CN101926980B - 蛇毒来源的细胞毒素-ctx1在制备戒毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了蛇毒来源的细胞毒素-CTX1在制备戒毒药物中的应用。经实验证明，CTX1能较好的消除成瘾大鼠对吗啡的行为敏化，消除大鼠的渴药行为和戒断症状，具有良好的戒毒效果。并且能够改善成瘾大鼠的功能状况和饮食和活动、明显增加体重从而恢复正常生理获活动。
Description
技术领域
本发明涉及蛇毒来源的细胞毒素-CTX1的应用，尤其涉及蛇毒来源的细胞毒素-CTX1在制备戒毒药物中的应用。
背景技术
蛇毒是一个巨大的生物资源宝库。自1968年英国科学家首先研制成功了治疗血管闭塞性疾病的蛇毒制剂-ARIN，投放市场后不久即获得了巨大的经济回报。近十年来，随着多达数十种蛇毒药品的面世，并且取得了不俗的临床疗效和销售业绩，从蛇毒中开发出价廉、物美的特效药正在成为各国生物学家、药学家及制药企业争相追逐的新热点。
舟山眼镜蛇(Naja atra Cantor)，以颈部背面有白色眼镜架状斑纹为其最明显的特征，体长可达2米。主要分布于我国长江以南诸省及台湾等地。舟山眼镜蛇所分泌的蛇毒液中含有多种神经毒素(neurotoxin，NT)及细胞毒素(Cytotoxin，CTX)。由于CTX对多种组织细胞膜均有较强的生物活性，尤其对心肌细胞更为显著，故又称为膜毒素(Membrane toxin)或心脏毒素(cardiotoxin)。从我国大陆及台湾产舟山眼镜蛇毒中至少已分离出了5～7种不同的CTX，均由60～63个氨基酸残基组成，相对分子质量为6000～7000kD。
药物滥用(drug-abuse)是国内外突出的社会和医学问题。二十世纪九十年代以来，我国毒品问题日趋严重，毒品滥用者剧增。目前在我国滥用的主要毒品是鸦片、吗啡、海洛因、大麻、可卡因、安非他命、K粉，还有一些人工合成的毒品，包括冰毒、度冷丁、芬太尼、摇头丸等。吸毒带来巨大的危害。青少年吸毒严重摧残身心健康，一旦吸毒成瘾，会导致记忆力衰退、营养严重不足、抵抗力下降、多种疾病发生如传播艾滋病。青少年吸毒不仅给自身带来了极大的危害，而且造成家破人亡，亲人为仇，乃至败坏社会风气，危害社会治安，引发刑事犯罪。同时，青少年吸毒又会助长和刺激毒品犯罪，并且不断腐蚀其他无辜青少年陷入吸毒、贩毒和其他违法犯罪的泥潭。
目前我国用于戒毒的中草药复方制剂虽有多种，但在控制吸毒和复吸方面的实际效果并不理想。从河豚鱼中发现的剧毒物质TTX虽有一定的戒毒作用，但因产量低、价格昂贵，毒性大，难以规模化开发利用。还有些戒毒药物(如美沙酮)，虽然可以有效地控制戒断症状，但其自身属于麻醉品，有较强的成瘾性，因此，在应用方面受到严格限制。
近年来，将蛇毒中的NT用于戒毒已取得了可喜的进展。蛇毒NT能明显改善海洛因成瘾和成瘾复吸大鼠脑神经元的病理损害。昆明动物研究所将含有蛇毒NT组分的制剂-复方克痛宁制剂进行戒毒治疗，对海洛因依赖戒断症状的控制效果较好，与美沙酮的疗效相近，但无成瘾性，副作用轻，无呼吸抑制，不产生欣快效应及缩瞳，便秘等，是一个在脱毒治疗和康复方面具有较好研究前景的药物。毒蛇可以规模化养殖，质控标准容易控制，所生产的蛇毒原料可完全满足药品大规模生产之需要。因此，蛇毒研制的戒毒药价格较廉，易于被患者接受和推广。但鉴于NT的神经毒性较大，致死活性较强，其安全性一直有较大争议。
1975年，Hayashi首次(Hayashi et al，1975)报道了从台湾眼镜蛇毒(Naja najaatra)中纯化出一种CTX，是一种强碱性多肽毒素(pI9.0)，相对分子质量为6693kDa，有60个氨基酸残基(LKCNKLIPIA SKTCPAGKNL CYKMFMMSDL TIPVKRGCID VCPKNSLLVKYVCCNTDRCN)，并命名为CTX1。进一步研究发现泰国眼镜蛇(Naja naja siamensis)毒中亦含此毒素(Ohkura et al，1988)。但CTX1是否有戒毒的功能，至今未见相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供蛇毒来源的细胞毒素-CTX1在制备戒毒药物中的应用，即涉及CTX1在制药方面的新用途。
本发明的另一个目的是提供蛇毒来源的细胞毒素-CTX1在制备戒除吗啡类毒品成瘾的药物中的应用。
经实验证明，CTX1能较好的消除成瘾大鼠对吗啡的行为敏化，消除大鼠的渴药行为和戒断症状，具有良好的戒毒效果。并且能够改善成瘾大鼠的功能状况和饮食和活动、明显增加体重从而恢复正常生理获活动。而且CTX1氨基酸序列清楚，成分单一，药效显著，质量标准可控，毒、副作用小，利于大规模的生产，对于有效戒毒，防止毒品对社会个人的危害有极大的社会意义和经济价值。
附图说明
图1CTX1在CM Sepharose FF离子交换色谱图上的洗脱部位；
图2用质谱分析法(MALDI-TOF)测定CTX1的分子量为6697.915kDa。
具体实施方式
以下的实施例均以CTX1对吗啡成瘾大鼠的戒毒作用为例对本发明进行具体阐述，但是本发明的保护范围并不局限于此，本技术领域的普通技术人员通过以上内容也能实 现本发明的目的。
1、CTX1的分离纯化
从大陆舟山眼镜蛇自然野生分布优势区域之一的湛江地区野外采集舟山眼镜蛇毒样本，进行以下分离和纯化得到CTX1：
(1)凝胶过滤：采用Sephacryl S-100HR填料，通过AKTA explorer 100快速纯化工艺开拓系统(制备型高效液相色谱仪)进行分子筛过滤柱规格：26×100mm，先用0.05MpH6.4磷酸缓冲液两个柱体积平衡凝胶柱，蛇毒样品溶液通过AKTA explorer-100色谱仪的上样泵上样(泵速为0.6ml/min)，洗脱泵速0.6ml/min，紫外检测波长280nm，每管收集量6ml/min。获得三个主峰，分别用G-50预装柱(HiPrep 26/10Desalting)脱盐，冻干，备用。取该三个主峰的成分采用以下第3点所述的方法进行戒毒试验，进行戒毒作用的强弱比较，选取第三主峰进行下一步的“离子交换”。
(2)离子交换：采用CM Sepharose FF填料，通过AKTA explorer 100快速纯化工艺开拓系统进行离子交换(柱规格：26×100mm，先用0.05M pH6.4磷酸缓冲液两个柱体积平衡凝胶柱，第三主峰(100mg)样品溶液通过AKTA explorer-100色谱仪的上样泵上样(泵速为0.8ml/min)，用1000mL含0.5mol/L NaCl的0.02mol/L pH8.0的PBS和1000mL0.02mol/L pH8.0的PBS进行梯度洗脱。洗脱泵速0.8ml/min，紫外检测波长280nm，每管收集量8ml/min。获得CTX1(图1)，用G-50预装柱脱盐，冻干，备用。
2、CTX1分子量及其氨基酸序列测定
用质谱分析法(MALDI-TOF)测定CTX1的分子量为6697.915kDa(图2)；
用埃德曼降解法(Edman degradation)测定CTX1的氨基酸序列为：
LKCNKLIPIA SKTCPAGKNL CYKMFMMSDL TIPVKRGCID VCPKNSLLVK YVCCNTDRCN
与从台湾舟山眼镜蛇毒中纯化出的CTX1相比，来源于大陆湛江地区舟山眼镜蛇毒CTX1的分子质量仅有约3kDa的差异，但两者氨基酸序列完全一致。
3、利用国际戒毒实验的经典模型-条件位置偏爱模型(Conditioned placepreference，CPP)观察CTX1对吗啡成瘾大鼠的戒毒作用
(1)吗啡成瘾大鼠模型的建立：雄性SD大鼠体重180～220g，注射吗啡(10mg/kg)后随即放进条件位置偏爱实验箱(型号JLBehv-CPPG)中50分钟，连续训练8天。于用药后第10天启动计算机程序，根据15min内大鼠在黑、白两箱的停留时间，筛选出吗啡成瘾大鼠50只。
(2)CTX1对吗啡诱导大鼠已形成CPP效应的影响
将吗啡成瘾大鼠分成5组：模型组，对照组(每天腹腔注射生理盐水)，低剂量组(每天腹腔注射0.1mg/kg的CTX1)，中剂量组(每天腹腔注射0.2mg/kg的CTX1)，高剂量组(每天腹腔注射0.4mg/kg的CTX1)，每组10只大鼠，连续给药8天后，分别记录大鼠的体重、测量CPP、观察其对吗啡戒断的症状(如直立、理毛、湿狗样抖动、寒战、伸展、舔阴、齿颤的次数)并评分。
实施例一：不同剂量CTX1对吗啡形成CPP的影响
大鼠在对吗啡产生稳定的CPP后，连续分别给予CTX10.1、0.2、0.4mg/kg剂量各8天后，在d11时CTX10.2mg/kg和0.4mg/kg剂量组与吗啡对照组和给CTX1前比较有显著性差异(P＜0.05～0.01)。8天连续给予CTX1处理后，各CTX1剂量组能对伴药箱不再产生偏爱甚至产生厌恶。CTX1抑制大鼠由吗啡诱导形成的CPP(表1)说明其对吗啡成瘾后动物的渴药行为及奖赏效应有良好的戒毒效果。
表1：不同剂量CTX1对吗啡成瘾cpp的影响
| 对照组 (生理盐水) | 模型组 | CTX1低剂量组 (0.1mg/kg) | CTX1中剂量组 (0.2mg/kg) | CTX1高剂量组 (0.4mg/kg) | |
| d0 | 126.4± 13.2 | 125.4±15.8 | 124.8±38.1 | 92.2±20.5 | 93.4±23.6 |
| d10 | 148.4± 10.2 | 490±38.7# | 375.7±53.1# | 386.2±68.3# | 452.5±47.8# |
| d11 | 145.6± 18.3 | 539.6±114 # | 294.5±73.8 | 26.8±12.0● ☆ | 164.8±31.8※ ☆ |
| d12 | 128.6± 16.4 | 485.3±101 # | 125.2±26.0※ | 123.8±20.9※ | 180.2±84.3※ |
| d13 | 121.2± 15.1 | 403.4±88.7 # | 151.2±15.3▲ | 94.7±22.4※ | 248.8±62.4 |
| d14 | 118.2± 7.5 | 403.1± 124.9# | 183.8±29.4 ▲ | 121.1±42.3※ | 132.4±39.4※ |
| d15 | 139.4± 8.6 | 306.1± 120.2# | 234.6±74.2 | 39.3±18.5● ★ | 125.1±57.4※ ☆ |
| d16 | 127.4± 11.1 | 305.4±97.9 # | 194.7±53.8 | 62.1±21.4● ★ | 111.8±12.4● ☆ |
| d17 | 122.2± 11.1 | 352.3±113 # | 160.8±68.5▲ | 39.7±11.4● ★ | 130.4±52.9※ |
| d18 | 116.6± 10.7 | 243±53.8# | 108.3±30.9▲ | 37.8±20.2● | 92.6±74.1※ |
| d22 | 120.5± 4.7 | 226±15.6# | 175.8±40.1 | 43.8±11.8● ★ | 41.2±2.78●★ |
#p＜0.05vsN.S group※p＜0.01●p＜0.001▲p＜0.05vsMORgroup
p＜0.05vsCTX1(0.1mg/kg★p＜0.01vsCTX1(0.1mg/kg)
实施例二：CTX1对纳洛酮的催瘾效应
对实施例一中各实验组大鼠在d18时进行腹腔注射5mg/kg纳洛酮催瘾，观察40分钟，记录戒断症状并评分(表2)。经统计学处理显示，吗啡组与其他各组间差异显著(P＜0.05)，而生理盐水组与各CTX1组间无统计学意义(P＞0.05)。该结果说明CTX1不是以替代吗啡类成瘾药品而发挥其戒毒的功效。
表2纳洛酮对模型组、CTX1各剂量组的催瘾效应(x±s，n＝8)
■P＜0.01，vs 0.9％N.S control group ※P＜0.01，vs CTX1 group ●P＜0.05 vs 0.9％N.S control group andCTX1group
实施例三：CTX1处理对成瘾大鼠体重的影响
大鼠连续8天给予吗啡进行条件位置偏爱训练后，大鼠重量明显比同样方式处理生理盐水组增长小，表明大鼠已对吗啡形成依赖，影响了体重的增长。成瘾大鼠连续给予不同剂量CTX18天后体重都有不同程度的增加(表3)，其中CTX10.2mg/kg、CTX10.4mg/kg剂量组体重增长比CTX10.1mg/kg显著，分别达到132.3±2.0％及139.2±3.7％，较吗啡组有显著差异(p＜0.01)。结果表明：CTX1能够改善吗啡依赖大鼠体重，改善其精神活动和饮食状况且有一定的剂量效应关系。
表3CTX1对成瘾大鼠体重的影响(％)(x±s，n＝8)
| d0 | d10 | d18 | d22 | |
| 生理盐水 | 100 | 126.3±2.5※ | 144.5±3.6※ | 151.6±2.7※ |
| 模型组 | 100 | 116.9±1.2 | 115.6±2.6※ | 120.7±3.2 |
[0042]
| CTX1低剂量组 (0.1mg/kg) | 100 | 116.2±1.8 | 126.2±4.2# | 134.9±4.1# |
| CTX1中剂量组 (0.2mg/kg) | 100 | 116.4±1.4 | 132.3±2.0※ | 138.4±1.8※ |
| CTX1高剂量组 (0.4mg/kg) | 100 | 117.3±1.3 | 139.2±3.7※ | 140.4±1.3※ |
※p＜0.01，#p＜0.05vsMOR Group 。
Claims (2)
1.大陆舟山眼镜蛇蛇毒来源的细胞毒素-CTX1在制备戒除吗啡类毒品引起的毒瘾的药物中的应用，所述的细胞毒素-CTX1氨基酸序列为：
LKCNKLIPIA SKTCPAGKNL CYKMFMMSDL TIPVKRGCID VCPKNSLLVKYVCCNTDRCN。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的吗啡类毒品为吗啡。
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