CN101928258B - 1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制备方法及其制药用途 - Google Patents

1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制备方法及其制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制备方法及其制药用途。进一步涉及该衍生物及其药学可接受的盐的药物组合物以及该衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。该衍生物用2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛在碱性条件下进行缩合反应得到，本发明提供的方法溶剂易得，反应条件简单可控，并且后处理方便，可较高收率的得到目标产物。

Description

1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制备方法及其制药用途
技术领域
本发明涉及1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、其制备方法及其制药用途。
背景技术
1、文献India J.Chem.，1978，Vol.16B，1114-1116中公开了1-(2-取代芳香胺基-4-甲基-噻唑-5基)-3-取代苯基-丙烯酮，
其结构如下：
R1＝Phenyl，p-CH3.C6H4，p-Cl.C6H4，p-NO2.C6H4，p-CH3CH2O.C6H4，2-Pyridyl；
R2＝Phenyl，o-Cl.C6H4，p-Cl.C6H4，o-NO2.C6H4，p-NO2.C6H4，p-CH3O.C6H4；
公开了上述化合物为2-取代芳香胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑与取代芳香醛合成得到；
公开了对上述化合物的抗真菌活性研究结果，在50ppm浓度下对黄曲霉菌均无活性显示。
2、文献India J.Chem.，1987，Vol.26B，351-355中公开了1-(2-对位取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5基)-3-取代芳香基-丙烯酮，
其结构如下：
R1＝H，Br，Cl，Me，OMe，OEt；
R2＝Phenyl，o-OH.C6H4，p-Cl.C6H4，p-Br.C6H4，p-NO2.C6H4，p-CH3.C6H4，p-CH3O.C6H4，2-Pyridyl，2-Furyl，2-Thienyl；
公开了上述化合物为2-对位取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑与取代芳香醛合成得到；
公开了以上述化合物为原料进一步合成的化合物A
的抗真菌活性研究结果，在250ppm、500ppm浓度下对青霉真菌均显示良好的抗菌活性，但是化合物本身的抗菌活性未作研究。
上述文献的化合物，R1、R2均为单取代，且噻唑2号位为苯基取代时，R1仅为对位取代，R2为苯基取代时仅为对位或邻位取代；上述文献的化合物均无抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物及其药学上可接受的盐，在进一步摸索噻唑丙烯酮类衍生物构效关系基础上，经研究设计，合成了一系列R1在苯基邻、间、对位置的式(I)化合物，并进行了体外抗肿瘤活性筛选及对小鼠S180移植瘤生长影响的实验研究。
其中：
R1为H或仅对位取代时R2不是对位或邻位取代；
R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷烃基、环烷基、芳基、杂环芳基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；
R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素、烷氧基、环烷氧基、烷烃基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-(CH2)nR8、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；
R3为羟基、烷氧基、芳氧基；
R4为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基；
R5为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或R4、R5与N组合成杂环基；
R6为H、烷基、芳基；
R7为H、烷基、芳基；
R8为H、-(CO)R3、-NR4R5、-C(O)NR6R7、-SO2R9、-S(O)2NR4R5；
R9为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；
n为1、2、3、4。
其中优选的结构式R1为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的CH3、Cl、Br、F、CH3O、NO2、-CH3CH2O或
进一步优选的结构式R1为4-氯或3，4-二氯；R2为3，4，5-CH3O。
其式(I)化合物所述盐的形式为盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、D-樟脑磺酸盐、草酸盐。
本发明进而提供一种工艺操作简单、反应条件温和、安全性高、反应收率较高、稳定、产品纯度高，对环境污染小的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮类衍生物化学合成方法。
所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的合成方法包括先由2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛在碱性条件下进行Claisen-Schmidt缩合反应得到式(I)化合物。反应方程式如下：
所述的合成方法包括：2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛在有机溶剂I中于-10～20℃下搅拌反应，滴加碱液，升温到有机溶剂I的回流温度反应7～145小时，倒入冰水中，调pH至弱酸性，析出固体物，过滤，重结晶后即得。
所述的反应原料摩尔比为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶取代苯甲醛为1∶1.1～2.5。
所述的有机溶剂I为乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或一种以上任意比例的混合物，溶剂用量为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的5-20倍。优选为四氢呋喃，用量为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的9-20倍。
上述反应的碱液为10-40％KOH或10-30％NaOH溶液。
本发明还包括式(I)所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供包含式(I)所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮类衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明所述的合成1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的有益效果体现在：
(1)本发明得到了一类结构特殊的新化合物1-(2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物。
(2)采用本发明的溶剂与反应条件，可较高收率的得到目标产物，并且后处理方便，粗品纯度足够可直接作为下一步反应。
(3)目标产物经BGC-823、PC-3、NCI-H460、BEL-7402、HO-8910和SK-BR-3体外筛选，以及部份化合物成盐后进一步活性KB、HO、HELA、SMMC体外筛选，发现具有一定的生物活性。化合物14和27对ICR小鼠S180移植瘤生长影响的实验研究，结果14-L化合物的肿瘤抑制率为14.29％；14-H的肿瘤抑制率为55.56％；27-L化合物的肿瘤抑制率为22.97％；27-H化合物的肿瘤抑制率为62.30％。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
(一)制备实施例
实施例1
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、苯甲醛(1.77g，16.7mmol)和四氢呋喃(35.6g)中，搅拌下控制0-5℃，滴加5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应21小时。反应物倒入150mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体物，过滤，重结晶后得棕黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-苯基-丙烯酮1.93g，m.p.213～215℃，摩尔收率为49.6％。IR υmax(KBr)/cm-1：3443，3287，3110，1642，1608，1542，1474.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.79(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.63-7.19(m，8H，Ar-H)，7.16(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，2.75(s，3H，CH3).HRMS(APCI)：计算值C19H14 35Cl2N2OS+H 389.0282.实测值389.0280.
实施例2
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、对氯苯甲醛(2.35g，16.7mmol)和35.6g四氢呋喃中，搅拌下控制0-5℃，滴加5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应19小时。反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体物，过滤，重结晶后得黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-对氯苯基-丙烯酮2.9g，m.p.230～232℃，摩尔收率为42.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3446，3268，3097，1633，1542，1488.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.72(d，J＝16Hz，1H，＝CH)，7.60(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.48-7.43(m，2H，Ar-H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝15.2Hz，＝CH)，2.74(s，3H，CH3).HRMS(APCI)：计算值C19H13 35Cl3N2OS+H 422.9892.实测值422.9885.
实施例3
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、对甲氧基苯甲醛(2.27g，16.7mmol)和44.5g四氢呋喃中，搅拌下控制0-5℃，滴加5.5mL 40％NaOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应20小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体物，过滤，重结晶后得黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-对甲氧苯基-丙烯酮2.7g，m.p.215～217℃，摩尔收率为64.4％。IR υmax(KBr)/cm-1：3446，3274，3181，3089，1604，1588，1546，1473.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.76(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.29-7.24(m，2H，Ar-H)，7.05(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3).HRMS(APCI)：计算值C20H16 35Cl2N2O2S+H419.0388.实测值419.0385.
实施例4
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、间甲氧基苯甲醛(2.53g，18.6mmol)和44.5g四氢呋喃中，搅拌下控制0-5℃，滴加5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应33小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体物，过滤，先用大量水淋洗，重结晶后得黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-间甲氧苯基-丙烯酮2.2g，m.p.214～215℃，摩尔收率为52.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3418，3281，3136，1625，1546，1474.1HNMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.75(d，J＝16Hz，1H，＝CH)，7.60(s，1H，Ar-H)，7.49-7.21(m，4H，Ar-H)，7.18(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.12(m*，1H，Ar-H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，3.87(s，3H，OCH3)，2.75(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).HRMS(APCI)：计算值C20H16 35Cl2N2O2S+H419.0388.实测值419.0392.
实施例5
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-对甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(4.92g，20mmol)、3，4-二氧亚甲苯甲醛(5.4g，36mmol)和44.5g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加11mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应32小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体物，过滤，重结晶后得土黄色晶体1-(2-对甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4-二氧亚甲苯基)-丙烯酮2.1g，m.p.228～230℃，摩尔收率为27.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3166，2918，1644，1582，1487.1HNMR(500MHz，CDCl3，TMS)δ：7.65(d，J＝15.5Hz，1H，＝CH)，7.27-7.23(m，4H，Ar-H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.07(dd，J1＝1.5Hz，J2＝1.5Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，J＝15.5Hz，1H，＝CH)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，6.02(s，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：378(M+，100)，272(50)，257(25)，243(35)，145(20)，118(20)，91(25)，63(20).Anal.计算值C21H18N2O3S：C，66.65；H，4.79；N，7.40.实测值C，66.89；H，4.57；N，7.53.
实施例6
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-对甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.69g，15mmol)、间甲氧基苯甲醛(3.04g，22.4mmol)、聚乙二醇-400(2.5mL)和35.6g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加7.5mL 40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应24小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，得到油状物，用乙醚固化得土黄色固体，过滤，重结晶，得土黄色晶体1-(2-对甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮1.71g，m.p.174～176℃，摩尔收率为47.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3441，3169，3123，2918，1645，1590，1563，1494.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.69(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.24-7.18(m，5H，Ar-H)，6.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝1.6Hz，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.09(m*，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.68(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：363([M-H]+，71)，349(30)，165(17)，126(16)，115(25)，95(100)，72(27)，59(64).Anal.计算值C21H20N2O2S：C，69.20；H，5.53；N，7.69.实测值C，68.98；H，5.61；N，7.74.
实施例7
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-对甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(1.476g，6mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.411g，7.2mmol)、聚乙二醇-400(1mL)和26.7g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应43小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，过滤，重结晶，得深黄色晶体1-(2-对甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮1.13g，m.p.203～205℃，摩尔收率为44.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3435，3281，3130，2935，1643，1584，1504，1487.1HNMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.66(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.24(d，J＝3.2Hz，4H，Ar-H)，7.00(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.80(s，2H，Ar-H)，3.91(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：424(M+，100)，318(60)，257(20)，243(24)，181(25)，91(20)，69(22)，55(37).Anal.计算值C23H24N2O4S：C，65.07；H，5.70；N，6.60.实测值C，65.32；H，5.66；N，6.74.
实施例8
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-对氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、间甲氧基苯甲醛(1.632g，12mmol)、聚乙二醇-400(1mL)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应30小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，过滤，重结晶，得黄色晶体1-(2-对氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮1.5g，m.p.190～192℃，摩尔收率为48.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3435，3282，3128，1644，1608，1555，1486.1HNMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.71(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.40-7.31(m，5H，Ar-H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.12(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.10(m*，1H，Ar-H)，6.96(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：384(M+，100)，277(45)，263(15)，258(31)，161(15)，118(22)，90(22)，71(18).Anal.计算值C20H17ClN2O2S：C，62.41；H，4.45；N，7.28.实测值C，62.60；H，4.82；N，7.45.
实施例9
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3.552g，18.1mmol)、聚乙二醇-400(1mL)和35.6g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加6mL 40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应63小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，有固体析出，过滤，重结晶，得黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮1.55g，m.p.231～234℃，摩尔收率为32.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3435，3268，3102，1640，1583，1542，1473.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.67(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.31(dd，J1＝2.4Hz，J2＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.82(s，2H，Ar-H)，3.92(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.72(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：478(M+，12)，318(12)，181(15)，111(17)，97(32)，83(37)，69(55)，55(100).Anal.计算值C22H20Cl2N2O4S：C，55.12；H，4.21；N，5.84.实测值C，55.27；H，4.11；N，5.69.
实施例10
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.32g，10mmol)、间甲氧基苯甲醛(1.632g，12mmol)和40.05g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL 40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应45小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，得到粘稠状固体，用乙醚固化，过滤，重结晶，得淡棕色晶体1-(2-苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮0.53g，m.p.170～172℃，摩尔收率为15.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3444，3166，3029，2917，2849，1647，1634，1592，1504，1451.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.72(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.44(t，J＝7.8Hz，2H，Ar-H)，7.38-7.30(m，3H，Ar-H)，7.20(t，J＝6.8Hz，2H，Ar-H)，7.13(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.11(m*，1H，Ar-H)，6.95(dd，J1＝1.6Hz，J2＝2.0Hz，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：350(M+，100)，258(25)，243(49)，229(17)，118(22)，77(28)，71(23)，57(23).Anal.计算值C20H18N2O2S：C，68.55；H，5.18；N，7.99.实测值C，68.60；H，5.27；N，7.81.
实施例11
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.32g，10mmol)、3，4，5-三甲氧苯甲醛(2.352g，12mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应72小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，得到粘稠状固体，用乙醚固化，过滤，重结晶，得浅黄色晶体1-(2-苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮0.92g，m.p.250～252℃，摩尔收率为22.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3444，3275，3135，3079，3009，2944，1641，1581，1552，1480.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.67(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.81(s，2H，Ar-H)，3.92(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.72(s，3H，CH3).EIMSm/z(％)：410(M+，100)，367(12)，318(62)，243(22)，229(20)，181(35)，104(14)，77(27).Anal.计算值C22H22N2O4S：C，64.37；H，5.40；N，6.82.实测值C，64.51；H，5.49；N，6.93.
实施例12
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-邻甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、对氯苯甲醛(1.76g，12.5mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应49小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，有固体析出，抽滤，重结晶两次，得淡黄色晶体1-(2-邻甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-对氯苯基-丙烯酮0.7g，m.p.204～206℃，摩尔收率为19.0％。IR υmax(KBr)/cm-1：3431，3158，3032，2918，1649，1588，1490.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.67(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.54-7.52(m，1H，Ar-H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.24-7.20(m，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，2.70(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：368(M+，100)，351(17)，，257(43)，165(24)，137(25)，117(22)，101(42)，91(26).Anal.计算值C20H17ClN2OS：C，65.12；H，4.65；N，7.59.实测值C，65.25；H，4.79；N，7.50.
实施例13
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-邻甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、邻氯苯甲醛(1.686g，12mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应47小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，有棕黄色固体析出，抽滤，重结晶，得黄色晶体1-(2-邻甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-邻氯苯基-丙烯酮1.90g，m.p.181～183℃，摩尔收率为51.6％。IR υmax(KBr)/cm-1：3444，3164，2917，2849，1645，1589，1562，1484.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：8.11(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.64(dd，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.42(dd，J1＝2.0Hz，J2＝0.8Hz，1H，Ar-H)，7.33-7.27(m，4H，Ar-H)，7.23-7.20(m，1H，Ar-H)，7.07(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，2.69(s，3H，CH3)，2.35(s，1H，CH3).EIMS m/z(％)：368(M+，100)，333(27)，257(55)，165(22)，137(27)，117(23)，101(60)，91(27).Anal.计算值C20H17ClN2OS：C，65.12；H，4.65；N，7.59.实测值C，65.20；H，4.73；N，7.45.
实施例14
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-邻甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、间甲氧基苯甲醛(2.532g，18.6mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应56小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，抽滤得棕黄色固体，重结晶，得黄色晶体1-(2-邻甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮0.6g，m.p.173～176℃，摩尔收率为16.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3445，3206，2917，2849，1646，1503，1495.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.69(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.34-7.29(m，3H，Ar-H)，7.23-7.16(m，2H，Ar-H)，7.09(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.08(m*，1H，Ar-H)，6.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.8Hz，1H，Ar-H)，3.84(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：364(M+，100)，347(14)，257(45)，243(15)，161(27)，133(17)，118(35)，91(22).Anal.计算值C21H20N2O2S：C，69.20；H，5.53；N，7.69.实测值C，69.25；H，5.71；N，7.56.
实施例15
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-邻甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(1.968g，8mmol)、苯甲醛(1.92g，18.1mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应53小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，得到粘稠物，用乙醚固化，抽滤，重结晶，得浅黄色晶体1-(2-邻甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮0.77g，m.p.194～196℃，摩尔收率为28.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3176，3056，2917，1649，1592，1493.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.72(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.58-7.53(m，3H，Ar-H)，7.38(t，J＝3.2Hz，3H，Ar-H)，7.32(t，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.23-7.19(m，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，2.68(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：334(M+，100)，317(12)，257(39)，228(14)，202(11)，131(37)，103(48)，91(20).Anal.计算值C20H18N2OS：C，71.83；H，5.42；N，8.38.实测值C，71.67；H，5.69；N，8.51.
实施例16
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-邻甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(1.968g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.882g，9.6mmol)、四丁基溴化铵(0.21g)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应87小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，得油状物，用乙醚打浆洗，不能固化，用四氢呋喃溶解后，放置，析出棕黄色固体，抽滤，重结晶，得棕黄色晶体1-(2-邻甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮0.95g，m.p.146～148℃，摩尔收率为28.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3416，3292，2919，1647，1578，1537，1481.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.63(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.34-7.31(m，2H，Ar-H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.95(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.78(s，2H，Ar-H)，3.90(s，6H，2×OCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，2.66(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：424(M+，100)，381(10)，318(55)，257(22)，243(25)，181(26)，117(17)，91(18).Anal.计算值C23H24N2O4S：C，65.07；H，5.70；N，6.60.实测值C，65.23；H，5.81；N，6.75.
实施例17
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、间甲氧基苯甲醛(2.432g，17.9mmol)、四丁基溴化铵(0.4g)和40.05g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应70小时。将反应物倒入250mL冰水中，用丙酮溶解后，慢慢析出固体，抽滤，重结晶，得土黄色晶体1-(2-间甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮1.12g，m.p.164～166℃，摩尔收率为30.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3418，3176，2829，1645，1592，1573，1486.1HNMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.70(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.32(t，J＝7.4Hz，2H，Ar-H)，7.18(t，J＝7.0Hz，2H，Ar-H)，7.14-7.10(m*，2H，Ar-H)，7.13(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，6.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，3.85(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：364(M+，100)，257(45)，243(12)，231(14)，132(12)，118(26)，91(22)，77(15).Anal.计算值C21H20N2O2S：C，69.20；H，5.53；N，7.69.实测值C，69.25；H，5.68；N，7.77.
实施例18
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-对氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(2.6816g，13.7mmol)、四丁基溴化铵(0.4g)、聚乙二醇-400(1mL)和40.05g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应77小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，有固体析出，抽滤后，重结晶，得黄色晶体1-(2-对氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮1.49g，m.p.233～235℃，摩尔收率为41.9％。IRυmax(KBr)/cm-1：3419，3274，3195，3125，2922，1641，1614，1582，1505，1489.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.67(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.36(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.4Hz，4H，Ar-H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，6.81(s，2H，Ar-H)，3.92(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.71(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：444(M+，100)，318(87)，277(24)，263(15)，181(71)，152(15)，111(16)，71(26).Anal.计算值C22H21ClN2O4S：C，59.39；H，4.76；N，6.30.实测值C，59.25；H，4.79；N，6.43.
实施例19
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、苯甲醛(1.972g，18.6mmol)、四丁基溴化铵(0.4g)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应47小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出黄色固体，重结晶，得黄色晶体1-(2-间甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮1.13g，m.p.173～175℃，摩尔收率为33.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3438，3306，2903，1643，1574，1464.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.76(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.60(dd，J1＝3.6Hz，J2＝2.0Hz，2H，Ar-H)，7.41(t，J＝3.2Hz，3H，Ar-H)，7.34-7.28(m，2H，Ar-H)，7.16(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.16(m*，2H，Ar-H)，2.72(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：334(M+，100)，306(8)，257(46)，228(18)，131(19)，103(36)，91(23)，77(39).Anal.计算值C20H18N2OS：C，71.83；H，5.42；N，8.38.实测值C，71.75；H，5.60；N，8.57.
实施例20
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、对氯苯甲醛(2.486g，17.7mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应31小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出土黄色固体，抽滤后，重结晶，得黄色晶体1-(2-间甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-对氯苯基-丙烯酮1.08g，m.p.196～198℃，摩尔收率为29.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3444，3301，3113，2917，1644，1620，1580，1490.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.69(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.14(m*，2H，Ar-H)，7.11(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，2.70(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：368(M+，100)，340(10)，262(18)，257(55)，137(21)，118(19)，102(35)，91(33).Anal.计算值C20H17ClN2OS：C，65.12；H，4.65；N，7.59.实测值C，65.28；H，4.73；N，7.48.
实施例21
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、间甲氧基苯甲醛(2.01g，14.8mmol)、聚乙二醇-400(1.5mL)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应51小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出油状物，用乙醚固化后，得土黄色固体，过滤，重结晶，得黄色晶体1-(2-间氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-间甲氧苯基-丙烯酮0.6g，m.p.188～190℃，摩尔收率为19.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3271，3119，3083，2917，1644，1605，1583，1552，1484.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.72(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.43(t，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.36-7.28(m，3H，Ar-H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.15-7.10(m*，2H，Ar-H)，7.14(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，6.95(dd，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，3.86(s，3H，OCH3)，2.71(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：384(M+，100)，277(50)，258(35)，251(29)，118(30)，111(19)，90(29)，71(32).Anal.计算值C20H17ClN2O2S：C，62.41；H，4.45；N，7.28.实测值C，62.34；H，4.62；N，7.53.
实施例22
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.46g，10mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3.452g，17.6mmol)、聚乙二醇-400(1.5mL)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加5.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应118小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体，重结晶，得黄色固体1-(2-间甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮0.5g，m.p.190～192℃，摩尔收率为11.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3444，3299，2918，1643，1614，1583，1504，1484.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.66(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.03(m*，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝14.8Hz，1H，＝CH)，6.81(s，2H，Ar-H)，3.91(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：424(M+，100)，381(12)，318(65)，257(22)，243(25)，181(32)，118(17)，91(27).Anal.计算值C23H24N2O4S：C，65.07；H，5.70；N，6.60.实测值C，65.19；H，5.87；N，6.71.
实施例23
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、苯甲醛(1.98g，18.7mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应52小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出浅黄色固体，重结晶，抽滤，得浅黄色晶体1-(2-间氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮0.75g，m.p.210～212℃，摩尔收率为26.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3444，3302，3198，3129，1642，1609，1571，1477.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.76(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.62-7.59(m，2H，Ar-H)，7.43-7.40(m，4H，Ar-H)，7.36-7.28(m，2H，Ar-H)，7.16(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.15-7.13(m*，1H，Ar-H)，2.72(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：354(M+，70)，277(35)，228(20)，183(15)，131(20)，111(18)，103(70)，97(22).Anal.计算值C19H15ClN2OS：C，64.31；H，4.26；N，7.89.实测值C，64.49；H，4.41；N，7.73.
实施例24
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、对氯苯甲醛(2.14g，15.2mmol)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应39小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，，抽滤，得土黄色固体，重结晶，得深黄色晶体1-(2-间氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-对氯苯基-丙烯酮0.42g，m.p.207～209℃，摩尔收率为13.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3445，3290，1647，1610，1582，1553，1484.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.70(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.43(t，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.39-7.27(m，4H，Ar-H)，7.16(m*，1H，Ar-H)，7.12(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，2.71(s，3H，CH3)(*与＝CH峰重叠).EIMS m/z(％)：388(M+，100)，334(28)，277(60)，257(36)，183(37)，137(40)，102(67)，91(20).Anal.计算值C19H14Cl2N2OS：C，58.62；H，3.62；N，7.20.实测值C，58.45；H，3.74；N，7.39.
实施例25
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间氯苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.132g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(2.8316g，14.4mmol)、聚乙二醇-400(2mL)和31.15g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应145小时。停止加热，搅拌冷却到室温，将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出油状物，用乙醚固化后，得土黄色固体2.3g，重结晶，得黄色晶体1-(2-间氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮0.88g，m.p.215～217℃，摩尔收率为24.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3447，3285，3131，2992，2918，1626，1584，1504，1476.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.67(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.44(t，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.33-7.28(m，2H，Ar-H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.03(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，6.81(s，2H，Ar-H)，3.92(s，6H，2×OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，2.71(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：444(M+，100)，413(10)，364(14)，318(88)，277(24)，181(76)，111(19)，91(16).Anal.计算值C22H21ClN2O4S：C，59.39；H，4.76；N，6.30.实测值C，59.47；H，4.91；N，6.53.
实施例26
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-间甲苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(1.968g，8mmol)、邻氯苯甲醛(2.06g，14.7mmol)和31.115g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加4.4mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应24小时。将反应物倒入250mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出固体，重结晶，得浅黄色固体1-(2-间甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-邻氯苯基-丙烯酮1.35g，m.p.174～176℃，摩尔收率为45.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3458，3188，3063，2917，1645，1596，1574，1496.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：8.12(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.68-7.66(m，1H，Ar-H)，7.44-7.42(m，1H，Ar-H)，7.33-7.29(m，3H，Ar-H)，7.18-7.16(m*，2H，Ar-H)，7.13(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，2.69(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：368(M+，100)，333(47)，262(35)，257(87)，166(24)，137(22)，101(42)，91(28).Anal.计算值C20H17ClN2OS：C，65.12；H，4.65；N，7.59.实测值C，65.30；H，4.53；N，7.44.
实施例27
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的150mL三口烧瓶中加入2-(3-氯-4-氟苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(4.39g，15.4mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5.429g，27.7mmol)、聚乙二醇-400(2mL)和44.5g四氢呋喃中，搅拌下控制0-10℃，滴加8.5mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应89小时。将反应物倒入500mL冰水中，并用冰醋酸调pH至5～6，析出黄色固体，抽干，重结晶后，得黄色晶体1-{(3-氯-4-氟苯胺基)-4-甲基噻唑-5}-3-(3，4，5-三氧苯基)-丙烯酮5.79g，m.p.241～243℃，摩尔收率为81.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3441，3275，3095，2935，1625，1581，1565，1500，1479.1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ：7.72(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH)，7.59-7.05(m，5H，Ar-H)，7.02(d，J＝15.2Hz，1H，＝CH)，3.99(s，6H，2×OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，2.79(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：462(M+，100)，447(40)，318(79)，161(25)，133(30)，121(43)，90(23)，71(30).Anal.计算值C22H20ClFN2O4S：C，57.08；H，4.35；N，6.05.实测值C，57.26；H，4.64；N，6.24.
实施例28
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100mL三口烧瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑(6.02g，20mmol)、3，4-二氧亚甲苯甲醛(6.4g，42.7mmol)和四氢呋喃(62.3g)中，搅拌下控制0-10℃，滴加11mL40％KOH溶液，滴加完毕，开始加热，回流反应87小时。将反应物倒入400mL冰水中，用冰醋酸调pH至5～6，析出棕黄色固体物，过滤，重结晶后得黄色晶体1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4-二氧亚甲苯基)-丙烯酮3.9g，m.p.237～239℃，摩尔收率为45.08％。取上述产品0.25g常温下溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加0.5g浓盐酸，立即析出土绿色固体，搅拌30min后，抽滤，烘干得1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4-二氧亚甲苯基)-丙烯酮盐酸盐0.15g.
实施例29
取少量实施例9所得产品在常温下溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加过量的盐酸，立即析出固体，搅拌30min后，抽滤，烘干得1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮盐酸盐。
实施例30
取少量实施例9所得产品在常温下溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加过量的氢溴酸，立即析出固体，搅拌30min后，抽滤，烘干得1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮氢溴酸盐。
实施例31
取少量实施例9所得产品在常温下溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加过量的乙酸，立即析出固体，搅拌30min后，抽滤，烘干得1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮乙酸盐。
实施例32
取少量实施例9所得产品在常温下溶于四氢呋喃溶剂中，缓慢滴加过量的草酸，立即析出固体，搅拌30min后，抽滤，烘干得1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮草酸盐。
(二)体外抗肿瘤活性测试
肿瘤细胞：BGC-823，人胃癌细胞；PC-3，人前列腺癌细胞；NCI-H460，人肺癌细胞；BEL-7402，人肝癌细胞；KB，人口腔上皮癌细胞；HO-8910，人卵巢癌细胞；HELA，人宫颈癌细胞；SMMC-7721，人肝癌细胞。
实验方法：不同人癌细胞株体外培养24小时，加入不同浓度测试化合物(1-32，见表1)，作用48小时，用MTT染色测试细胞数量和活性，(OD490对照品-OD490样)/OD490对照品*100％计算生长抑制率。
实验结果：测试化合物1-32(见表1)在1-100μg/mL对不同人癌细胞均有一定的抑制作用(见表2-表5)。
表1化合物结构及名称
表2化合物体外抗肿瘤BGC-823、PC-3活性数据
表3化合物体外抗肿瘤NCI-H460、BEL-7402活性数据
表4部份化合物及其盐的体外抗肿瘤KB、HO活性
表5部份化合物及其盐的体外抗肿瘤HELA、SMMC活性
(三)化合物9(S14)和27(S45)对ICR小鼠S180移植瘤生长影响的实验研究
实验动物：ICR小鼠，雄性，18-22g，50只；由浙江省实验动物中心提供，饲养于产品开发部临床药理动物实验室，室温25℃，自由摄食饮水。
S180瘤株：浙江省医学科学研究院提供，每7-9天腹腔传代一次。
造模：取S180小鼠荷瘤动物腹水，用生理盐水稀释至1×107/mL，按每只动物2×106接种于右腋下。
分组：动物随机分为6组，分别为溶剂对照组、CTX组(环磷酰胺组)、S14-L组、S14-H组、S45-L组、S45-H组，其中对照组10只，其余每组8只。
给药剂量：CTX给药剂量为100mg/kg，S14-L(9-L)为25mg/kg，S14-H(9-H)为50mg/kg；S45-L(27-L)为25mg/kg，S45-H(27-H)为50mg/kg。
给药途径：腹腔注射。
给药体积：CTX给药体积为0.1mL/10g；溶剂对照组及受试药为0.05mL/10g。
给药次数：造模后第二天腹腔注射给药，连续给药5天，停药2天，共给药7次。CTX共给药2次。
观察时间：造模后连续观察10日。第11天实验结束，处死动物，取肿瘤，称重、拍照。
实验结果：S14-H(9-H)和S45-H(27-H)均表现出显著的抗肿瘤作用(见表6)。
统计方法：SPSS10.0统计软件包，单因素方差分析法。
表6化合物9(S14)和27(S45))对小鼠S180移植瘤生长影响的实验研究
 组别   动物数(前)   动物数(后)   体重(g)   瘤重(g)   抑瘤率
 溶剂对照   10   9   29.97±3.93   2.52±0.80   /
 CTX   8   8   29.31±2.49   0.21±0.05▲   91.68％
 S14-L(9-L)   8   6   30.60±5.68   2.16±0.70   14.29％
 S14-H(9-H)   8   8   29.51±1.77   1.12±0.37▲   55.56％
 S45-L(27-L)   8   8   28.39±2.52   1.94±0.74   22.97％
 S45-H(27-H)   8   7   29.41±3.45   0.95±0.37▲   62.30％
▲p＜0.05vs溶剂对照组

Claims (10)

1.1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物，
其具体选自如下化合物：
2.如权利要求1所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的药学上可接受的盐，其中所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、D-樟脑磺酸盐、草酸盐。
3.如权利要求2所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的药学上可接受的盐，其选自如下化合物：
4.如权利要求1所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛在有机溶剂Ⅰ中于-10～20℃下搅拌反应，滴加碱液，升温到反应溶剂Ⅰ的回流温度，反应7～145小时，倒入冰水中，调pH至弱酸性，析出固体物，过滤，重结晶后即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛的摩尔比为1：1.1～2.5。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂Ⅰ为下列一种或一种以上任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环，有机溶剂的用量为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的5-20倍。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃，其用量为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的9-20倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：
(1)室温下，按照投料物质的摩尔量比为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑：取代苯甲醛为1：1.2～2.5投料，加入重量为2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑9-20倍的四氢呋喃，充分搅拌；
(2)控制温度在0-10℃，滴加KOH溶液，滴加完毕后，开始升温到四氢呋喃的回流温度，反应50-100小时；
(3)反应完毕后，倒入冰水中，用冰醋酸调pH至5-6，析出固体，过滤后重结晶后即得。
9.权利要求1-3之一所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮类衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.包含权利要求1-3之一所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮类衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1335834A (zh) * 1998-12-25 2002-02-13 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物
WO2003029248A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Cyclacel Limited N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1335834A (zh) * 1998-12-25 2002-02-13 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的芳族杂环化合物
WO2003029248A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Cyclacel Limited N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Bilogical Activity of Some New 1,5- Benzothiazepines Containing Thiazole Moiety-2-Aryl-4- (4’-methyl-2’-substituted- aminothiazol-5’-yl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines.《Indian journal of chemistry》.1982,第21B卷第973-974页. *
Isoxazolines from Acrylothiazoles &amp *
N. G. Gawande等.Synthesis of Thiazolyl-pyrazolines & Isoxazolines from Acrylothiazoles & Their Microbial Activity.《Indian Journal of Chemistry》.1987,第26B卷第351-355页.
N. G. Gawande等.Synthesis of Thiazolyl-pyrazolines &amp *
R.A. Mane等.Synthesis & Bilogical Activity of Some New 1,5- Benzothiazepines Containing Thiazole Moiety-2-Aryl-4- (4’-methyl-2’-substituted- aminothiazol-5’-yl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines.《Indian journal of chemistry》.1982,第21B卷第973-974页.
R.A. Mane等.Synthesis &amp *
Synthesis of 5-[3’-(substituted-aryl)acrylo]-4-methyl-2- (substituted-anilino)thiazoles;V.H.Patil等;《Indian journal of chemistry》;19781231;第16B卷;第1115页Table 2;第1115页左栏倒数第2段至右栏倒数第16-19行 *
Their Microbial Activity.《Indian Journal of Chemistry》.1987,第26B卷第351-355页. *
V.H.Patil等.Synthesis of 5-[3’-(substituted-aryl)acrylo]-4-methyl-2- (substituted-anilino)thiazoles.《Indian journal of chemistry》.1978,第16B卷第1114-1116页.
郭宗儒.药物分子设计的策略：论药效团和股价迁越.《中国药物化学杂志》.2008,第18卷(第2期),第147-157页. *

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