CN101932307A - 治疗帕金森病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用阿扑吗啡治疗中枢神经系统疾病和障碍的改进治疗法。特别地，所述施用是经肺吸入的。本发明提供了用于改进一些病症包括帕金森病治疗的方法。

Description

治疗帕金森病的组合物
技术领域
本发明涉及包含阿扑吗啡的组合物以用于提供中枢神经系统的疾病和障碍包括帕金森病的改进的治疗法。特别地，该阿扑吗啡是经肺吸入施用的。
背景技术
帕金森病
帕金森病最早于1817年由Dr James Parkinson在英格兰记载。每1000人中该疾病会影响约2人，并且最常发生于50岁以上的人中，男人和女人均受影响。它是老年人中最常见的神经障碍之一，并且偶尔发生于较年轻的成人中。在某些情况下，帕金森病出现于家族中，特别是在它影响到年轻人时。在老年中发生的最常见的情况尚无知晓的原因。
个体经历的特定症状是不同的，但是可以包括手、臂、腿、颚和脸的颤动；四肢和身躯的僵直或僵硬；运动的迟钝或缓慢；姿势不稳定或者平衡和协调受损以及严重抑郁。未治疗时，帕金森病发展成完全劳动力丧失，经常伴有全部脑功能的总体退化，并且可导致早期死亡。
帕金森病症状是由脑干上部的黑质中的多巴胺分泌(多巴胺能)细胞损失产生的。消耗此类细胞的确切原因尚不知晓，尽管遗传因素和环境因素均认为是重要的。
帕金森病没有已知的治疗法。治疗目标是控制症状，针对它们的药物疗法主要是通过增加脑内多巴胺水平。使用最广的治疗法是各种形式的左旋多巴。然而，此治疗法有许多缺点，最重要的是，由于有反馈抑制，左旋多巴导致内源性形成左旋多巴(今后称为多巴胺)减少，由此最终变成达不到预期目标。随着时间的过去，患者开始发展为运动波动，这在“关闭”时间之间摆动，一种运动性减少的状态，以及“开放”时间，或者是医药起作用以及症状被控制的期间。估计有40％的帕金森病患者在发病的4-6年内会有运动波动，此后每年会增加10％。
一般的帕金森病患者每天会经历2-3小时的“关闭-时间”。这些包括书写问题、总体缓慢、嗅觉丧失、精力丧失、肌肉僵硬、步行问题、睡眠紊乱、平衡困难、要求从椅子中起来、以及不与运动功能有关的许多其它症状，例如感觉症状(例如疼痛、疲劳和坐立不安)；自律症状(例如尿失禁和多汗)；以及精神病障碍(例如抑郁、焦虑和精神病)。
一种治疗法包括施用阿扑吗啡，阿扑吗啡是一种吗啡衍生物和多巴胺能激动剂。最初提出用于帕金森病的治疗法早在1951，阿扑吗啡的这种首次临床应用最早于1970年由Cotzias等人报道，尽管它的催吐性质和短的半衰期使口服使用不能实现。
使用阿扑吗啡治疗帕金森病是有效的，因为该药物的强烈的多巴胺能作用。然而，口服施用阿扑吗啡会伴随有约30至45分钟的起效期，在此期间患者会不必要地患病。现在，更常用的施用途径是通过皮下注射。当阿扑吗啡在皮肤下注射时，其显示在7-10分钟内始终会发生“开放”时间，并对所有波动的区域-运动、感觉和精神-会维持有效达约60分钟的时期。
虽然阿扑吗啡可用于与左旋多巴组合，一般来说在疾病的后期阶段给患者停用左旋多巴，因为在此阶段它们可能会出现来自关闭-期的显著不适。
阿扑吗啡具有神经精神病问题的低发生率，并且其由于是口服抗帕金森病药而因此被用于严重神经精神病并发症的患者。注射阿扑吗啡可能有助于所选患者的特定症状例如关闭-期疼痛、嗳气、尖叫、便秘、夜尿症、张力障碍、勃起不能和术后状态，该患者可能不选用阿扑吗啡。
对于皮下施用，阿扑吗啡的通常剂量为每次投递2mg(在0.2ml的体积中提供)，并且在单个的关闭-期推荐不超过6mg，因为对阿扑吗啡的敏化作用的风险不会比较大剂量的益处更大。英国国家处方集(BritishNational Formulary，BNF)推荐，皮下注射的通常范围(开始之后)是每天3至30mg，以分份剂量施用。在要求将注射分成每天多于10次剂量的那些患者中，优选皮下输注。最大单次剂量是10mg，皮下途径(或组合途径)的总每日剂量不会超过100mg。
推荐的连续皮下输注剂量是初始每天1mg/小时，并且通常根据应答以最大增量500μg/小时来增加(通常至多每隔4小时)，达到的通常速率为1至4mg/小时(14至60μg/kg/小时)。每隔12小时改变输注位置，仅在觉醒期间给予输注；不考虑24-小时，除非患者出现严重的夜间症状。间断快速注射追加剂量亦可能是需要的。
然而，频繁注射低剂量的阿扑吗啡在控制疾病症状中通常是不适当的，并且除了由反复注射引起的疼痛以外，这些反复注射使患者不方便，通常导致不顺从。
使用由患者携带的小泵，阿扑吗啡可以经皮下输注施用。低剂量在整个白天自动施用，通过提供稳定剂量的多巴胺能刺激减少了运动症状的波动。然而，其它人(通常是夫妻或配偶)应当负责维护该泵，使负担落在此护理人员(caregiver)身上。
施用阿扑吗啡观察到的副作用中，恶心和呕吐以及低血压是最明显的。关于这些副作用，BNF报道，患者通常给予镇吐预防三天，接着开始阿扑吗啡治疗，并且推荐在阿扑吗啡治疗结束之后使其持续8周。此外，还报道了困倦(包括突然发生睡眠)、意识错乱、幻觉、注射位置反应(包括小瘤形成和溃疡)、通常较少的体位性低血压、呼吸困难、“开放”期间的运动障碍、左旋多巴的溶血性贫血、少见的嗜酸粒细胞增多、病理性赌博、性欲增高和性欲亢进。
可以使用的抗呕吐治疗法包括多潘立酮或曲美苄胺(商品名Tigan)。
术语“帕金森综合征”是指与帕金森病中见到的运动改变类型的组合有关的任何病情，并且通常有特别的原因，例如使用某此药学或者经常暴露于毒性化学品。通常，帕金森综合征的症状可用施用于帕金森病的相同方法治疗。
适用于鼻内投递阿扑吗啡的干燥粉末配方集中于欧洲专利号0689438。所述粉末配方包含具有直径范围为50-100μm的阿扑吗啡颗粒，以便避免意外的肺沉积。Britannia Pharmaceuticals Ltd公开的研究检验了此种类型的鼻施用阿扑吗啡组合物的应用，并且已显示药效发生被延迟，并且在关闭期百分数减少方面与皮下投递阿扑吗啡相比这些医药的效能降低。此外，报道了一些鼻刺激性。
鼻用阿扑吗啡配方已由Nastech Inc.针对勃起机能障碍(ED)和女性性功能障碍(FSD)的治疗作了评价。对于治疗此种病症，尽管此种施用途径与常规舌下途径施用阿扑吗啡相比具有优势，但鼻内施用给药具有一些缺点。
鼻腔提供的有效表面积显著低于肺(1.8m2对200m2)。鼻腔还要进行天然清洁，这通常每隔15-20分钟进行，其中纤毛细胞向鼻咽的反方向驱动粘液和碎屑。这种作用导致施用于鼻的一定比例的阿扑吗啡被吞咽掉，从而其会经历首过代谢。相反，在肺中的清除机制具有影响吸收的最小机率，因为阿扑吗啡通过跨肺泡膜转运迅速到达体循环。
在鼻施用之后，对鼻粘膜的挑战例如充血或“血”鼻亦会对药物吸收有负面影响。此外，鼻道形状和尺寸影响药物吸收。不但不同患者之间的该通道不同，而且在白天不同时间患者中的鼻道形状和尺寸亦有变化。因此，鼻投递装置必要克服这种重要的挑战以确保重现性以及靶向药物投递。为了确保投递到该靶位置，鼻装置通常通常使用一种“强力”喷雾器，其会产生一种不期望的感觉。相反，吸入器(包括干粉吸入器，例如Vectura氏主动吸入装置
Figure BPA00001167990000041
或者它的被动装置
Figure BPA00001167990000042
)会产生患者-友好型药物“雾状物”，其具有最小的口腔和咽喉沉积。
此外，许多文献记载了在鼻内施用之后的局部阿扑吗啡-特性的刺激，报道了一些患者严重的偶发事件或者使鼻失去功能的并发症，包括刺激、结痂、堵塞、出血、给药后即刻烧伤以及前庭炎，导致研究治疗过早中断。
然而，Britannia Pharmaceuticals开发的阿扑吗啡鼻用粉末据说提供了与皮下注射相比的快速起效，并且比口服给药起效更快，与皮下途径施用相比生物利用度亦如此。
现已发现，经肺吸入投递阿扑吗啡会提供增加的投递效率、增加的生物利用度以及连贯的吸收，与其它施用途径相比具有最终更快和更可预期的临床效果。
美国专利6,193,954(Abbott Laboratories)描述了供肺投递多巴胺激动剂的配方。多巴胺激动剂呈微颗粒或粉末的形式，并且分散在液体载剂中的该多巴胺激动剂被投递到肺。
美国专利6,514,482(Advanced Inhalation Research，Inc.)主张了一种在帕金森病治疗中提供“救援疗法”的方法，其中阿扑吗啡颗粒被投递到肺系统。救援疗法通常是指在危及生命的情况下的非手术医学治疗法。然而，尽管帕金森病令人不愉快，症状是不危及生命的，并且此专利因此显示出与关闭-期症状的“救援法”有关。如美国专利6,514,482中所使用的，“救援疗法”表示立即响应式的、快速的给患者投递药物，以帮助减轻或控制疾病症状。
在现有技术中，多巴胺激动剂组合物和治疗帕金森病的方法包括在关闭-期症状出现时施用固定剂量的阿扑吗啡。这不会提供最佳的治疗。这将非常有益于能够迅速确定适合剂量的阿扑吗啡以适应个别患者的特定需求。这将确保施用最小需要剂量。这种自我确定(self-titrating)系统应当是可变通的，使得该剂量对于该患者是特定的而不需要不同强度的给药(presentation)。该系统还应当使该自我确定是持续性的，使患者能够不断地改变阿扑吗啡的剂量，以符合他或她的症状或需求。对于许多而非最小限度的原因而言这是令人期望的，以便使与该治疗有关的不良副作用(包括呕吐)最小化，以及减小阿扑吗啡敏化的风险。
进一步的目的是尽可能减小患者经历的“关闭-期”，以及如果可能，完全避免这种关闭-期。实现这点而不需要施用过大剂量的阿扑吗啡是令人期望的(特别是以在24-小时期间将该每日剂量施用于该患者的方式)。
还清楚的是期望提供一种组合物或治疗方案，其中所述患者能够自行施药、减小对护理者的负担。安全、方便、无痛的施用途径明显优于持续和频繁的注射或者持久的输注泵。明显有利的医药是，它减轻了这种依赖性同时使得容易投递频繁施用的阿扑吗啡。
能够保持延长应答期的配方将给患者提供一个他们可自行施用下一剂量的窗口，从而不需要护理人员协助。
减小阿扑吗啡催吐作用的施用方法明显是有利的。
还期望提供在正常保存条件下经时稳定的阿扑吗啡组合物，以便避免与处理或损坏的医药有关的重要费用。
因此，特别地，需要有呈稳定的、干燥粉末形式的包含阿扑吗啡的组合物，其适合于简单施用低剂量的药物并充分减小诱发的呕吐并迅速产生药理学作用，以帮助医药水平的自我确定和最优化。
鼻施用阿扑吗啡产生约15分钟的Tmax。在某些患者中肺施用产生小于1分钟的Tmax。这认为是与皮下施用后观察到的Tmax等效。肺施用比鼻施用具有更大的生物利用度。从而，这表示鼻用剂量需要增加以便补偿较低的生物利用度。
在记载于2004年4月的
Figure BPA00001167990000051
信息单中，其中说明，阿扑吗啡盐酸盐是亲脂性化合物，其在皮下施用于腹壁之后迅速吸收(达到峰浓度的时间范围为10至60分钟)。在皮下施用之后，阿扑吗啡显示具有与静脉施用相等的生物利用度。在自发性帕金森病患者中，在阿扑吗啡单次皮下注射于腹壁之后，在2至8mg的剂量范围内阿扑吗啡显示出呈线性的药物动力学。
根据皮下施用阿扑吗啡的生物利用度等于静脉施用阿扑吗啡的生物利用度的论断，令人惊奇的是，经肺吸入施用阿扑吗啡的生物利用度可以(如果不是更大)与皮下注射后的生物利用度相比较。这是最意料不到的。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了包含阿扑吗啡供经肺吸入施用的干燥粉末组合物，以用于治疗中枢神经系统的病症包括帕金森病(PD)。
肺病理生理学和吸入的阿扑吗啡属性的组合导致快速和连贯的全身性暴露，这转化成快速的和可预测的治疗作用，此二者是在考虑PD改进治疗时的关键要求。优选地，观察到Tmax低到1分钟。大多数患者在吸入阿扑吗啡后的10分钟内实现转化(即，治疗作用的起效)。有报道一些患者在经肺吸入施用阿扑吗啡后快至2分钟即从“关闭(off)”转化为“开放(on)”的状态。
在一个实施方案中，该组合物包含一定剂量的待施用于患者的阿扑吗啡，该阿扑吗啡的量至多15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或至多5mg。优选地，该剂量为至少1mg、2mg、3mg或4mg。该剂量可以是一个包含由任一较低剂量值与任一较高剂量值定义的范围内的数值，例如至少至少1mg和至多15mg、至少2mg和至多15mg、至少3mg和至多15mg、至少1mg和至多14mg、至少1mg和至多13mg，等等。
在一个方面，该剂量为标称剂量(Nominal dose)。标称剂量(ND)是在容器中计量的药物的量(亦称为计量剂量(Metered Dose))。这与投递到患者的药物量(其是指投递量)是不同的。
细颗粒分数(FPF)通常定义为FPD(＜5μm的剂量)除以散发剂量(Emitted Dose，ED)，后者是离开所述装置的剂量。该FPF以百分数表示。在本文中，ED的FPF称为FPF(ED)，并且是以FPF(ED)＝(FPD/ED)x 100％计算的。
细颗粒分数(FPF)亦可定义为FPD除以计量剂量(MD)，后者为在泡罩(blister)或胶囊中的剂量，并且以百分数表示。在本文中，MD的FPF称为FPF(MD)，并且是以FPF(MD)＝(FPD/MD)x 100％计算的。
在优选的实施方案中，该剂量是以单剂量仅需一次吸入施用于患者的。在一个实施方案中，该剂量优选提供于泡罩或胶囊中，其使用干粉吸入装置施药。或者，该剂量可以使用加压计量剂量吸入器(pMDI)施药。通常，本发明组合物剂量的施用会产生约2至约6mg的细颗粒剂量(FPD)，优选约4mg的阿扑吗啡。这些剂量被施用到肺粘膜并且阿扑吗啡被吸收。
在再另一个实施方案中，阿扑吗啡组合物的剂量根据需要被施用于所述患者，即，在该患者经历或者疑似出现关闭期(off-period)时。这提供了一种“立即响应式”治疗。在此实施方案中，可以施用单个有效剂量的阿扑吗啡。或者，可以连续施用多个较小剂量，每次给药的效果通过患者在下一剂量施用之前评价。这就提供了剂量的自我确定(self-titration)和最优化。
在另一个实施方案中，该组合物提供了每日剂量，其为24小时期间施用的剂量，并且为约30至110mg。该每日剂量通常被分成若干次剂量。优选地，该每日剂量为约50至80mg。这些每日剂量是以单次场合施用的(通常包括多次吸入)，但期待的是，该每日剂量是在24小时期间，患者接受平均2-3个分离的单次施用，尽管一些患者可以接受5-6个剂量，每日极值为每剂量11mg共10个剂量，即在24小时期间为110mg。要着重指出的是，剂量推荐变化取决于医疗当局，欧洲和美国分别推荐单次剂量为10mg和6mg，最大日剂量为100mg和约25mg。
在另一个实施方案中，该组合物使剂量以有规律的和常见间隔施用，例如间隔约60分钟、约45分钟、约30分钟、约20分钟、约15分钟或约10分钟，只要与上文提及的输注泵的效果相比维持治疗以避免患者出现关闭期。在此实施方案中，以选定的间隔施用的单个剂量将被调节以提供安全限度内的每日剂量，同时希望给患者提供对症状的充分缓解。例如，每个单个的细颗粒剂量优选以约0.5mg至约7mg阿扑吗啡的量级提供，更优选2mg至6mg，更优选3mg至5mg，最优选约4.5mg。在此范围内的细颗粒剂量可能分别是约0.8mg至11.5mg、3mg至10mg和约7mg的标称剂量。在一个方面，每个单个的细颗粒剂量将以约0.5mg至约3mg阿扑吗啡的量级提供，在一个方面，将以约1.6mg的量级提供。如果给药在11.5小时期间(此时该患者是觉醒的)并以10分钟间隔发生，则这将提供110mg的每日剂量。
根据本发明的一个实施方案，提供了包含阿扑吗啡的组合物，其中经肺吸入施用该组合物在施用的低于约10分钟内提供了Cmax，优选在施用的约5分钟内，在施用的约2分钟内，甚至在施用的1分钟内。优选地，在1至5分钟内提供Cmax。
在本发明进一步的实施方案中，组合物经肺吸入施用提供了剂量依赖性Cmax。
根据本发明的另一个实施方案，一定剂量的阿扑吗啡被吸入到肺中，并且所述剂量在约10分钟或更少时间内足以提供治疗效果。在某些情况下，该治疗效果是从施用起小到约5分钟、约2分钟或者甚至约1分钟内经历到的。
在本发明的另一个实施方案中，组合物经肺吸入施用提供30至70分钟的末端消除半衰期。
在再另一个实施方案中，组合物经肺吸入施用在至少45分钟优选在至少60分钟的期间提供治疗效果。在临床试验中，观察到75分钟治疗效果的平均持续时间。
在进一步的实施方案中，该组合物包含至少约70％(重量)阿扑吗啡，或者至少约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％(重量)阿扑吗啡。
在再进一步的实施方案中，本发明组合物可用于提供帕金森病症状症状的治疗，或者用于预防整个症状。患者优选能够施用一个剂量并且能够在不超过约10分的时间内确定所施用的剂量是否足以治疗或预防帕金森病症状。如果认为进一步的剂量是必要的，则这可以安全地施用并且该操作可以重复，直到达到期望的治疗效果。
这种阿扑吗啡剂量的自我确定是可能的，原因是该治疗效果的迅速发生、阿扑吗啡的准确的和相对更小的剂量、以及副作用包括呕吐的低发生率。亦重要的是，施用方式是无痛且方便的，容许重复给药而没有过度不适或不便。
根据本发明的第二方面，提供了泡罩、胶囊、容器分散系统等，其包含本发明第一方面组合物的剂量。
根据本发明的第三方面，提供了吸入装置，以用于提供分散本发明第一方面组合物的剂量。在本发明的一个实施方案中，该可吸入的组合物是通过干粉吸入器(DPI)施用的。在另选的实施方案中，该组合物是通过加压计量剂量吸入器(pMDI)或通过喷雾系统施用的。
根据本发明的第四方面，提供了制备本发明第一方面组合物的方法。
根据本发明的第五方面，提供了治疗中枢神经系统疾病例如帕金森病的方法，该治疗包括经肺吸入施用本发明第一方面组合物的剂量。
或者，提供了阿扑吗啡在制备用于治疗中枢神经系统疾病例如帕金森病的医药中的用途，其中该阿扑吗啡是通过肺吸入施用的。在优选的实施方案中，该阿扑吗啡中呈本发明第一方面组合物的形式。
提供了治疗中枢神经系统疾病例如帕金森病的新方法，其中使用新的包含阿扑吗啡的药物组合物，其是通过肺吸入施用的。这些方法实现了期望的治疗效果，同时避免了与施用阿扑吗啡有关的副作用，特别是当阿扑吗啡在相对大剂量施用时通常与治疗的病症例如帕金森病伴发的那些。
可以理解，本文所述特定实施方案是以说明性方式显示的，并且不是本发明的限制。本发明的主要特征可在不同的实施方案中体现而不会脱离本发明的范围。本领域技术人员将会理解或者能够仅使用常规研究确定本文所述具体操作的各种等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内，并且被权利要求书所涵盖。说明书中所提及的所有出版物和专利申请意味状本发明领域熟练技术人员的水平。所有出版物和专利申请以这样的相同程度通过引用并入本文，即每个单个的出版物和专利申请是特别地或者单独地表示通过引用并入。在与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”组合使用时，单词“一(a)”或“一个(an)”的应用可以表示“一种(one)”，但它还与“一种或多种”、“至少一种”、和“一种或多于一种”的含义相符。在权利要求书中术语“或者”的使用是用于表示“和/或”，除非明确指出仅涉及备选项或者所述备选项是互相排斥的，尽管本发明公开支持仅涉及备选项以及“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“约”用于表示一个数值，其包括用于测定该值的装置、方法的误差的内在差异，或者是研究主体之间存在的差异。
如本说明书和权利要求书所使用的，单词“包含”(以及包含的任何形式，例如“含”和“含有”)、“具有”(以及具有的任何形式，例如“有”和“有”)、“包括”(以及包括的任何形式，例如“包括”和“包括”)或“含有”(以及含有的任何形式，例如“含”和“含有”)是包括性的或者开放的，并且不排除另外的、未述及的要素或者方法步骤。
如本文使用的，术语“或其组合”是指前面该术语所罗列的项目的所有变换和组合。例如，“A、B、C、或其组合”将包括下列至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，如果在特定的上下文中次序是重要的，则还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续此实例，清楚地包括的是含有一个或多个项目或术语重复的组合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员理解，在任何组合中通常有不限数目的项目或术语，除非从该上下文清楚表明有其它方面。
根据本发明公开，本文所公开和主张的所有组合物和/或方法可以被实施和执行而不会有过多的试验。虽然以优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，对于本领域技术人员显然的是，变化可以用于组合物和/或方法，以及用于本文所述方法的步骤或者步骤顺序中，而不会脱离本发明的概念、精神和范围。对于本领域技术人员显而易见的所有此类类似的取代和修饰被认为在如所附权利要求定义的本发明精神、范围和概念之内。
发明详述
本发明涉及阿扑吗啡的高效吸入投递法，其与以前所用的施用方式相比具有许多重要的和令人意外的优点。该施用方式以及本发明组合物使这种优异性能成为可能。然而，重要的是，阿扑吗啡是以这样的方式投递的，即能够快速吸收准确和一致量的阿扑吗啡，以提供可以预期的治疗效果。这会造成更大困难，因为必需施用相对大量的药物。
与皮下和非侵入性途径的施用相比，这种肺途径施用的优点是改善的安全性、减小的暴露变异性导致运动障碍发病率减小、更迅速的起效。
用于肺吸入的阿扑吗啡组合物
由于PD的有效治疗要求投递相对大剂量的阿扑吗啡，存在有重要的技术障碍要克服。到目前为止，干粉吸入装置容易投递至多3mg粉末的剂量或者偶尔至多20mg。通过加压计量剂量吸入器投递的剂量为1μg至3mg的量级。相反，欲意在单次吸入中提供大约11mg包含阿扑吗啡的干燥粉末组合物，以便提供有效的并且用户友好的PD治疗。通过吸入施用的本发明干粉配方的容积(剂量)可以高达40mg，并且在一个方面，可能高达50mg。当该粉末组合物的剂量有这样大时，要面对标称剂量为7mg并且FPD约4mg的范围。
在过去，许多商业可得的干粉吸入器显示出非常差的剂量利用效率，有时少达10％的活性剂存在于该事实上要适当投递到用户以便其可具有治疗效果的剂量中。在为了期望的治疗效果而要求高剂量活性剂时，这种低效率简直不可接受。
缺乏剂量利用效率的原因在于，活性剂在干粉中的剂量的分数在该粉末经过从投递装置排出到肺中沉积的每一个阶段事实上容易损失。例如，有大量的物质可能残留在该泡罩/胶囊或装置中。物质可能在受试者的咽喉中损失，因为有过大的气流(plume)速率。然而，常见情况是，高百分数的剂量投递过分需要空气动力直径的颗粒形式存在。
众所周知，在受试者上呼吸道中的颗粒嵌塞(impaction)是通过所谓的嵌塞参数预计的。该嵌塞参数定义为其空气动力直径的平方乘以颗粒的速度。因此，与颗粒通过上呼吸道区域投递到作用的目标位置相关的可能性要归因于其空气动力直径的平方。因此，到达较低气道或者肺深处的投递取决于其空气动力直径的平方，并且较小气溶胶颗粒是更加容易达到用户施用的靶位置，因此能够具有期望的治疗效果。
具有低于10μm的空气动力直径的颗粒容易在肺中沉积。具有2μm至5μm范围的空气动力直径的颗粒通常会在呼吸性细支气管中沉积，而具有0.05至3μm范围的空气动力直径的更小颗粒容易沉积在肺泡中。因此，例如靶向肺泡的颗粒的高剂量利用效率是通过低于3μm颗粒剂量来预期的，颗粒越小越容易达到该靶位置。
在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含含有阿扑吗啡的活性颗粒，至少50％、至少70％或至少90％的活性颗粒具有的质量中间空气动力直径(MMAD)不超过约10μm。在另一个实施方案中，至少50％、至少70％或至少90％的活性颗粒具有约2μm至约5μm的MMAD。在再另一个实施方案中，至少50％、至少70％或至少90％的活性颗粒具有约0.05μm至约3μm范围的空气动力直径。在本发明的一个实施方案中，至少约90％的阿扑吗啡的颗粒具有5μm或更小的粒度。
然而，具有小于约10μm的直径的颗粒是热力学不稳定的，原因是它们的高表面积比体积比率，这会产生显著过大的表面自由能，并促进颗粒聚集。在干粉吸入器中，小颗粒的聚集以及颗粒在该吸入器壁上的粘附是有问题的，会导致活性颗粒随着大的聚集而离开该吸入器或者不能离开该吸入器并残留粘附在该装置的内部，或者甚至堵塞或封闭该吸入器。
在吸入器的每次嵌动(actuation)之间，以及在不同吸入器之间和不同颗粒批次之间，颗粒的稳定聚集体形成的程度的不确定性会导致差的剂量重现性。此外，聚集体的形成意味着活性颗粒的MMAD可能极大地增加，活性颗粒的聚集体不会达到肺的需要部位。因此，本发明有必要提供一种粉末配方，其提供良好的剂量利用效率和重现性，投递准确和可预期的剂量。
已经作了更多的工作以改进干燥粉末系统的剂量利用效率，该系统包含具有小于10μm大小的活性颗粒，减小了药物活性剂在投递的每一个阶段的损失。在过去，增加剂量利用效率以及获得更大给药重现性的努力倾向于集中在预防止形成活性剂的细颗粒的聚集体。此聚集体增加这些颗粒的有效大小，因此防止它们达到下呼吸道或肺深处，在那里该活性颗粒会沉积以便具有其期望的治疗效果。提出的措施包括使用相对大的载体颗粒。活性剂的细颗粒容易附着在载体颗粒的表面，这是颗粒间力例如范德华力的结果。在嵌动吸入装置时，假定该活性颗粒与载体颗粒分离，然后以可吸入的形式提供于气溶胶雾状物中。此外或者另选的，已经提出了包含用作修饰颗粒间内聚和粘附的力控制剂的添加物质。
然而，当待投递的药物剂量非常高时，向粉末组合物中添加物质的选项被限制，特别是当该组合物的至少70％是由阿扑吗啡组成时，而这是本发明优选的。然而，要紧的是，该干燥粉末组合物显示出良好的流动性以及分散性质，以确保优良的剂量利用效率。
术语“超细颗粒剂量”(UFPD)用于本文表示通过装置投递的活性物质的总质量，该活性物质具有不超过3μm的直径。术语“超细颗粒分数”用于本文表示通过装置投递的活性物质的总量的百分数，该活性物质具有不超过3μm的直径。术语百分超细颗粒剂量(％UFPD)用于本文表示以不超过3μm的直径投递的总计量剂量的百分数(即，％UFPD＝100*UFPD/总计量剂量)。
术语“投递剂量”和“散发剂量”或“ED”在本文可互换使用。它们是如现行版EP中吸入产品专题中所述测定的。
“吸入器的嵌动”是指这样的过程，即在此过程期间粉末的剂量从其在该吸入器中的安置位置移出。在粉末被加载到该吸入器中准备使用之后发生此步骤。
在本发明的一个实施方案中，用于通过吸入治疗中枢神经系统的病症包括帕金森病的组合物包含来自约1.5mg FPD的阿扑吗啡的剂量(即，阿扑吗啡、阿扑吗啡游离碱，其药学可接受的盐或酯，基于盐酸盐的重量计)。该剂量可包含约100至1500μg FPD的所述阿扑吗啡。
在本发明的另一个实施方案中，用于通过吸入治疗中枢神经系统的病症包括帕金森病的组合物包含来自约4mg阿扑吗啡的标称剂量(即，阿扑吗啡、阿扑吗啡游离碱，其药学可接受的盐或酯，基于盐酸盐的重量计)，当从被动干粉吸入器投递时，所述剂量可达到来自约1.5-3.5mgFPD的所述阿扑吗啡，例如2.5-3.5mg FPD。
在本发明的另一个实施方案中，该粉末组合物的剂量在体外投递约400μg至约6000μg的阿扑吗啡细颗粒剂量，例如约400μg至约4000μg的阿扑吗啡(基于盐酸盐的重量计)，其是通过Multistage Liquid Impinger，美国药典26版601章装置4(2003)、Andersen Cascade Impactor或NewGeneration Impactor测定的。优选地，该剂量在体外投递约400至约5000μg的细颗粒剂量，在一个方面，约400至约4000μg的阿扑吗啡的细颗粒剂量。
在本发明的上下文中，阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯的剂量(例如以微克计)将根据盐酸盐(阿扑吗啡盐酸盐)的重量为基准进行描述。
结果，细颗粒聚集的倾向意味着给定剂量的FPF可能是高度不可预测的，并且可变分数的细颗粒被施用到肺，或者施用于肺的恰当部位。这是例如在包含细颗粒形式的纯药物的配方中观察到的。此类配方显示出差的流动性和差的FPF。
在改进此情形以及提供连贯的FPF和FPD的尝试中，本发明干燥粉末组合物可包括添加物质，其是一种抗粘附物质并且减小了该组合物中颗粒之间的内聚作用。
选择添加物质以减小该干燥粉末组合物中颗粒之间的内聚作用。据认为，该添加物质干扰了小颗粒之间弱的结合力，有助于使该颗粒保持分离并减小此类颗粒与相互之间、与该配方中存在时的其它颗粒之间以及与吸入装置的内表面之间的粘附。在颗粒从装置中排出并吸入时，在颗粒聚集体形成时，添加物质的颗粒的加入减小了这些聚集体的稳定性，从而它们更容易在吸入装置嵌动中产生的紊乱的气流中被打破。由于该聚集体被打破，该活性颗粒可以恢复形成小的单个颗粒或者少数颗粒的聚集体，它们能够达到肺下部。
该添加物质可以呈颗粒的形式，其容易粘附于活性颗粒的表面，如公开于WO 1997/03649中的。或者，该添加物质可以被包裹在活性颗粒的表面，例如通过如WO 2002/43701中公开的共-研磨方法。
优选地，该添加物质是抗-粘附物质，并且其容易减小颗粒之间的内聚，并且还会防止细颗粒粘附到吸入装置内的表面。有利地，该添加物质是抗-摩擦剂或助流剂，并且会得到在该吸入器中更好流动性质的粉末配方。以此方式使用的该添加物质可能未必经常指抗粘附剂或抗-摩擦剂，但是它们会具有减小颗粒之间内聚的作用，或者改善粉末流动的作用。该添加物质有时是指力控制剂(FCA)，并且它们通常产生更好的剂量重现性和更高的FPF。
因此，本文使用的添加物质或FCA是这样一种物质，在其它颗粒存在时以及在与与该颗粒接触的表面有关时，这种物质在颗粒表面的存在可改变该颗粒经受的粘附和粘合表面力。通常，其功能是减小粘附和粘合力。
该颗粒相互之间或者与装置本身之间结合牢固的减小倾向不但会减小粉末内聚和粘附，而且会产生更好的流动性。这会导致剂量重现性的改善，因为它减小了每一剂量计量出来的粉末量的变异性，并且改善了粉末从该装置中的释放。其还增加了离开该装置的活性物质达到患者肺下部的可能性。
当在吸入装置中时，颗粒的不稳定的聚集体在粉末中的存在是有利的。如上所述，为了有效并且可重现地使粉末离开吸入装置，此粉末的颗粒应当是大的，优选大于约40μm。此种粉末可以呈具有约40μm或更大的大小的单个颗粒的形式，和/或呈细颗粒的聚集体的形式，该聚集体具有约40μm或更大的大小。形成的聚集体可具有100μm或200μm的大小，并且取决于用于分散该配方的装置的类型，该聚集体可以大到约1000μm。加入添加物质，这些聚集体更容易在吸入产生的紊乱气流中有效破碎。因此，与基本上无聚集的粉末相比，在该粉末中，颗粒的不稳定的或“软”的聚集体的形成可能是有利的。当该粉末在该装置中时，此类不稳定的聚集体是稳定的，但是其后在吸入时断裂并破碎。
对于该添加物质特别有利的是包含氨基酸。已发现氨基酸当以添加物质存在时会产生高可吸收分数的活性物质，以及良好的粉末流动性质。优选的氨基酸是亮氨酸，特别是L-亮氨酸、二-亮氨酸和三-亮氨酸。尽管该L-型氨基酸通常是优选的，但D-和DL-型亦可使用。添加物质可包含以下任一氨基酸的一种或多种：天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和苯丙氨酸。添加物质还可包括例如，硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁、磷脂类、卵磷脂、胶体二氧化硅和硬脂酰醇富马酸钠，并且更为完全地描述于WO1996/23485，其通过引用并入本文。
有利地，所述粉末包括至少80％，优选至少90％重量的阿扑吗啡(或其药学可接受的盐)，基于该粉末重量计。最佳量的添加物质将取决于该添加剂的确切性质以及其掺入到该组合物中的方式。在一些实施方案中，该粉末有利地包括不超过8％更有利地不超过5％重量的添加物质，基于该粉末重量计。如上所述，在一些情况下，有利的是，所述粉末含有约1％重量的添加物质。在其它实施方案中，所述添加物质或FCA可以提供的量为约0.1％至约10％重量，优选约0.15％至5％，最优选约0.5％至约2％。
当所述添加物质是微粒化亮氨酸或卵磷脂时，其优选提供的量为约0.1％至约10％重量。优选地，所述添加物质包含约3％至约7％，优选约5％的微粒化亮氨酸。优选地，至少95％重量的所述微粒化亮氨酸具有的颗粒直径小于150μm，优选小于100μm，并且最优选小于50μm。优选地，所述微粒化亮氨酸的质量中间直径小于10μm。
如果硬脂酸镁或硬脂酰醇富马酸钠用作所述添加物质，其优选提供的量为约0.05％至约10％，约0.15％至约5％，约0.25％至约3％，，或约0.5％至约2.0％，这取决于需要的最终剂量。
进一步尝试是，改善干燥粉末从分发装置的的提出，以及提供连贯的FPF和FPD，本发明干燥粉末组合物可包括惰性赋形剂物质的颗粒，其作为载体颗粒。这些载体颗粒与活性物质的细颗粒以及存在的任何添加物质混合。不会相互粘连，该细活性颗粒容易粘附到该载体颗粒的表面以及吸入装置内，但是假定释放并在该分发装置嵌动时分散，并吸入到呼吸道中，得到细的混悬物。
包括的载体颗粒吸引力低，此时要投递非常大剂量的活性物质，因为它们容易显著增加所述粉末组合物的体积。然而，在本发明的一些实施方案中，该组合物包括载体颗粒。在这样一个实施方案中，该组合物包含至少约10％(重量)阿扑吗啡，或者至少约15％、17％或18％或者18.5％(重量)阿扑吗啡。优选地，该载体颗粒以小量存在，例如不超过90％，优选85％，更优选83％，更优选80％总组合物重量，其中总的阿扑吗啡和硬脂酸镁含量应当分别为约18.5％和1.5％重量。
载体颗粒可以是任何可接受的惰性赋形剂物质或者物质的组合。例如，该载体颗粒可以包含一种或多种选自下列的物质：糖醇类、多元醇类和结晶糖类。其它适宜的载体包括无机盐例如氯化钠和碳酸钙，有机盐例如乳酸钠以及其它有机化合物例如多糖和低聚糖。有利地，该载体颗粒包括多元醇类。特别地，该载体颗粒可以是结晶糖的颗粒，例如甘露醇、海藻糖、木密三糖、葡萄糖或乳糖。优选地，该载体颗粒包含乳糖。
因此，在本发明的一个实施方案中，该组合物包含活性颗粒，所述活性颗粒包含阿扑吗啡和载体颗粒。该载体颗粒可具有的平均粒度为约5至约1000μm，约4至约40μm，约60至约200μm，或150至约1000μm。载体颗粒的其它有用的平均粒度为约20至约30μm，或约40至约70μm。
在另选的实施方案中，该载体颗粒是以小量存在的，例如不超过80％，优选不超过70％，更优选不超过60％，更优选不超过50％总组合物重量。当该载体以80％的量存在时，则在一个方面，总的阿扑吗啡和硬脂酸镁含量将分别为18％和2％重量。随着载体在这些配方中的量改变，添加剂和阿扑吗啡的量亦将改变，但是这些组分的比率优选保持为约1∶9至约1∶13。
在另选的实施方案中，所述配方不含有载体颗粒，并且包含阿扑吗啡和添加物，例如至少30％，优选60％，更优选80％，更优选90％更优选95％并且最优选97％总组合物重量由药物活性剂组成。该活性剂可以仅为阿扑吗啡，或者其可以是阿扑吗啡和镇吐药或有益于帕金森病患者另一药物的组合。其余组分可以包含一种或多种添加物质，例如上文所讨论的那些。
在进一步的实施方案中，所述配方可以含有载体颗粒，并且包含阿扑吗啡和添加物，例如至少30％，优选60％，更优选80％，更优选90％更优选95％并且最优选97％总组合物重量包括该药物活性剂，并且其中其余组分包括添加物质和大颗粒。该大颗粒提供用作载体和促进粉末流动的双重作用。
在优选的实施方案中，该组合物包含阿扑吗啡(30％w/w)和平均粒度45-65μm的乳糖。
包含阿扑吗啡和载体颗粒的该组合物可进一步包括一种或多种添加物质。所述添加物质可以呈颗粒的形式，其容易粘附到活性颗粒的表面，如公开于WO 1997/03649。或者，所述添加物质可以包裹在活性颗粒的表面，其方式是例如通过如公开于WO 2002/43701的共-研磨方法，或者可以包裹在该载体颗粒的表面，如公开于WO 2002/00197。
在一个实施方案中，该添加剂包裹在该载体颗粒的表面。该包裹可以呈粘附在该载体颗粒的表面的添加物质的颗粒的形式(由于颗粒间力例如范德华力)，其为载体和添加剂混合的结果。或者，所述添加物质可以被涂覆在该载体颗粒的表面或与其融合，从而形成具有惰性载体物质核芯以及其表面上的添加物质的组合颗粒。例如，所述添加物质与该载体颗粒的融合可通过添加物质和载体颗粒的共-喷射研磨颗粒来实现。在一些实施方案中，所述粉末的全部三种组分(活性剂、载体和添加剂)被一起处理以便使该添加剂粘附或融合到载体颗粒和该活性颗粒。在一个说明性实施方案中，该组合物包括添加物质例如硬脂酸镁(至多10％w/w)或亮氨酸，所述添加剂与阿扑吗啡的颗粒和/或与该乳糖气流喷射研磨。
在本发明的某些实施方案中，该阿扑吗啡配方是一种“无载体”配方，其仅包括该阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯以及一种或多种添加物质。
有利地，在这些“无载体”配方中，该粉末的至少90％重量的颗粒具有的粒度小于63μm，优选小于30μm并且更优选小于10μm。如上所述，所述粉末的阿扑吗啡(或其药学可接受的盐)颗粒大小应当在约0.1μm至5μm的范围内，以供有效投递到肺下部。当所述添加物质呈微粒形式时，对于具有在投递到肺下部的优选范围以外的大小的那些添加剂颗粒而言这可能是有利的。
所述粉末包括至少60％重量的阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯，基于该粉末重量计。有利地，该粉末包含至少70％，或者至少80％重量的阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯，基于该粉末重量计。最有利地，该粉末包含至少90％，至少95％，或者至少97％重量的阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯，基于该粉末重量计。据认为，向肺引入尽可能少的粉末是生理学有益的，特别是除了活性成分以外的待施用于该患者的物质。因此，加入的所述添加物质的量优选越小越好。在一个方面，因此，该粉末将包含多于99％重量的阿扑吗啡或其药学可接受的盐或酯。
阿扑吗啡可以以游离碱形式或酸加成盐形式存在。为了本发明的目的，阿扑吗啡盐酸盐和阿扑吗啡游离碱形式是优选的，但是阿扑吗啡的其它药理学可接受的形式亦可使用。术语“阿扑吗啡”如本文使用的包括此化合物的游离碱形式以及其药理学可接受的盐或酯。在优选的实施方案中，至少一部分阿扑吗啡呈无定形形式。含有无定形阿扑吗啡的配方会具有优选的溶出度特征。无定形阿扑吗啡的稳定形式可以使用适宜的糖类例如海藻糖和木密三糖来制备。
除了盐酸盐，其它可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐，等等。
如本文使用的，术语阿扑吗啡的“药学可接受的酯”是指与10和11位的一个或两个羟基官能团形成的酯，其在体内水解，并且包括在人体容易裂解成母体化合物或其盐的那些。适宜的酯基团包括例如衍生自药学可接受的脂肪族羧酸的那些，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸，其中各个烷基和烯基部分有益地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
阿扑吗啡的游离碱在本发明上下文中是特别吸引人的，因为它非常容易穿过肺屏障并且预期其经肺吸入施用将显示出特别快地产治疗效果。因此，本文公开的任一组合物可以使用阿扑吗啡游离碱配制。或者，阿扑吗啡盐酸盐半水合物亦是优选的形式。
药物动力学
当要避免“关闭”期时，在期望的时间内的生物利用度是治疗感兴趣的概念是最为重要的。当实现这一点时，确保了快速的治疗缓解。
在本发明的一个实施方案中，标称剂量包括约400至约1600μg的阿扑吗啡盐酸盐，并且该剂量在体内提供的平均Cmax为约3.03±0.71ng/ml至约11.92±1.17ng/ml。任意剂量的阿扑吗啡的Cmax出现在肺吸入施用之后的1至30分钟，优选地在施用之后的0.1至5分钟并且最优选0.1至2分钟。任何剂量的药物的末端消除为约1小时。经肺施用投递阿扑吗啡以治疗勃起机能障碍的剂量的消除半衰期已报道为约60min。如本文公开的经肺施用投递阿扑吗啡以治疗帕金森病的剂量的消除半衰期为约20-60分钟。
因此，本发明包含阿扑吗啡的组合物提供了在该组合物经肺吸入施用后的1至5分钟内的Cmax。Cmax是剂量依赖性的。在吸入时阿扑吗啡的这种快速吸收使得这些组合物的施用在约10分钟或更少时间内提供了治疗效果。
在经肺吸入之后，本发明组合物还具有30至70分钟的末端消除半衰期。
本发明组合物的这些药物动力学的重要意义在于，它们显示出阿扑吗啡组合物的吸入会产生连贯的1至3分钟的Tmax，具有非常小的患者与患者之间的变异性。这与皮下施用阿扑吗啡后观察到的Tmax相反，其在10至60分钟内变化并且显示出大的患者与患者之间的变异性。
制备干粉吸入器配方
当本发明组合物包括添加物质时，其被掺入的方式对所述添加物质针对所述粉末特性包括FPF和FPD的作用具有显著影响。
在一个实施方案中，本发明组合物是通过简单地将选择的适宜大小的阿扑吗啡颗粒与添加物质和/或载体颗粒的颗粒简单混合来制备的。所述粉末组分可通过轻轻地混合的过程来混合的，例如翻转混合器例如Turbula(商标)中。在这种轻轻的混合过程中，通常基本上不会减小被混合颗粒的大小。此外，所述粉末颗粒不容易相互融合，但是它们会由于粘合力例如范德华力而稍有聚集。这些松的或不稳定的聚集体在用于分散该组合物的吸入装置嵌动时容易打碎。
压制研磨法
在制备本发明组合物的另选方法中，所述粉末组分经历压制研磨过程，例如称为机械融合(机械融合)的方法(亦称为‘机械化学键合法’)以及环混法(cyclomixing)。
如该名称所表明的，机械融合法是设计使第一物质机械融合到第二物质上的干包衣法。应当指出，术语“机械融合”和“机械融合的”想象解释为参照一种特定类型的研磨法，但不是在特定设备中进行的研磨法。所述压制研磨法是根据与其它研磨技术不同的原理工作的，这取决于内部成分与容器壁之间的特定的相互作用，并且它们基于由受控制的和大的压缩力提供能量。当该物质中的一种通常比其它的更小和/或更软时该方法操作的特别好。
将细活性颗粒和添加剂颗粒饲入到机械融合设备(例如Mechano-Fusion system(Hosokawa Micron Ltd)或者Nobilta或Nanocular设备的容器中，在此处使它们接受离心力，并与容器内壁压缩。将所述粉末在在圆筒壁的固定空间与弯曲的内部元件之间用圆筒与元件之间相对高的速度压缩。内壁和弯曲元件一起形成缝隙或夹缝，在其中该颗粒一起压缩。结果，该颗粒经受非常高的剪切力以及非常强的压缩应力，因为它们深陷在内圆筒壁与内元件(其具有比内圆筒壁更大的曲率)之间。该颗粒用足以使局部发热的能量相互压缩，并软化、破碎、变形、延展、包裹所述核芯颗粒外围的该添加剂颗粒以形成包衣。所述的能量通常足以打破聚集体，并且可能出现两种组分的一定程度的尺寸减小。
这些机械融合和环混合法使用足够高的力以分离活性物质的个别颗粒并打碎该活性颗粒的紧密结合的聚集体，从而实现有效混合并使所述添加物质有效施用于那些颗粒的表面。该方法特别期望的方面在于，所述添加物质在研磨中变形，并且可以涂覆在活性颗粒的表面或与活性颗粒表面融合。
然而，事实上，这些压缩研磨法产生的药物颗粒的大小减小很小或未减小，特别是在它们已经呈微粒化形式(即＜10μm)时。可以观察到的唯一物理变化是颗粒塑性变形成圆形。
其它研磨法
研磨的方法还可用于配制本发明的干燥粉末组合物。通过研磨细颗粒的制备可使用常规技术实现。在该词语的常规应用中，“研磨”表示使用任何机械方法，该方法给能够将粗颗粒(例如，MMAD大于100μm的颗粒)破碎成细颗粒(例如，具有不超过50μm的MMAD)的活性物质的颗粒施加足够量的力。在本发明中，术语“研磨”还是指配方中的颗粒的去聚集，有或者没有粒度减小。在研磨步骤之前该被研磨的颗粒可以是大的或者是细的。众多研磨装置和条件适用于生产本发明的组合物。适宜的研磨条件的选择(例如研磨强度和时间)以提供需要适度的力将在本领域技术人员的能力范围内。
撞击研磨法可用于制备本发明包含阿扑吗啡的组合物，有或者没有添加物质。此类方法包括球磨法和使用匀浆器。
球磨法是现有技术中用于共研磨法的适用研磨法。离心式和行星式球磨法是特别优选的方法。
或者，可以使用高压匀浆器其中含有所述颗粒的液体在高压下被迫通过阀，产生高剪切和紊流的条件。对该颗粒的剪切力、颗粒与机械表面或其它颗粒之间的撞击、流体加速所致的空穴均有助于使该颗粒破碎。适合的匀浆器包括EmulsiFlex高压匀浆器，其能够使压力高达4000bar，Niro Soavi高压匀浆器(能够使压力高达2000bar)以及MicrofluidicsMicrofluidisers(最大压力2750bar)。该研磨方法可用于提供具有上文所述的质量中间空气动力直径的微颗粒。在组合活性颗粒的大规模制备中使用匀浆器可能比球磨机更适合。
研磨步骤可以是，或者，包括高能介质磨或者搅拌球磨机，例如Netzsch高能介质磨或者DYNO-磨(Willy A.Bachofen AG，Switzerland)。
如果还需要粒度显著减小，则优选共-喷射研磨，如公开于早先的专利申请公开WO 2005/025536中的。该共-喷射研磨法可产生组合活性颗粒，其具有低微米或亚微米直径，并且这些颗粒显示出特别良好的FPF和FPD，甚至在使用被动DPI分散时。
研磨法使用足够高的力使紧密结合的细或超细颗粒聚体体破碎，使得实现有效混合并向这些颗粒表面有效施用所述添加物质。
这些撞击方法在介质与颗粒之间或者颗粒与颗粒之间产生高能量撞击。事实上，虽然这些方法可良好地产生非常小的颗粒，已经发现球磨法和均浆法在得到的药物粉末中均不能特别有效地产生以压缩方法中观察到的方式的分散性改善。据认为，该第二种撞击法不能有效的产生添加物质在每个颗粒上的包衣。
包括共-研磨活性物质和添加物质的常规方法(如WO 2002/43701中所述的)导致这样的组合活性颗粒，其是活性物质的细颗粒，在它们的表面上具有一定量的所述添加物质。所述添加物质优选呈在活性物质颗粒表面上包衣的形式。该包衣是连续包衣。所述添加物质可以是呈粘附在活性物质的颗粒的表面的颗粒的形式。活性剂的共-研磨或共微粉化颗粒以及添加剂(FCA)或赋形剂的颗粒将使该添加剂或赋形剂变形，或者弄污或者与细活性颗粒的表面融合，产生由两种物质组成的组合颗粒。已经发现，这些得到的包含添加剂的组合活性颗粒在研磨处理之后具有更小的粘合性。
至少一部分的组合活性颗粒可以呈聚集体的形式。然而，该组合活性颗粒包含在药物组合物中时，所述添加物质促使在组合物通过吸入器的嵌动施用于患者时组合活性颗粒的分散。
还可以在可以延迟或控制该活性剂释放的物质存在时进行研磨。
活性剂和添加剂颗粒的共-研磨或共-微粉化可包括压缩法例如机械融合、环混法以及相关的方法例如涉及应用Hybridiser或Nobilta的那些。这些方法背后的原理不同于另选的研磨技术中的那些，不同之处在于它们在内部元件与容器壁之间包括特别的相互作用，以及在于它们基于通过受控的和巨大压缩力提供能量，优选在预定宽度的缝隙内压缩。
在一个实施方案中，如果需要，由研磨步骤产生的微颗粒随后可与另外的赋形剂配制。这可以通过喷雾干燥法例如与赋形剂的共-喷雾干燥法实现。在此实施方案中，使该颗粒混悬在沉吟剂中，再与另外的赋形剂的溶液或混悬液共-喷雾干燥。优选的另外的赋形剂包括海藻糖、木密三糖和其它多糖。还可以使用另外的药学上有效的赋形剂。
在另一个实施方案中，所述粉末组合物是使用多步法产生的。首先，将该物质研磨或混合。然后，将该颗粒筛分，然后进行机械融合。其它任选的步骤包括添加载体颗粒。该机械融合步骤被认为是使该组合活性颗粒“抛光”，进一步地使所述添加物质摩擦进入该活性颗粒中。这会使人乐见通过机械融合提供给颗粒的有益性质，同时通过喷射研磨法使非常小的粒度成为可能。
活性颗粒之间内聚和粘附的减小可导致聚集物大小减小或者甚至单个颗粒减小的等同性能。
高剪切混合法
放大药品生产规模通常要求使用单件设备以执行一种以上的功能。其实例是使用混合-制粒机，其既能够混合产物又能够对产物造粒，从而除去将该产品在设备部件之间转移的需求。在这样做时，粉末分离的机会是最小的。高剪切混合法通常使用高剪切转子/定子混合器(HSM)，其在混合应用中有用。匀浆器或“高剪切物质处理器”在该物质上产生高压，从而接着使该混合物通过非常细的孔口转移，或者与锐角接触。通过该腔室的流体可以反向流动，或者平行流动，这取决于被处理的物质。腔室的数目可以增加以实现更好的性能。孔口大小和撞击角亦可以改变以使产生的粒度最优化。发生粒度减小是由于高剪切物质处理器产生的高剪切，同时其通过该孔口和该腔室。施用强烈的剪切以及缩短混合循环的能力赋予这些混合物对于要求聚集粉末均匀混合的应用而言具有广泛的吸引力。此外，常规HSM亦可广泛用于高强度混合、分散、崩解、乳化和匀浆。
粉末配方生产领域技术人员公知的是，小颗粒甚至高粉末、高剪切混合相对长时间的“老化”是需要的，以获得完全的分散，并且通过增加混合粉末或者通过增加搅拌器的旋转速度以便增加切变速度而未略微缩短该时期。如果药物颗粒的自动粘附性质使得高剪切力要求一起使用力控制剂以形成降低表面能的颗粒包衣或薄膜，则亦可使用高剪切混合器。
喷雾干燥和超声雾化
喷雾干燥可以用于生产包含阿扑吗啡的可吸入大小的颗粒。该喷雾干燥法适用于生产喷雾干燥的包括活性剂和添加物质的颗粒，其控制颗粒的聚集和粉末性能。该喷雾干燥法亦可用于生产包括该活性剂的喷雾干燥的颗粒，该活性剂分散或混悬在提供控制释放性能的物质中。此外，在赋形剂物质中的活性物质的分散或混悬可进一步影响活性化合物的稳定性。在优选的实施方案中，阿扑吗啡可以主要以无定形状态存在。含有无定形阿扑吗啡的配方将具有较好的溶解性能。使颗粒混悬在可为固体溶液或固体分散体的糖玻璃体(sugar glass)中是可能的。优选的另外的赋形剂包括海藻糖、木密三糖和其它多糖。
喷雾干燥是众所周知的，并且是广泛用于生产可吸入大小的活性物质的颗粒的技术。可以改良常规喷雾干燥技术以便产生具有增强化学和物理性能的活性颗粒，以致于它们在从DPI中分散时比使用常规喷雾干燥技术形成的颗粒分散得更好。此类改良详细描述于以WO 2005/025535出版的早先的专利申请中。
特别地，已经公开了在特定条件下共-喷雾干燥活性剂和FCA可产生具有优良性能的颗粒，这在通过吸入进入肺的DPI施用时表现的非常好。
已经发现，处理或调整喷雾干燥法可导致FCA大量在存在于该颗粒的表面。即，该FCA在该颗粒表面浓集，而非均匀地分散于整个颗粒中。这清楚地表明，FCA将能够减小颗粒聚集的倾向。这将有助于形成不稳定的聚集体，该聚集体在嵌动DPI时容易且经常被破碎。
已经发现，控制喷雾干燥法中的液滴形成是有利的，以便形成给定大小的液滴和狭窄大小分布的液滴。此外，控制该液滴的形成可使得在该液滴周围的气流受控制，其接着可用于控制该液滴的干燥以及特别是干燥的速度。控制液滴形成可通过使用备选的常规的2-液流喷嘴来实现，特别是避免使用高速空气液。
特别地，优选使用喷雾干燥器，该喷雾干燥器包括生成以受控制速度移动的液滴的工具以及预先确定液滴大小的工具。该液滴的速度优选被控制为相应于气体被喷雾进入身体的速度。这可以通过控制液滴初速度和/或气体进入它们被喷雾的身体的速度来实现，例如通过使用超声雾化(USN)以产生液滴。可以使用另选的喷嘴例如电喷射喷嘴或振动孔口喷嘴。
在一个实施方案中，使用USN以在喷雾中形成液滴。USN使用浸没在液体中的超声换能器。该超声换能器(一种压电晶体)以超声频率振动以产生液体雾化所需的短波。在USN的一个普通形式中，保持该晶体的基底，使得该振动从其表面直接或者通过结合的液体通常是水穿透到该喷雾器液体中。当该超声振动足够强烈时，液体喷射在该喷雾器腔室中的液体表面形成。液滴从顶端散发并且“雾”散发。
虽然USN是已知的，它们通常用于吸入装置以供含药溶液的直接吸入，并且它们在以前未广泛用于喷雾干燥装置中。已经发现，在喷雾干燥中使用此类喷雾器具有许多重要的优点，并且这些优点是以前尚未被认可。优选地USN控制颗粒的速率，以及因此颗粒干燥的速率，其接着影响所得颗粒的形状和密度。比之于使用具有用于产生液滴的常规类型喷嘴例如2液流喷嘴的常规喷雾干燥设备所可能提供的相比，USN的使用还提供了进行更大规模喷雾干燥的机会。
用于生产细颗粒干燥粉末的吸引人的性质包括：低的喷雾速度；少量的操作该喷雾器所需要的载体气体；产生比较小的液滴大小和狭窄的液滴大小分布；USN的简单的性能(没有可能磨损、污染等的移动部件)；在液滴周围准确控制气体流从而控制干燥速度的能力；以及高输出率，当使用常规2-液流喷嘴布置时其以困难且昂贵的方式使用商业可行的USN使干燥粉末生成。
USN不会通过增加液体的速度将液体分离成液滴。而且，该需要的能量是通过超声雾化引起的振动提供的。
其它实施方案，可以利用超声雾化器(USN)、旋转喷雾器或电流体(electrohydrodynamic，EHD)喷雾器的使用而产生颗粒。
投递装置
本发明可吸入的组合物优选通过干粉吸入器(DPI)施用，但是亦可通过加压计量剂量吸入器(pMDI)或者甚至通过喷雾系统施用。
在干粉吸入器中，被施用的剂量是以非压缩的干燥粉末形式保存的，并且在吸入器嵌动时，所述粉末的颗粒以细微分散的颗粒云雾的形式从该装置中排出，它们可以被患者吸入。
干粉吸入器可以是“被动”装置，其中患者的呼吸是唯一的气体源，该气体源在该装置中提供了动力。“被动”干粉吸入装置的实例包括Rotahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Monohaler(MIAT)、GyroHaler(商标)(Vectura)、Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商标)(ViatrisGmbH)。或者，可以使用“主动”装置，其中使用了压缩气体或另选的能量源。适宜的主动装置的实例包括Aspirair(商标)(Vectura)，并且该主动吸入装置由Nektar Therapeutics生产(被美国专利6,257,233覆盖)。
当使用被动和主动型吸入器时，通常要考虑不同组合物执行的不同。被动装置在该装置中产生较少的紊流，并且在它们离开该装置时所述粉末颗粒移动更缓慢。这会导致一部分计量剂量剩余在该装置中，并且根据该组合物的性质，在嵌动时有较少的去聚集。当然，当吸入该缓慢移动的云雾时，经常观察到在喉咙中有较少的沉积。相反，主动装置在它们被激活时产生更强的紊流。这会导致更多的计量剂量从该泡罩或胶囊引出以及在所述粉末经受更大剪切力时有更好的去聚集。当然，比之于用被动装置，该颗粒更快移动离开该装置，并且这可导致在喉咙中沉积的增加。
令人惊奇地发现，当主动和被动装置均使用于分散时，具有高比率阿扑吗啡的本发明组合执行得很好。同时，用不同类型的吸入装置沿着以上预期路线会容易有一些损失，这些损失是极微的，并且仍然使大部分计量剂量的阿扑吗啡沉积在肺中。一旦它达到了肺中，阿扑吗啡迅速吸收并显示出优良的生物利用度。
特别优选的“主动”干粉吸入器在本文是指
Figure BPA00001167990000261
吸入器，并且更详细地描述于WO 2001/00262、WO 2002/07805、WO 2002/89880和WO2002/89881，其内容通过引用并入本文。然而，应当理解，本发明组合物可以用被动或主动吸入装置施用。
在另选的实施方案中，该组合物是溶液或混悬液，其是使用加压计量剂量吸入器(pMDI)分散的。根据本实施方案的组合物可包含上文讨论的干燥粉末组合物，其与液体抛射剂例如HFA 134a或HFA 227混合或者溶解于所述液体抛射剂中。
在再进一步的实施方案中，该组合物是溶液或混悬液，并且使用加压计量剂量吸入器(pMDI)、喷雾器或柔雾吸入器施用。适宜的装置的实例包括pMDIs例如
Figure BPA00001167990000262
(Chiesi)、SkyeFineTM和SkyeDryTM(SkyePharma)。喷雾器例如
Figure BPA00001167990000263
InquanebTM(Pari)和AquilonTM，以及柔雾吸入器例如eFlowTM(Pari)、AerodoseTM(Aerogen)、
Figure BPA00001167990000264
吸入器(Boehringer Ingelheim GmbH)、吸入器(Aradigm)和MysticTM(V entaira Pharmaceuticals，Inc.)。
当使用pMDI分散该组合物时，包含阿扑吗啡的组合物优选进一步包含抛射剂。在本发明的实施方案中，该抛射剂是CFC-12或者臭氧友好型的非-CFC抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC 134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烯)或其组合。此类配方可要求包括极性表面活性剂例如聚乙二醇、二乙烯二醇单乙醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、丙氧基化聚乙二醇和聚氧乙烯十二烷基醚，以用于混悬、增溶、润湿和乳化该活性剂和/或其它组分，以及用于使该MDI的阀门组件润滑。
总结
总的来说，肺投递的益处可总结如下。
经肺投递达到的增加的投递效能和生物利用度为以比鼻内投递研究低约3倍的阿扑吗啡剂量水平实现需要的效能以及最终的优良的风险：利益形式提供了机会。
经口吸入的肺投递(不进行一些复杂的围绕鼻的施用)产生更快的和连贯的全身暴露，这转化成为加速的和令人惊奇的可预期的治疗应答。当考虑到许多中枢神经系统障碍特别是帕金森病的治疗时，这些参数基本上不能满足临床需求。
阿扑吗啡的肺投递成为一种更为患者友好型的施用途径，其伴有优良的局部耐受性模式，未显示出用鼻内施用所报道的施用部位不良事件。
实施例
实施例1：喷雾干燥的阿扑吗啡
可行性批料：使阿扑吗啡盐酸盐(5.04g，批号GRN 0436)溶解于250ml纯化水中，得到2％w/v总固体原料。使用预订的Mini Spray Dryer使该原料喷雾干燥，入口温度为155℃，雾化压力为3bar。所得喷雾干燥的粉末的几何粒度(批号RDD/07/095)使用Sympatec粒度分析仪测定，三次分析的平均值如下：
X10(μm)：1.05
X50(μm)：1.91
X90(μm)：3.15
X99(μm)：4.12
放大批料：使阿扑吗啡盐酸盐(14.9g，批号GRN 0436)溶解于750ml纯化水中，得到2％w/v总固体原料。使用预订的Mini Spray Dryer使该原料喷雾干燥，入口温度为155℃，雾化压力为3bar。所得喷雾干燥的粉末的几何粒度(批号RDD/07/096)使用Sympatec粒度分析仪测定，三次分析的平均值如下：
X10(μm)：1.10
X50(μm)：2.10
X90(μm)：3.49
X99(μm)：4.43
实施例2：pMDI
pMDI的制备：将包含纯微粒化阿扑吗啡盐酸盐的粉末量入到pMDI罐中。将计量阀紧固到该罐上，再向回填充HFA 134a抛射剂。使各个罐剧烈振摇以产生分散体。
pMDI的体外测定：Andersen级联撞击器用于表征由每个pMDI产生的气雾流。抽取28.3升/分钟的空气流通过该撞击器，再点燃10次重复的喷射。振摇每个pMDI，并在每次嵌动之间称重。将在撞击器每个阶段沉积的药物，以及在该装置、咽喉和橡胶咬口接口中的药物收集到溶液中，再通过HPLC定量。
使在乙醇-基HFA 134a pMDI配方中的低溶解度的阿扑吗啡盐酸盐使溶解pMDI技术在高载药量(600μg/剂量)下不能用于阿扑吗啡。先前，低剂量(＜25μg/50μl)HFA134a/HFA 227溶液配方已经生产，但仅是在高乙醇含量(50％w/w)下。阿扑吗啡类似物可用于以100至500μg/50μl的期望剂量范围配制高效溶解配方。
制备了9个配方(参见表1和表2)。
600μg/50μl配方的目视评价(参见图1-4)发现，阿扑吗啡迅速在纯HFA134a中沉积，并且少量添加无水乙醇(5％w/w)和油酸(0.04％w/w)不会显著缓解沉积速率。
在配方4-6中研究药物浓度(300μg/50μl)的减少(参见图5-8)。再次发现阿扑吗啡迅速在纯HFA134a中沉积。并且少量添加无水乙醇(2.5％w/w)和油酸(0.02％w/w)不会显著缓解沉积速率。
当制备HFA 227阿扑吗啡(264μg/50μl)混悬液时(参见表2)，观察到阿扑吗啡为膏状物(漂浮状)(参见图9-12)，显示阿扑吗啡颗粒的密度在一定程度上在HFA134a(1.226g/ml)和HFA 227(1.415g/ml)之间。将HFA134a添加到HFA 227混悬液中使得阿扑吗啡的密度与约60(％w/w)HFA 227和40(％w/w)HFA134a的组合物相匹配，显示阿扑吗啡密度为约1.33g/ml。
有可能使用HFA 227和HFA 134a以60∶40(％w/w)比率的组合开发高挥发性配方。所述高挥发性配方可产生高效雾化以及良好的＜5μm的投递。令人期待的是，所述配方与Bespak BK630系列0.22-0.30mm驱动器相配合，尽管可以需要有少量的乙醇(2％w/w)以抑制抛射剂快速地在一瞬间接近驱动器孔口，以便可以避免(address)阻塞(如果是一个问题的话)。3M涂覆(Dupont 3200 200)罐和Valois DF31 50μl阀的使用将会使此类配方的功能良好以及通过罐终生的投递性能促进其连贯性。缺乏赋形剂可产生良好的配方稳定性。
表1：阿扑吗啡，配方制备细节(全部配方超声处理2分钟，然后目视评价)。
表2：阿扑吗啡HFA 227和HFA134a组合配方(全部配方超声处理2分钟，然后目视评价)。
Figure BPA00001167990000292
1.3415    g/ml
表3：结果
配方   MD(μg)   FPD(μg)   MMAD(μg)   喷射重量(mg) DD(μg)   FPF(％) GSD
  2   517.42   314.14   3.47   63.9   470.96   66.70   1.48
实施例3：主动/被动DPIs-机械融合的阿扑吗啡与硬脂酸镁配方， 其接着组合
组合的配方，即包含不同的颗粒：
(a)含有硬脂酸镁覆盖物的阿扑吗啡盐酸盐：
使微粒化阿扑吗啡盐酸盐和硬脂酸镁以重量比75∶25组合。然后通过如下的机械融合法将该混合物(～20g)研磨。使所述粉末以-900rpm预混合5分钟。然后将机器速度增加至～4,800rpm达30分钟。在研磨处理期间，该机械融合设备用元件与容器壁之间的1mm间隙运行，并通过冷水夹套施用冷却水。然后将该组合活性颗粒从该圆筒容器中回收。
(b)含有少量硬脂酸镁覆盖物的阿扑吗啡盐酸盐
使用相同操作但是活性颗粒和均化的硬脂酸镁以比率95∶5组合重复该试验，以4,800rpm研磨60分钟。
(c)使配方(a)和(b)一起合并，以获得从配方(b)快速起效以及从配方(a)延缓的溶解：
使阿扑吗啡盐酸盐配方(a)和(b)的样品在Turbula Mixer中以的32rpm速率混合10分钟。
(d)阿扑吗啡颗粒表面有微颗粒添加剂以减小颗粒间内聚，从该干粉吸入器的嵌动的阿扑吗啡配方将会产生延长的吸入的大药剂。
实施例4：乳糖配方-30％微粒化阿扑吗啡HCl和70％乳糖 (45-63um)
将乳糖筛分得到直径范围为45-63μm的颗粒的样品。使用的第一个筛的筛子大小为63μm。继续将约500ml的样品机械筛分达5分钟。使用的第二个筛的筛子大小为45μm。继续将约250ml的样品机械筛分达10分钟。为了防止乳糖颗粒粘附筛子，2个样品之后使45μm筛子抽真空。从这些颗粒中取样，使其通过63μm筛子，但留在45μm筛子上面。这些颗粒可认为具有45-63μm的直径。
通过使乳糖颗粒与阿扑吗啡盐酸盐的活性颗粒(粒度d0.5：2.2μm)混合处理在以上步骤中获得的乳糖颗粒的样品。将210g乳糖颗粒样品和90g活性阿扑吗啡盐酸盐颗粒样品置于2L体积的Diosna钵中，其方式是转移约50％乳糖，再添加全部的阿扑吗啡盐酸盐，将剩余的50％置于上面夹住活性颗粒。
使用Diosna混合器将乳糖和阿扑吗啡盐酸盐颗粒以214rpm预混合72秒，配以设定为30rpm的切屑器。然后使该颗粒以857rpm混合7分钟，配以设定为30rpm的切屑器，此过程以1分钟的间隔停止，再刮掉钵的侧边。使该混合物手工通过315μm筛网。使该混合物反回到Diosna，再以214rpm混合72秒，配以设定为30rpm的切屑器。
表4：性能结果
药物动力学结果：阿扑吗啡迅速被吸收，阿扑吗啡血浆浓度峰值是在吸入后1-3分钟观察到的。针对AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Cmax观察剂量比率。
表5：结果
Figure BPA00001167990000321
备注：400μg剂量为20％阿扑吗啡在80％乳糖中的混合物。1000和1600μg剂量为30％阿扑吗啡在70％乳糖中的混合物。
这些结果表明，在阿扑吗啡血浆浓度方面剂量成比率的3-至5.7-倍增加。
安全性结果：少数患者出现治疗意外的不良事件(TEAE)，在治疗组之间TEAE的发生率和类型没有显著差异。400μg、1000μg和1600μg的标称剂量耐受性良好。在给药后＜24h最常见的TEAE是神经系统障碍。
实施例5：90％微粒化阿扑吗啡盐酸盐和10％硬脂酸镁-主动/ 被动DPIs
通过与硬脂酸镁颗粒混合来处理阿扑吗啡盐酸盐的活性颗粒样品。将40g的硬脂酸镁颗粒加至360g的阿扑吗啡盐酸盐颗粒(粒度d0.5：2.2μm)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分钟。
通过穿过315μm筛网将该混合物筛分。然后将该混合物以5g/min的速度通过喷射磨，其使用8bar喉管(venture)压和5bar研磨压。然后使该混合物手动通过315μm筛网。
表6：性能数据
Figure BPA00001167990000331
实施例6：50％气流喷射研磨阿扑吗啡盐酸盐和硬脂酸镁(实施例 2)，与50％乳糖机械融合硬脂酸镁混合
(a)使超细乳糖(大约30μm的粒度d0.5)与5％硬脂酸镁使用Hosokawa Nanocular机械融合。
(b)通过高剪切混合10分钟，使含有乳糖和5％重量硬脂酸镁颗粒的步骤(a)产生的载体颗粒样品(5g)与5g
实施例5的混合物的样品合并。将若干个12mg该混合物样品转移到
Figure BPA00001167990000332
泡罩，以用于使用
Figure BPA00001167990000333
干粉吸入器进行体外评价。
表7：结果
Figure BPA00001167990000334
实施例7：共-喷射研磨98％微粒化阿扑吗啡盐酸盐和2％亮氨酸
通过与亮氨酸颗粒混合处理阿扑吗啡盐酸盐的活性颗粒样品。将3g亮氨酸颗粒加至147g的阿扑吗啡盐酸盐颗粒(粒度d0.5：2.2μm)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分钟。
通过穿过315μm筛网将该混合物筛分。将该混合物以5g/min的速度通过喷射磨，其使用8bar喉管压和5bar研磨压。使该混合物手动通过315μm筛网。
将若干个6mg该混合物样品转移到
Figure BPA00001167990000341
泡罩，以用于使用
Figure BPA00001167990000342
干粉吸入器进行体外评价。
表8：结果
Figure BPA00001167990000343
实施例8：Diosna混合
使用Hosakowa AS100Jet Mill制备阿扑吗啡颗粒，得到的1.9μmD0.5。为了制备包含阿扑吗啡18.5％(w/w)、硬脂酸镁1.5％(w/w)和乳糖(Respitose SV003)80％(w/w)的最终配方，将这三种组分分别用
Figure BPA00001167990000344
Figure BPA00001167990000345
使用813μm筛大小以1000rpm的速度筛分，直到完全。使用Diosna混合器以1500rpm使所述乳糖和硬脂酸镁预混合1分钟。
将约50％的乳糖和硬脂酸镁预混合物从该Diosna钵中移出，再将活性剂阿扑吗啡盐酸盐的样品加至剩余的乳糖和硬脂酸镁预混合物的上面。然后将移出的乳糖和硬脂酸镁预混合物放回到阿扑吗啡盐酸盐层的上面从而将该活性颗粒“夹心”。然后将此配方以600rpm处理6分钟。
用Omnidose填充机将该完整的配方填充到泡罩中，再装入被动装置中。使用Anderson级联撞击器以57L/分钟评价所述配方，每个评价用5个嵌动。
表9：结果
  干粉吸入器
 标称剂量(μg)   7722
 投递剂量(μg)   6808
 细颗粒剂量≤5μm(μg)   3808
 细颗粒分数≤5μm(％)   55.9
 细颗粒剂量≤3μm(μg)   2729
 细颗粒分数≤3μm(％)   40.1
 MMAD(μm)   2.4
 GSD   1.8
实施例9：粉末吸入配方：共-喷射研磨接着MCB
通过与硬脂酸镁颗粒混合处理阿扑吗啡盐酸盐活性颗粒的样品。将40g硬脂酸镁颗粒加至360g阿扑吗啡盐酸盐颗粒(粒度d0.5：2.2μm)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分钟。
(a)通过使其穿过315μm筛网将该混合物筛分。然后使该混合物以5g/min的速度通过Jet Mill(Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管压和5bar研磨压。使该混合物手动通过315μm筛网。
(b)使共-喷射研磨的配方(a)的样品(80mL)通过下面的机械融合法研磨。该机器初始以最大速度的5％运行5分钟。然后将该机器的速度增加到最大速度的20％运行5分钟。最后该机器以最大速度的80％运行10分钟。在研磨处理期间，该机械融合设备是在元件与容器壁之间以3mm间隙运行的，通过冷水夹套施用冷却水。然后将所得活性颗粒从该圆筒容器中回收。
通过手工将完整的配方填充到泡罩中，再装入装置。使用Anderson级联撞击器以60L/分钟评价所述配方，每个评价用5个嵌动。
表10：结果
Figure BPA00001167990000361
实施例10：共-喷射研磨接着与乳糖高剪切混合
(a)通过与硬脂酸镁颗粒混合处理阿扑吗啡盐酸盐活性颗粒的样品。将40g的硬脂酸镁颗粒加至360g阿扑吗啡盐酸盐颗粒(粒度d0.5：2.2μm)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分钟。
通过穿过315μm筛网将该混合物筛分。然后使该混合物以5g/min的速度通过Jet Mill(Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管压和5bar研磨压。然后使该混合物手动通过315μm筛网。
(b)将33g的共-喷射研磨的配方(a)的样品和117g乳糖颗粒置于1L体积的Diosna钵中，其方式是转移约50％的乳糖，再添加全部的(a)，将剩余的50％置于上面将所述共-喷射研磨的颗粒夹心。使用Diosna混合器将乳糖和(a)以214rpm预混合1分钟，配以设定为30rpm的切屑器。然后使该颗粒以1000rpm混合6分钟，配以设定为30rpm的切屑器，此过程以1分钟的间隔停止，再刮掉钵的侧边。使该混合物手工通过160μm筛网。使该混合物反回到Diosna，再以250rpm混合1分钟，配以设定为30rpm的切屑器。
通过手工将完整的配方填充到泡罩中，再装入被动装置中。使用Anderson级联撞击器以57L/分钟评价所述配方，每个评价用5个嵌动。
表11：结果
  干粉吸入器
 标称剂量(μg)   7200
 投递剂量(μg)   6382
 细颗粒剂量≤5μm(μg)   3544
 细颗粒分数≤5μm(％)   55.6
 细颗粒剂量≤3μm(μg)   3201
 细颗粒分数≤3μm(％)   50.3
 MMAD(μm)   1.5
实施例11：共-喷射研磨接着MCB，然后与乳糖高剪切混合
(a)通过与硬脂酸镁颗粒混合处理阿扑吗啡盐酸盐活性颗粒的样品。将40g硬脂酸镁颗粒加至360g阿扑吗啡盐酸盐颗粒(粒度d0.5：2.2μm)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分钟。
通过穿过315μm筛网将该混合物筛分。然后使该混合物以5g/min的速度通过Jet Mill(Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管压和5bar研磨压。然后使该混合物手动通过315μm筛网。
(b)将共-喷射研磨的配方(a)的样品(80ml)根据下面的机械融合法研磨。该机器初始以最大速度的5％运行5分钟。然后将该机器的速度增加到最大速度的20％运行5分钟。最后该机器初始以最大速度的80％运行10分钟。在研磨处理期间，该机械融合设备是在元件与容器壁之间以3mm间隙运行的，通过冷水夹套施用冷却水。然后将所得活性颗粒从该圆筒容器中回收。
(c)将33g的共-喷射研磨的配方(a)的样品和117g乳糖颗粒置于1L体积的Diosna钵中，其方式是转移约50％的乳糖，再添加全部的(a)，将剩余的50％置于上面从而将所述共-喷射研磨的颗粒夹心。使用Diosna混合器将乳糖和(a)以214rpm预混合1分钟，配以设定为30rpm的切屑器。然后使该颗粒以1000rpm混合6分钟，配以设定为30rpm的切屑器，此过程以1分钟的间隔停止，再刮掉钵的侧边。使该混合物手工通过160μm筛网。使该混合物反回到Diosna，再以250rpm混合1分钟，配以设定为30rpm的切屑器。
通过手工将完整的配方填充到泡罩中，再装入被动装置中。使用Anderson级联撞击器以57L/分钟评价所述配方，每个评价用5个嵌动。
表12：结果：
  干粉吸入器
 标称剂量(μg)   7200
 投递剂量(μg)   5851
 细颗粒剂量≤5μm(μg)   4328
 细颗粒分数≤5μm(％)   74.0
 细颗粒剂量≤3μm(μg)   3916
 细颗粒分数≤3μm(％)   67.0
 MMAD(μm)   1.6
实施例12：乳糖和硬脂酸镁
(a)使乳糖颗粒和硬脂酸镁颗粒的样品使用
Figure BPA00001167990000381
以1000rpm通过813μm筛进行筛分。通过使乳糖颗粒与硬脂酸镁颗粒混合处理乳糖颗粒的样品。使480g的乳糖颗粒样品和12g的硬脂酸镁颗粒样品置于2L体积的Diosna钵中，其方式是转移约50％的乳糖，再添加全部的硬脂酸镁，将剩余的50％的乳糖置于上面将所述硬脂酸镁夹心。使用Diosna混合器将乳糖和硬脂酸镁颗粒以1500rpm混合1分钟。
(b)使活性剂阿扑吗啡盐酸盐颗粒的样品使用
Figure BPA00001167990000382
以1000rpm通过813μm筛进行筛分。从Diosna钵中移出约50％的(a)，再将108g的活性剂阿扑吗啡盐酸盐颗粒的样品置于该Diosna钵中，将移出的物质(a)置于上面将所述活性颗粒夹心。将该Diosna钵的内容物以500rpm混合6分钟。然后从该Diosna钵中回收所得混合物。
通过手工将完整的配方填充到泡罩中，再装入被动装置中。使用Anderson级联撞击器以57L/分钟评价所述配方，每个评价用5个嵌动。
表13：结果
  干粉吸入器
 标称剂量(μg)   9000
 投递剂量(μg)   7634
 细颗粒剂量≤5μm(μg)   4451
 细颗粒分数≤5μm(％)   58.3
 细颗粒剂量≤3μm(μg)   2985
 细颗粒分数≤3μm(％)   39.1
 MMAD(μm)   2.7

Claims (20)

1.包含阿扑吗啡的供经肺吸入施用的干燥粉末组合物，以用于治疗中枢神经系统的病症包括帕金森病。
2.根据权利要求1的组合物，其包含阿扑吗啡的剂量为至多15mg并且至少1mg。
3.根据权利要求2的组合物，其中该剂量为标称剂量。
4.根据前述任一项权利要求的组合物，其中该组合物在施用时提供约2至约6mg的细颗粒分数(FPF)剂量。
5.根据前述权利要求任一项的组合物，其中阿扑吗啡组合物的剂量是根据需要施用于所述患者。
6.根据前述权利要求任一项的组合物，其中剂量可以连续施用，每次给药的效果通过患者在下一剂量施用之前评价，以提供剂量的自我确定和最优化。
7.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物提供每日剂量，其为经24小时施用的剂量，该剂量为约30至约110mg。
8.根据权利要求7的组合物，其中该剂量为标称剂量。
9.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物使剂量以有规律的和常见间隔施用，以提供维持治疗。
10.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物经肺吸入施用提供的Cmax为小于约10分钟。
11.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物经肺吸入施用时提供剂量依赖性的Cmax。
12.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物在经肺吸入施用之后在约10分钟或更少的时间内提供治疗效果。
13.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含至少约10％(重量)阿扑吗啡。
14.根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含添加物质。
15.根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含惰性赋形剂物质的颗粒。
16.一种泡罩或胶囊，其包含根据前述权利要求任一项的组合物。
17.一种吸入装置，其包含根据权利要求1至15任一项的组合物。
18.根据权利要求17的吸入装置，其中该装置是干粉吸入器、加压计量剂量吸入器或喷雾器。
19.制备权利要求1至15任一项的组合物的方法。
20.权利要求1至15任一项的组合物在制备用于经肺吸入治疗中枢神经系统疾病例如帕金森病的医药中的用途。
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