물의 증발 및 감압에서의 용매의 제거로부터 고체를 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헥산 : 에틸 아세테이트(1:1))를 사용하여 추가로 정제하여, 모셔 에스테르의 피크 1 및 2로 부분 분할된 3 개의 주성분을 수득하였다.

300 mg 부하로의 이들 세 성분의 분취용 HPLC(컬럼: 2 x 리크로스퍼 Si60, 5 ㎛, 250 x 21.20 mm, 이동상: 헥산 : 이소프로판올 (97:3), UV 254 nm; 유속: 10 ml min^-1)에 이어, 진공 하에서의 관심 있는 분획물의 농축으로부터 순수한 모셔 에스테르 유도체를 수득하였다.

피크 1 (3.89 g, 46.5%)

피크 2 (2.78 g, 33%)

이들 2개의 피크에 상응하는 분획물을 가수분해하여, 개개의 디하이드로테트라베나진 이성체를 유리시켰으며, 이들은 이성체 A 및 B로서 확인되고 특성화되었다. 이성체 A 및 B는 각각 하기 구조 중 하나를 갖는 것으로 여겨진다.

더욱 구체적으로는, 이성체 B는 하기 실시예 4에 설명되는 X-선 결정학 실험에 기초하여 2S, 3S, 11bR 절대 배치를 갖는 것으로 여겨진다.

1E. 피크 1의 가수분해에 의한 이성체 A의 수득

수성 20% 수산화나트륨 용액(87.5 ml)을 모셔 에스테르 피크 1(3.89 g, 7.27 mmol)의 메탄올(260 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 150 분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 ml)을 첨가하고, 용액을 에테르(600 ml)로 추출하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰으며, 여과 후, 감압 하에서 농축시켰다.

잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)를 사용하여 용해시키고, 용액을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시켰으며, 여과 후, 감압 하에서 농축시켜 황색 포말을 수득하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트 : 헥산(1:1)의 에틸 아세테이트까지의 구배 용리)에 의해 정제하였다. 관심 있는 분획물을 합하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 용매를 감압 하에서 한번 더 제거하여 순백이 아닌(off-white) 포말(1.1 g, 47%)로서 이성체 A를 수득하였다.

2R,3R,11bS 배치(절대 입체화학은 결정되지 않음)를 갖는 것으로 여겨지는 이성체 A를 ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR, 질량 분석계, 키랄 HPLC 및 ORD에 의해 특성화하였다. 이성체 A에 대한 IR, NMR 및 MS 데이터는 표 1에 제시되어 있으며, 키랄 HPLC 및 ORD 데이터는 표 2에 제시되어 있다.

1F. 피크 2의 가수분해에 의한 이성체 B의 수득

수성 20% 수산화나트륨 용액(62.5 ml)을 모셔 에스테르 피크 2(2.78 g, 5.19 mmol)의 메탄올(185 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 150 분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(142 ml)을 첨가하고, 용액을 에테르(440 ml)로 추출하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰으며, 여과 후, 감압 하에서 농축시켰다.

잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)를 사용하여 용해시키고, 용액을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘에서 건조시켰으며, 여과 후, 감압 하에서 농축시켰다. 석유 에테르(30 내지 40 ℃)를 잔류물에 첨가하고, 용액을 진공 하에서 한번 더 농축시켜 백색 포말(1.34 g, 81%)로서 이성체 B를 수득하였다.

2S,3S,11bR 배치를 갖는 것으로 여겨지는 이성체 B를 ¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR, 질량 분석계, 키랄 HPLC, ORD 및 X-선 결정학에 의해 특성화하였다. 이성체 B에 대한 IR, NMR 및 MS 데이터는 표 1에 제시되어 있으며, 키랄 HPLC 및 ORD 데이터는 표 2에 제시되어 있다. X-선 결정학 데이터는 실시예 3에 제시되어 있다.

표 1에서, 적외선 스펙트럼은 KBr 디스크 방법을 이용하여 측정하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 바리안 제미니(Varian Gemini) NMR 분광계(200 MHz)를 사용하여, 중수소화된 클로로포름 중의 용액 상에서 수행하였다. ¹³C NMR 스펙트럼은 바리안 제미니 NMR 분광계(50 MHz)를 사용하여, 중수소화된 클로로포름 중의 용액 상에서 수행하였다. 질량 스펙트럼은 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II(ES⁺ 조건) 분광계를 사용하여 획득하였다. 표 2에서, 광회전 분산(Optical Rotatory Dispersion) 수치는 24℃에서 메탄올 용액 중에서 옵티컬 액티비티(Optical Activity) PolAAr 2001 계기를 사용하여 수득하였다. HPLC 체류 시간 측정은 UV 검출기가 있는 HP1050 HPLC 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다.

실시예 2

이성체 B의 제조의 대체 방법 및 메실레이트 염의 제조

2A. RR / SS 테트라베나진의 환원

테트라하이드로푸란 중의 1M의 L-셀렉트라이드^®(52 ml, 52 mmol, 1.1 당량)를 테트라베나진 라세미체(15 g, 47 mmol)의 테트라하이드로푸란(56 ml) 중 냉각된(얼음 배쓰) 교반 용액에 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온되게 두고, 추가 6 시간 동안 교반하였다. TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트)은 단지 매우 적은 양의 출발 물질만이 남아 있음을 보여주었다.

이 혼합물을 분쇄된 얼음(112 g), 물(56 ml) 및 빙초산(glacial acetic acid) (12.2 g)의 교반 혼합물에 부었다. 생성된 황색 용액을 에테르(2 x 50 ml)로 세척하고, 고체 탄산나트륨(계산값 13 g)을 서서히 첨가하여 염기성화하였다. 석유-에테르(30 내지 40℃) (56 ml)를 교반하면서 이 혼합물에 첨가하였으며, 여과에 의해 조 β-DHTBZ를 백색 고체로서 수집하였다.

이 조 고체를 디클로로메탄(계산값 150 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 물(40 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축시켜 계산값 40 ml로 하였다. 백색 고체의 농후한 현탁액이 형성되었다. 석유-에테르(30 내지 40 ℃) (56 ml)를 첨가하고, 현탁액을 실험실 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 석유-에테르(30 내지 40 ℃)(40 내지 60 ml)를 사용하여 순백색(snow-white)으로 될 때까지 여과기 상에서 세척한 후, 실온에서 공기-건조시켜 백색 고체로서 β-DHTBZ(10.1 g, 67%)를 수득하였다. TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트)은 단지 하나의 성분만을 보여주었다.

2B. 라세미 β- DHTBZ 의 캄퍼설폰산 염의 제조 및 분별 결정

실시예 3A의 생성물 및 1 당량의 (S)-(+)-캄퍼-10-설폰산을 최소량의 메탄올 중에서 가열하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 냉각되게 두었으며, 그 다음에, 생성된 고체 침전물의 형성이 완료될 때까지 에테르로 서서히 희석시켰다. 생성된 백색 결정 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척한 후 건조시켰다.

캄퍼설폰산 염(10 g)을 뜨거운 무수 에탄올(170 ml) 및 메탄올(30 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 교반하고, 냉각되게 두었다. 2 시간 후, 형성된 침전물을 여과에 의해 백색 결정성 고체(2.9 g)로서 수집하였다. 결정성 물질의 샘플을 담긴 분액 깔때기 내에서 과잉 포화된 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄올과 함께 진탕시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 석유-에테르(30 내지 40 ℃)를 사용하여 부수고(triturate), 유기 용액을 한번 더 농축시켰다. 키렉스 (S)-VAL 및 (R)-NEA 250 x 4.6 mm 컬럼과 유속 1 ml/min에서의 헥산 : 에탄올 (98:2) 용리액을 사용한, 염의 키랄 HPLC 분석은 단리된 β-DHTBZ가 하나의 거울상 이성체(거울상 이성체 과잉률(e.e.) 계산값 80%)로 농축되었음을 보여주었다.

농축된 캄퍼설폰산 염(14 g)을 뜨거운 무수 에탄올(140 ml)에 용해시키고, 프로판-2-올(420 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하였으며, 1 분 이내에 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 두었다가, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 백색 결정성 고체(12 g)를 수득하였다.

결정성 물질을 분액 깔때기 내에서 과잉 포화 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄과 함께 진탕시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 석유-에테르(30 내지 40 ℃)를 사용하여 부수고, 유기 용액을 한번 더 농축시켜 (+)-β-DHTBZ(6.6 g, ORD +107.8°)를 (진공 중에서 건조시킨 후) 수득하였다. 단리된 거울상 이성체는 거울상 이성체 과잉률(e.e.)이 97%를 초과한다.

2C. 이성체 B의 제조

오염화인(4.5 g, 21.6 mmol, 1.05 당량)의 디클로로메탄(55 ml) 중 용액을 실시예 3B의 생성물(6.6 g, 20.6 mmol)의 디클로로메탄(90 ml) 중 교반된 냉각(얼음-물 배쓰) 용액에 10 분에 걸쳐 일정하게 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 생성된 황색 용액을 추가 10 분 동안 교반한 후, 탄산나트륨(15 g)의 물(90 ml) 및 분쇄된 얼음(90 g) 중 급속 교반 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 추가 10 분 동안 교반하고 분액 깔때기로 옮겼다.

일단 상들이 분리되면, 갈색 디클로로메탄 층을 취출하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축시켜 갈색 오일(계산값 6.7 g)로서 조 알켄 중간체를 수득하였다. TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트)은 어떠한 (+)-β-DHTBZ도 조 생성물에 남아 있지 않음을 보여주었다.

이 조 알켄을 무수 테트라하이드로푸란(40 ml)에 흡수시키고(건조한 질소 분위기), 보란의 THF 중 용액(1 M 용액, 2.5 당량, 52 ml)을 15 분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트)은 어떠한 알켄 중간체도 반응 혼합물에 남아 있지 않음을 보여주었다.

수산화나트륨(3.7 g)의 물(10 ml) 중 용액을 교반하고 있는 반응 혼합물에 첨가한 다음, 과산화수소의 수성 용액(50%, 계산값 7 ml)을 첨가하고, 형성된 2상 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 교반하였다. 이 시점에서의 유기 상의 TLC 분석(실리카, 에틸 아세테이트)은 이성체 B에 대하여 예상된 바와 같은 Rf를 갖는 생성물의 출현을 보여주었다. 특징적인 비-극성 성분이 또한 관찰되었다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두었다가, 분액 깔때기 내로 부었다. 상부 유기층을 취출하고, 감압 하에서 농축시켜 THF의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 에테르(안정화됨(BHT), 75 ml)에 흡수시키고, 물(40 ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 담황색 오일(8.1 g)을 수득하였다.

이 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트 : 헥산(80:20), 100% 에틸 아세테이트까지 증가시킴)를 사용하여 정제하고, 원하는 컬럼 분획물을 수집하고, 합하고, 감압에서 농축시켜 옅은 오일을 수득하였으며, 이것을 에테르(안정화됨, 18 ml)로 처리하고, 감압에서 농축시켜 담황색 고체 포말(2.2 g)로서 이성체 B를 수득하였다.

실시예 2B에 제시된 조건을 사용한 키랄 HPLC는 이성체 B가 97% 초과의 거울상 이성체 과잉률(e.e.)로 생성되었음을 확인하였다.

광회전을 벨링햄 스탠레이(Bellingham Stanley) ADP220 편광계를 사용하여 측정하였으며, +123.5°의 [α_D]를 얻었다.

2D. 이성체 B의 메실레이트 염의 제조

실시예 3C로부터의 1 당량의 이성체 B 및 1 당량의 메탄 설폰산의 혼합물을 최소량의 에탄올에 용해시킴으로써 이성체 B의 메탄설폰산 염(methanesulphonate salt)을 제조하고, 그 다음에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 이로써 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 계산값 85%의 수율 및 계산값 96%의 순도(HPLC에 의해)로 메실레이트 염을 수득하였다.

실시예 3

이성체 B에 대한 X-선 결정학적 연구

이성체 B의 (S)-(+)-캄퍼-10-설폰산 염을 제조하고, 단일 결정에 하기 조건 하에서 X-선 결정학적 연구를 행하였다:

회절계: 노니우스 카파CCD(Nonius KappaCCD) 면적 검출기 (비대칭 단위를 충전시키기 위한 t/i 스캔 및 OJ 스캔).

세포 측정: DirAx(Duisenberg, A.J.M.( 1992). J. Appl . Cryst . 25, 92-96.)

데이터 수집: 수집(Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B. V, 1998)

데이터 정리 및 세포 정밀화(data reduction and cell refinement): 데모 (Z. Otwinowski & W. Minor, Methods in Enzymology (1997) Vol. 276: Macromolecular Crystallography, part A, pp. 307-326; C. W. Carter, Jr & R. M. Sweet, Eds., Academic Press).

흡수 보정: 셀드릭, 지. 엠. 사다브스(Sheldrick, G. M. SADABS) - 브루커 노니스(Bruker Nonius) 면적 검출기 스케일링 및 흡수 보정 - V2.＼ 0

구조 솔루션(structure solution): SHELXS97 (G. M. Sheldrick, Acta Cryst . (1990) A46 467-473).

구조 정밀화(structure refinement): SHELXL97 (G. M. Sheldrick (1997), University of Gottingen, Germany)

그래픽: 카메론(Cameron) - 분자 그래픽 패키지(Molecular Graphics Package) (D. M. Watkin, L. Pearce and C. K. Prout, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, 1993)

특별한 세부사항: 상이한 맵(map)에 위치하고 제한을 가하여 정밀화된 NH 및 OH의 수소 원자를 제외한 모든 수소 원자를 이상적인 위치에 배치시키고, 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 정밀화하였다. 키랄성: NI=R, CI2=S, CI3=S, CI5=R, C21=S, C24=R

이들 연구 결과가 하기 표 3, 4, 5, 6 및 7에 제시되어 있다.

이들 표에서, 라벨 RUS0350은 이성체 B를 말한다.

상기에 제시된 데이터에 기초하여, 이성체 B는 하기 화학식 Ia에 상응하는 2S,3S, 11bR 배치를 갖는 것으로 여겨진다:

[화학식 Ia]

- 이성체 B

실시예 4

다발성 경화증의 실험적 자가면역 뇌척수염( experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE ) 모델에서 화학식 Ia 의 화합물의 효과에 대한 연구

EAE를 유도시키기 위해서, 생후 5 내지 8주된 10마리의 바이오찌 마우스 집단을 완전 프로인트 아주반트(complete Freund's adjuvant, CFA) 중의 마우스 척수 호모지네이트(spinal cord homogenate, SCH)를 사용하여 옆구리에 장애를 갖게 하였다. 아래와 같은 스케쥴에 따라 처리를 실시하였다.

처리군(집단당 n=8마리)

집단 A - 비히클 대조

집단 B - 위관 영양법(oral gavage)으로 매일 1회 -1 내지 10일 RU350 30 mg/kg

집단 C - 위관 영양법으로 매일 2회 -1 내지 10일 RU350 10 mg/kg

집단 D - 양성 대조 약물(positive control drug)

SCH의 PBS 중 용액 20 mg/ml을 제조하고, CFA와 동일한 부피로 혼합하였다. 이 혼합물을 브란손(Branson) 1200 초음파 파쇄기에서 15분 동안 초음파 처리하고, 그 다음에 3분 동안 균질화하였다. 꼬리의 기저(base)에 피하 주사로 마우스마다 100 ㎕ 중 1 mg의 양을 투여하였다. 추가적으로, 마우스에 0일째, 그리고 48시간 후에 다시, 복강내(ip) 주사로 0.5 ml 중 200 ng의 백일해 독소(pertussis toxin)를 투여하였다.

-1일부터 10일까지 상기 개요에 따라 마우스를 처리하였다. 화학식 Ia의 화합물(즉, RUS350)은 멸균 증류수에 (-20 ℃에서 저장된) 15 mg의 화합물을 용해하여 6 mg/ml 용액이 얻어지도록 매일 제조하였다. 100 ㎕의 용량을 집단 B 마우스에 위관 영양법으로 매일 투여하였다(20 g 마우스당 30 mg/kg에 상당함). 집단 C 마우스에 대해서는, 6 mg/kg 원액 1 ml를 멸균수에 1:3으로 추가로 희석하고, 100 ㎕의 용량을 매일 2회 경구 투여하였다(20 g 마우스당 2 x 10 mg/kg에 상당함). 증류수는 집단 A 내 마우스에 대한 비히클 대조로서의 역할을 하였다. 집단 D 마우스에는 3 내지 7일째에 및 10 내지 12일째에 5 mg/kg 덱사메타손의 용량(20 g 마우스당 100 ㎕ 중 100 ㎍)이 투여되었다.

빈사 직전의 동물들은 홈 오피스 규제에 따라 안락사시키고, 남아 있는 모든 동물들은 유도 후 28일째에 안락사시켰다. 종료시, 모든 동물들로부터 뇌와 척수를 취출하고, 조직병리학적 검사를 위해 고정시켰다.

마우스의 체중을, EAE 유도에 앞서(0일), 그리고 나서 5일부터 종료시까지는 매일 측정하였다. 임상 질환을 5일부터 모니터링하였으며, 하기 체계에 따라 점수를 매겼다.

0 정상

0.5 임상 증상 없이 체중 감소

1 꼬리의 이완성 마비

1.5 정향 반사 장애

2 한쪽 뒷다리 마비

3 양쪽 뒷다리 마비

4 뒷다리 및 앞다리 마미

5 빈사 상태

이들 결과가 도 1 및 도 2에 나타나 있다.

이들 결과는 미처리된 동물들이 체중 손실과 관련된 심각한 EAE를 발증했으며, 스테로이드에 의한 처리는 이 효과를 현저하게 억제하였음을 보여준다. 화학식 Ia의 시험 화합물은 또한 당해 질환에 대하여 중요한 효과를 가졌다. 매일 투여되는 시험 화합물의 단회 30mg/kg 용량에 의해 중간 정도의 보호가 제공되었다. 그러나, 매일 2회의 10mg/kg의 용량은 스테로이드에 의해 제공되는 것과 유사한 정도의 매우 높은 수준의 보호를 제공하였다.

그러므로 이 데이터는 화학식 Ia의 화합물이 사람에서의 MS 치료에 있어서 스테로이드의 대체 사용으로서의 잠재성을 보여준다.

실시예 5

약제학적 조성물

(i) 정제 제형 - I

디하이드로테트라베나진 50 mg을 희석제로서의 락토스(BP) 197 mg 및 윤활제로서의 스테아르산마그네슘 3 mg과 혼합하고 압축하여 공지된 방법으로 정제를 형성함으로써 본 발명의 디하이드로테트라베나진을 함유하는 정제 조성물을 제조한다.

( ii ) 정제 제형 - II

당해 화합물(25 mg)을 산화철, 락토스, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분 화이트 및 탈크와 혼합하고 압축하여 공지된 방법으로 정제를 형성함으로써 본 발명의 디하이드로테트라베나진을 함유하는 정제 조성물을 제조한다.

( iii ) 캡슐제 제형

본 발명의 디하이드로테트라베나진 100 mg을 락토스 100 mg과 혼합하고, 생성된 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 캡슐제 제형을 제조한다.

등가물

본 발명의 바탕을 이루는 원칙에서 벗어남 없이 전술된 본 발명의 특정 실시 형태들에 대하여 다수의 변형 및 변경이 이루어질 수 있음은 용이하게 알 수 있을 것이다. 그러한 모든 변형 및 변경은 본 출원에 포함시키고자 한다.

Claims

하기 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
[화학식 Ia]
제1항의 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 자가면역 척수염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진이 산 부가 염의 형태인 화합물.
제3항에 있어서, 상기 산 부가 염이 메탄 설폰산 염(methane sulphonate salt)인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 90% 이상의 이성체 순도를 갖는 화합물.
제5항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 3,11b-시스-디하이드로테트라베나진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 98% 이상의 이성체 순도를 갖는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 다발성 경화증 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 자가면역 척수염 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효 치료량을 자가면역 척수염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역 척수염의 치료 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 하기 중 어느 하나 이상으로 이루어지거나 이들을 포함하는 화합물, 용도 또는 방법:
o 질환의 진행 정지;
o 질환의 진행 지연;
o 질환의 진행 조절;
o 증상 완화의 제공, 예를 들어 하나 이상의 증상의 중증도를 제거 또는 감소;
o 관해(remission)의 기간 연장;
o 재발 방지;
o 재발 중증도의 감소; 및
o 재발-관해형 MS의 초기 기간부터 2차 진행성 MS까지 진행의 방지 또는 지연.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 하기로부터 선택되는 임의의 하나 이상, 임의의 조합인 증상의 중증도의 제거, 개선 또는 감소로 이루어지거나 이를 포함하는 화합물, 용도 또는 방법:
o 하나 이상의 사지에서의 쇠약 및/또는 무감각(numbness);
o 사지의 자통(tingling);
o 몸통 또는 팔다리 주위의 꽉 조인 밴드 같은 감각;
o 하나 이상의 사지의 떨림;
o 한쪽 또는 양쪽 다리의 끌림(dragging) 또는 불충분한 제어(poor control);
o 강직성 또는 운동실조성 대마비;
o 하나 이상의 사지의 마비;
o 과활동성 건 반사;
o 복부 반사의 소실;
o 레르미트 징후;
o 안구후 신경염 또는 시신경염;
o 보행 불안정;
o 균형 문제;
o 근육 피로의 증가;
o 뇌간 증상(복시, 현기증, 구토);
o 배뇨 장애;
o 편마비;
o 삼차 신경통;
o 기타 통증 증후군;
o 안진 및 운동실조;
o 소뇌성 운동실조;
o 샤르코 3대 징후; 복시;
o 양측성 핵간 안근마비;
o 얼굴 근육의 근파동 또는 마비;
o 난청;
o 이명;
o 비정형 환각(와우 연결의 침범으로 인함);
o 일과성 안면 지각마비 또는 이와 관련된 삼차 신경통;
o 요실금 및/또는 변실금;
o 방광 기능장애 다행증;
o 우울증;
o 피로;
o 치매;
o 허리에서의 둔한 쑤시는 통증(dull, aching pain);
o 팔다리에서의 날카롭고 타는 듯한 국소가 확실하지 않은(sharp, burning, poorly localized) 통증;
o 신경 결손의 돌연 발작;
o 구음 장애 및 운동실조;
o 팔다리에서의 발작성 통증 및 이상감각;
o 섬광;
o 발작성 소양증;
o 긴장성 발작;
o 감각 변화;
o 시각 문제;
o 근육 쇠약;
o 협응 및 언어 장애;
o 인지 장애;
o 과열(overheating); 및
o 운동 장애 및 불구.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 예방적 치료인 화합물, 용도 또는 방법.
제13항에 있어서, 상기 예방적 치료가 재발의 가능성 또는 중증도를 방지 또는 감소시키기 위해 관해 기간 동안 화합물의 투여를 포함하는 화합물, 용도 또는 방법.