CN101906056A

CN101906056A - 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用

Info

Publication number: CN101906056A
Application number: CN2009100400094A
Authority: CN
Inventors: 胡文辉; 曾少高; 李楚芳; 陈凌
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date: 2009-06-04
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2029-06-04
Also published as: CN101906056B

Abstract

本发明公开了一种通式I或II结构的环烷胺类化合物、或其药学上可接受的盐，其取代基团如说明书所述，该通式I或II结构的环烷胺类化合物、或其药学上可接受的盐可应用于制备预防和治疗流感药物，作为M2离子通道蛋白抑制剂，它可以阻断流感病毒的复制，用于治疗流行性感冒，尤其是甲型流感。

Description

作为M2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用

技术领域

本发明专利属于药物化学领域，涉及作为M2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用。

技术背景

流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”目前正严重威胁全球人类的生命，给人类生命及社会经济带来极大的损失。

目前预防和治疗流感的主要手段是M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗(John Beigel，Mike Bray.Antiviral Research.2008，78，91-102)，研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或RNA表达等(Christopher F.Basler.InfectiousDisorders-Drug Targets.2007，7，282-293)。目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择(Erik De Clercq.Nat Rev Drug Discov.2006，5(12)：1015-25)：M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；和神经氨酸苷酶抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。

M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制(Lawrence H.Pinto，and Robert A.Lamb.J Biol Chem.2006，281(14)：8997-9000)，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准在美国上市(束梅英，等.中国医药情报，2000，6，6：39-40)，用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。

但是，该类药物存在以下明显缺点(Schnell JR，Chou JJ.Nature.2008，451(7178)：591-5)：(1)对B型流感病毒无效；(2)存在明显副作用，引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；(3)治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架，因此急需寻找新型结构的抑制剂。本发明首次鉴定出一个新型的抑制剂，研发出新型的抗流感药物，为解决部分上述的缺点提供了可能。

发明内容

本发明的目的之一是提供作为M2抑制剂的环烷胺类化合物。

本发明所涉及的化合物可以作为M2抑制剂，即阻断A型流感病毒的M2离子通道蛋白，抑制A型流感病毒的复制，达到杀死病毒的作用。因此，该类化合物有望开发成为新型的抗流感药物。

具体技术方案如下：

通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，n₁或n₂独自选自0，1；

R₁选自氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、胺基、脒基、胍基、芳基、杂芳基、芳并杂环基、杂芳并杂环基，及上述基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、或芳硫基烷基；

R₂和R₃其中之一选自氢原子或各自独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、脒基、胍基、芳基，杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、杂芳并杂环基，及上述基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、或芳硫基烷基；或NR₂R₃也可共同作为一个5至7元的杂环或芳基并杂环，杂环上至少含一个以上的杂原子，杂原子优先选自N、O、S，杂原子的排列为任意可能的位置，该环上可有或没有取代基；取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、芳硫基烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈相同或不同，各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、脒基、胍基、胍脒基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、杂芳并杂环基，以及这些基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、芳硫基烷基。

其中，通式I、II尤其包括但不局限于子通式Ia和Ib。

所述通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，n₂为零时，R₁则不存在。

所述通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，n₂为1时，R₁为连接NR₂R₃的亚甲基上的取代基。

本发明优选保护的化合物和/或其可药用盐或溶剂化物是：

本发明的再一个目的是提供了通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐的应用。

具体方案为：

通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐作为M2抑制剂在制备预防或治疗病毒性感冒的药物中的应用。

本发明的又一个目的是提供含有该类化合物的药物组合物。

一种用于预防和治疗流感药物的组合物，包括有作为M2抑制剂的、通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明所述的通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，可以以下步骤合成：

1)制备中使用的原料、试剂来自供应商alfa、sigma aldrich等试剂公司。

2)I类化合物的合成：

方法一：环烷胺溶解于二氯甲烷，冰浴下加入过量的酰氯和碱，室温搅拌0.5-5小时，反应液加入弱碱水后有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得产物。

方法二：环烷胺溶解于二氯甲烷，室温下加入过量的羧酸和偶联剂，室温搅拌5-25小时，反应液加入弱碱水后有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得产物。

3)II类化合物的合成：

过量的环烷胺溶于氯仿，室温下加入醛，回流搅拌5-25小时，直接减压蒸除溶剂后硅胶柱层析分离得产物。

4)III类化合物的合成：

方法一：产物I溶于四氢呋喃，冰浴下加入过量的LiAlH₄，回流搅拌5-25小时，反应液硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得产物。

方法二：产物II溶于四氢呋喃，冰浴下加入过量的NaBH₄，室温搅拌5-25小时，反应液硅藻土过滤，减压蒸除溶剂得产物。

5)IV类化合物的合成：

方法一：环烷胺溶于乙醇，室温下加入当量卤代烃、碱和催化量的碘化钠，80℃搅拌5-25小时，直接加入弱碱水，有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂硅胶柱层析分离得产物。

方法二：环烷酮(醛)和胺基化合物溶于氯仿，回流反应2小时，冰浴下滴加到硼氢化钠和醋酸的混合液中，室温搅拌过夜，直接过滤，滤液浓缩二氯甲烷溶解，再过滤除去不溶物，滤液减压蒸干后加入盐酸乙醚得固体，过滤抽干得产物。

6)V、VI类化合物的合成：

产物IV溶于乙醇，室温下加入1个当量以上的卤代烃、碱和催化量的碘化钠，100℃搅拌5-25小时，直接加入弱碱水，有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得产物。

7)VII类化合物的合成：

方法一：环烷胺盐酸盐与当量的1-氰基胺(末端氮含或不含取代基)混合，在丁醇中回流5-25小时，减压蒸除溶剂后，加入弱碱水，有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析分离得产物。

方法二：环烷胺溶解于二氯甲烷中，加入1.2当量三乙胺，冰浴滴加入1.2当量的溴化氰的二氯甲烷溶液，在室温搅拌1小时，直接加入水和二氯甲烷萃取，有机层合并后干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得中间体。该中间体与烷胺盐酸盐混合后，在丁醇中回流5-25小时，减压蒸除溶剂后，加入弱碱水，有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析分离得产物。

8)VIII类化合物的合成：

环烷胺与1.2当量的亚胺酸酯或亚胺酸硫酯混合，甲醇为溶剂，室温搅拌过夜，反应完毕，减压蒸除溶剂后，加入弱碱水，有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得产物。

9)胺基化合物(I)的制备方法一，其特征在于所用酰氯可替换成其酸酐；所用碱为无机碱NaCO₃、KCO₃、NaOH、KOH，或有机碱吡啶、三乙胺；所用溶剂二氯甲烷可替换成三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷等低沸点卤代烃，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式；投料温度为-10-10℃，以低于0℃为佳；反应温度为10-60℃，以室温为佳。

胺基化合物(I)的制备方法二，所用偶联剂可用芴、9-芴甲醇、9-芴甲氧羰酰基丁二酰亚胺、HOBT、HBTU、TBTU、HOAT、HATU、HONB、TNTU或BOP等，活化剂可用DCC、BOP或BOP-Ce等，两者可用其中之一或两者混合使用，以HOBT与DCC混合使用为佳；所用碱为无机碱NaCO₃、KCO₃、NaOH、KOH，或有机碱吡啶、三乙胺；所用溶剂二氯甲烷可替换成三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷等低沸点卤代烃，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式；投料温度为0-40℃，其中最适合温度为低于10℃；反应温度为10-60℃，以室温为佳。

胺基化合物(II)的制备方法，所用溶剂三氯甲烷可替换成二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷等卤代烃，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式；反应温度为40-80℃，以60℃为佳。

胺基化合物(III)的制备方法一，所用LiAlH₄可用其它还原剂代替，如硼烷、Red-Al等，反应温度50-100℃，以70℃为佳。所用溶剂四氢呋喃可替换乙醚、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式，苯、甲苯或其混合形式。

胺基化合物(III)的制备方法二，所用还原剂NaBH₄可被其它还原剂代替，如LiAlH₄、硼烷、钯/碳-H₂，反应温度10-50℃，以室温为佳。所用溶剂四氢呋喃可替换乙醚、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式，苯、甲苯或其混合形式。

胺基化合物(IV、V和VI)制备方法，X可为Cl、Br、OMs、OTs和OTf等；所用碱为无机碱NaCO₃、KCO₃、NaOH、KOH，或有机碱吡啶、三乙胺，以无机碱为佳；所用溶剂乙醇可替换成甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇，反应温度为40-90℃，以70℃为佳。

胺基化合物IV制备方法二，所用溶剂氯仿可替换为二氯甲烷、二氯乙烷等低级氯代烷，甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚等低级醚类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等低级醇或其混合形式，还原剂NaBH₄可被其它还原剂代替，如LiAlH₄、硼烷、钯/碳-H₂，反应温度10-50℃，以室温为佳。所用溶剂四氢呋喃可替换乙醚、1，4-二氧六环等醚类溶剂或其混合形式，苯、甲苯或其混合形式，酮(或醛)的当量比为胺的1倍以上。

胺基化合物(VII)的制备方法，环烷胺盐酸可替换为任何可能的酸式盐，如氢溴酸、硫酸、磷酸或有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸等，以盐酸为佳；所用丁醇可替换为丁醇与水的混合物；所用反应温度为90-120℃，以回流为佳。

胺基化合物(VII)的制备方法，所用酸可替换为甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，所加酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸等，以盐酸为佳；所用丁醇可替换为丁醇与水的混合物；所用反应温度为90-120℃，以回流为佳。

胺基化合物(VIII)的制备方法，所用亚胺酸酯可为氧酯和硫酯，烷酯基可替换为甲酯基、乙酯、丙酯、丁酯等低级酯；所用甲醇可替换乙醇、丙醇、丁醇等低级醇；所用反应温度为10-100℃，以室温为佳。

本发明书是以环烷胺(II类化合物)为原料，分别通过酰化，偶联，还原，缩合，取代，加成等方式制得其衍生物I-VIII类化合物。

生物学研究

借助于实施例31的方法可以测定通式(I、II)化合物对M2离子通道蛋白及流感病毒的抑制活性。测试的基本原理是(Sidwell RW.Antiviral Research，2000；48：1-16)：流感病毒感染MDCK细胞可以引起病变，并导致细胞的死亡。化合物通过阻断M2离子通道进而抑制病毒的复制，从而抑制细胞病变的发生和细胞死亡。通过CCK-8试剂测定细胞的活力可以反映化合物阻断M2离子通道的活性及其抗流感病毒活性。

通式(I、II)及权利要求书中的化合物可以作为药物组合物中的活性成分，制成药学上可接受的载体材料或稀释剂混合，作为单元剂给药。适当的单元剂包括：口服剂型、注射剂型、直肠剂型等，每日的剂量依赖于疾病的严重性、用药方式和化合物本身。

具体实施方式

本发明所述的式(I、II)化合物，术语中“烷基”是指C1-C8烷基，包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；“环烷基”是指C3-C8环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；“杂环烷基”是指含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的饱和环烃基，如四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啡啉基等；“胺基”包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基等；“酰胺基”包括甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等；“芳基”是指碳环芳烃，如苯基、萘基、蒽基或菲基等；“杂芳基”是指含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等；“芳并杂环基”是指碳环芳烃(主要指苯环芳烃)并上含有一个或者多个选自N、O、S等杂原子作为环原子的饱和或不饱和杂环基，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑、苯并吡咯啉等；“杂芳并杂环基”主要指嘧啶和咪唑或吡嗪的并环，如嘌呤、蝶啶等。

所述药学上可接受的盐。合适的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯酸磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸或萘磺酸等。从适当的碱得到的盐包括碱金属如钠或钾、碱土金属如镁或钙、铵等得到的盐。

下面通过制备例和实施例对本发明作进一步说明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量分数。

实施例1：N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基乙酰胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于10mL干燥二氯甲烷，冰浴下加入三乙胺(0.75g，0.0075mol)，然后慢慢滴加入乙酰氯(2.35g，0.030mol)，室温搅拌12小时，过滤掉生成的盐后，加入饱和碳酸钠水溶液约20mL搅拌30分钟后再加入二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后乙酸乙酯结晶得标题化合物0.39g，收率67.2％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.81-0.84(d，1H，J＝12Hz)，1.02(s，3H)，1.08-1.09(d，3H，J＝8Hz)，1.20(s，3H)，1.46-1.51(m，1H)，1.72-1.76(m，1H)，1.78-1.81(m，1H)，1.92(m，1H)，1.97(s，3H)，2.37-2.41(m，1H)，2.55-2.41(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.63(s，1H)。MS：196.1[M+1]⁺。

实施例2：4-氟-N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基)苯甲酰胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于10mL四氢呋喃，冰浴下加入三乙胺(0.72g，0.007mol)，然后慢慢滴加入对氟苯甲酰氯(0.75g，0.0047mol)，室温搅拌2.5小时，过滤掉生成的盐后，加入饱和碳酸氢钠水溶液约20mL搅拌10分钟后再加入二氯甲烷3×20mL萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后乙酸乙酯结晶得标题化合物0.71g，收率86.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91-0.94(d，1H，J＝12Hz)，1.08(s，3H)，1.14-1.16(d，3H，J＝8Hz)，1.23(s，3H)，1.59-1.64(m，1H)，1.84-1.91(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，2.41-2.46(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，4.42-4.50(m，1H)，6.04-6.06(d，1H，J＝8Hz)，7.08-7.10(d，2H，J＝8Hz)，7.78-7.80(d，2H，J＝8Hz)。MS：276.0[M+1]⁺。

实施例3：N-(((1R，2S，5R)-6，6-二甲二环[3.1.1]己基)甲基噻吩-2-甲酰胺

(-)-顺-桃金娘烷胺(0.36g，0.002mol)溶于溶于3mL干燥的二氯甲烷，室温下加入无水碳酸钾(0.57g，0.004mol)，冰浴下滴加入被5mL干燥二氯甲烷稀释的对甲苯磺酰氯(0.50g，0.003mol)，室温搅拌3小时后，加入10％NaOH水溶液10mL，室温搅拌30分钟，二氯甲烷3×10mL萃取，合并有机层，水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得白色固体为标题化合物0.52g，收率98.7％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89-0.92(d，1H，J＝12Hz)，1.07(s，3H)，1.20(s，3H)，1.54-1.58(m，1H)，1.86-1.97(m，5H)，2.30-2.38(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，6.07(s，1H)，7.05-7.07(t，1H，J＝4Hz)，7.44-7.45(d，1H J＝4Hz)，7.48-7.49(d，1H J＝4Hz)。MS：264.1[M+1]⁺。

实施例4：N-(((1R，2S，5R)-6，6-二甲二环[3.1.1]己基)甲基)-2-(甲胺基)乙酰胺

(-)-顺-桃金娘烷胺(0.80g，0.005mol)溶于溶于3mL干燥的二氯甲烷，室温下加入无水碳酸钾(1.38g，0.01mol)，冰盐浴下滴加入被5mL干燥二氯甲烷稀释的氯乙酰氯(0.8mL，0.01mol)，冰浴搅拌1.5小时后，加入水10mL，二氯甲烷3×10mL，萃取后，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得2-氯-N-(((1R，2S，5R)-6，6-二甲二环[3.1.1]己烷基)甲基)乙酰胺1.2g，收率99％。MS：230.1[M+1]⁺。

上述化合物(0.20g，0.0087mol)溶于约10mL27～32％的甲胺乙醇溶液中，室温搅拌12小时后，减压蒸除溶剂和过量的甲胺，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL和二氯甲烷3×10mL，有机层合并后，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得标题化合物0.13g，收率63％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.85-0.88(d，1H，J＝12Hz)，1.01(s，3H)，1.16(s，3H)，1.50-1.56(m，1H)，1.82-1.95(m，6H)，2.17-2.19(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)，2.39(s，3H)，3.05-3.23(dd，2H，J＝12Hz，60Hz)，3.25-3.31(dd，2H J＝8Hz，16Hz)，7.22(s，1H)。MS：225.1[M+1]⁺。

实施例5：N-(4-叔丁基环己烷基)-4-羟基苯甲酰胺

冰浴下，对叔丁基环己胺(0.62g，0.004mol)溶于干燥的二氯甲烷中，依次滴加入干燥三乙胺(0.75g，0.008mol)和对甲氧基苯甲酰氯(0.85g，0.005mol)，保持冰浴反应慢慢升至搅拌2小时，反应完毕，加入水，用二氯甲烷萃取，萃取有机液合并后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，200-300目硅胶层析分离得白色固体粉末0.56g，收率47.8％。MS：290.3[M+1]⁺。

该白色固体粉末(0.33g，0.001mol)溶于干燥二氯甲烷中，-5℃以下滴加入0.01mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液10mL，保持温度不高于-5℃。滴加完毕后，保持-5℃反应慢慢升至室温搅拌1小时。反应完毕后，冰浴下慢慢滴加入冰水淬灭，加入二氯甲烷萃取，萃取有机液合并后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，200-300目硅胶层析分离得黄色固体0.13g，收率47.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.83-0.85(s，9H)，1.14-1.16(m，4H)，1.25(s，4H)，1.83-1.89(m，1H)，2.05-2.11(m，1H)，2.18(s，1H)，6.86-6.89(d，2H，J＝16Hz)，7.59-7.62(d，2H，J＝16Hz)。MS：275.3[M+1]⁺。

实施例6：N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基异烟酰胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于溶于5mL二氯甲烷，室温下加入异烟酸(0.94g，0.0065mol)、三乙胺(0.61g，0.006mol)、EDC·HCl(1.15g，0.006mol)、HOBt(0.81g，0.006mol)，室温搅拌24小时，反应液直接加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，再加入二氯甲烷萃取3×20mL萃取，合并有机层，用水2×10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后用200-300目硅胶层析分离得白色固体为标题化合物0.61g，79.2％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.88-0.91(d，1H，J＝12Hz)，1.07(s，3H)，1.14-1.16(d，3H，J＝8Hz)，1.24(s，3H)，1.61-1.63(m，1H)，1.86-1.91(m，2H)，1.99(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，6.31(s，1H)，7.64(s，2H)，7.74(s，2H)。MS：259.2[M+1]⁺。

实施例7：(R)-N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基)四氢吡咯-2-甲酰基

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于溶于5mL二氯甲烷，室温下加入Boc-D-脯氨酸(0.65g，0.003mol)、三乙胺(0.31g，0.003mol)、EDC·HCl(0.58g，0.003mol)、HOBt(0.41g，0.003mol)，室温搅拌24小时，反应液直接加入水10mL，再加入二氯甲烷萃取3×20mL萃取，合并有机层，用水2×10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得白色固体为中间体：

N端甲酸叔丁酯保护的标题化合物。

MS：351.2[M+1]⁺，373.2[M+Na]⁺。

冰浴下，上述中间体溶解于5mL氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌过夜，反应液加入饱和碳酸钠水溶液至PH值达到8.5，加入乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得黄色油状液为标题化合物0.39g，收率78％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.64-0.67(d，1H，J＝12Hz)，0.78(s，3H)，0.81-0.83(d，3H，J＝8Hz)，0.95(s，3H)，1.21-1.23(m，1H)，1.40-1.46(m，2H)，1.55-1.66(m，4H)，1.82-1.85(m，1H)，2.12-2.14(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.61-2.66(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，7.38-7.40(d，1H，J＝8Hz)。MS：251.2[M+1]⁺。

实施例8：3-胺基-N-(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基丙酰胺盐酸盐

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于溶于5mL二氯甲烷，室温下加入Boc-β-丙氨酸(1.03g，0.0054mol)、三乙胺(1.00g，0.010mol)、EDC·HCl(1.15g，0.006mol)、HOBt(0.81g，0.006mol)，室温搅拌24小时，反应液直接加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，再加入二氯甲烷萃取3×20mL萃取，合并有机层，水2×10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体为中间体：N端甲酸叔丁酯保护的标题化合物。

MS：325.2[M+1]⁺，347.2[M+Na]⁺。

冰浴下，上述中间体溶解于5mL氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌过夜，反应液直接减压蒸除溶剂，二氯甲烷洗涤后得白色固体粉末为标题化合物0.73g，收率93.6％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01-1.04(d，1H，J＝12Hz)，1.06(s，3H)，1.07-1.09(d，3H，J＝8Hz)，1.25(s，3H)，1.57-1.62(m，1H)，1.81-1.84(m，1H)，1.92-1.94(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.62-2.65(m，2H)，3.17-.321(m，2H)，4.21-4.27(m，1H)，5.02(m，2H)，5.05(s，1H)。

实施例9：(S)-2-胺基-3-(1H-吲哚基)N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基)丙酰胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.65g，0.004mol)溶于溶于5mL二氯甲烷，室温下加入Boc-D-色氨酸(1.90g，0.006mol)、三乙胺(1.00g，0.007mol)、EDC·HCl(1.40g，0.007mol)、HOBt(1.06g，0.007mol)，室温搅拌24小时，反应液直接加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，再加入二氯甲烷萃取3×20mL萃取，合并有机层，水2×10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体为中间体：N端甲酸叔丁酯保护的标题化合物。

MS：440.2[M+1]⁺，462.2[M+Na]⁺，438.2[M-1]^-。

冰浴下，上述中间体溶解于5mL氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌过夜，反应液直接减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL，再加入二氯甲烷萃取3×20mL萃取，合并有机层，水2×10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得白色固体为标题化合物0.65g，收率50％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.93-0.96(d，1H，J＝12Hz)，1.05-1.05(d，3H，J＝8Hz)，1.06(s，3H)，1.22(s，3H)，1.44-1.49(m，1H)，1.62(s，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.89(s，1H)，2.34-2.36(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，2.89(s，1H)，2.90-2.93(m，1H)，3.22-3.26(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.21(s，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)。MS：340.2[M+1]⁺，362.2[M+Na]⁺，338.2[M-1]^-。

实施例10：(1R，2R，3R，5S)-N-乙基-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基-3-胺

乙酰基-(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.25g，0.0013mol)溶于10mL干燥的二氧六环，冰浴下慢慢加入LiAlH₄(0.53g，0.013mol)，70℃搅拌过夜，加入乙酸乙酯淬灭过量的LiAlH₄，然后用硅藻土过滤，滤液水洗两次，饱和食盐水洗一次，硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后得黄色油状物为标题化合物0.09g，收率39.0％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.95(s，3H)，1.09-1.11(d，1H，J＝12Hz)，1.16-1.19(t，3H，J＝12Hz)，1.19(s，3H)，1.62-1.65(m，1H)，1.77(m，1H)，1.85(m，1H)，1.91-1.93(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.66-2.68(m，1H)，2.72-2.74(m，1H)，2.89-2.91。MS：182.2[M+1]⁺。

实施例11：(1R，2R，3R，5S)-N-(4-氟苯基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己胺盐酸盐

4-氟苯甲酰基-(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.42g，0.0015mol)溶于10mL干燥的四氢呋喃，冰浴下慢慢加入LiAlH₄(0.28g，0.0075mol)，回流搅拌过夜，加入乙酸乙酯淬灭过量的LiAlH₄，然后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂后，室温下加入氯化氢甲醇溶液搅拌30分钟，减压蒸除溶剂得白色固体粉末为标题化合物0.22g，收率50％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.90(s，3H)，0.96-0.99(d，1H，J＝12Hz)，1.21(s，3H)，1.85-1.89(m，2H)，2.04(m，1H)，2.10-2.13(m，1H)，2.42-2.44(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，3.46-3.48(m，1H)，4.20-4.32(dd，2H，J＝12Hz，36Hz)，7.18-7.22(t，2H，J＝8Hz)，7.48-7.52(t，2H，J＝8Hz)。MS：262.2[M-Cl^-]⁺。

实施例12：3-((E)-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己烷-3-亚胺甲基)苯酚

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.37g，0.0024mol)溶于5mL氯仿，室温下加入间羟基苯甲醛(0.27g，0.0022mol)，回流搅拌12小时，硅胶过滤后，滤液直接减压蒸除溶剂得黄色油状液为标题化合物0.40g，收率70.6％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97-0.99(d，3H，J＝8Hz)，1.06(s，3H)，1.21(s，1H)，1.24(s，3H)，1.84(s，1H)，1.95-1.96(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)，2.25-2.36(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，6.87(s，1H)，7.18-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，2H)，8.12(s，1H)。MS：258.2[M+1]⁺，256.2[M-1]^-。

实施例13：(1R，2R，3R，5S，)-N-(4-甲苯甲烯基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基-3-亚胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.22g，0.0014mol)溶于5mL氯仿，室温下加入间羟基苯甲醛(0.17g，0.0014mol)，回流搅拌12小时，硅胶过滤后，滤液直接减压蒸除溶剂得黄色油状液为标题化合物0.20g，收率55.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.07-1.09(d，3H，J＝8Hz)，1.10(s，3H)，1.17(s，3H)，1.34-1.39(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，2.01-2.06(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.44(s，3H)，2.44-2.51(m，1H)，3.55-3.57(m，1H)，7.25-7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.71-7.73(m，2H，J＝8Hz)，8.21(s，1H)。MS：256.2[M+1]⁺。

实施例14：4-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基-3-亚胺甲基)苯酚

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.50g，0.0033mol)溶于5mL氯仿，室温下加入对羟基苯甲醛(0.38g，0.0031mol)，回流搅拌24小时，直接减压蒸除溶剂得浅黄色固体为标题化合物570mg，收率71.2％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00-1.02(d，1H，J＝8Hz)，1.07(s，3H)，1.24(s，3H)，1.25(s，3H)，1.27-1.30(d，1H，J＝12Hz)，1.82-1.85(m，1H)，1.96-1.20(m，2H)，2.16-2.19(m，2H)，2.27-2.37(m，2H)，3.54-3.59(m，1H)，6.64-6.66(d，2H，J＝8Hz)，7.49-7.51(d，2H，J＝8Hz)，8.10(s，1H)。MS：258.1[M+1]⁺。

实施例15：(1R，2R，3R，5S，)N-(4-氟苯甲烯基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基-3-亚胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.21g，0.0014mol)溶于5mL氯仿，室温下加入对氟苯甲醛(0.17g，0.0014mol)，回流搅拌12小时，直接减压蒸除溶剂得黄色油状液为标题化合物220mg，收率62.0％

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.05-1.07(d，3H，J＝8Hz)，1.13(s，3H)，1.31(s，3H)，1.31-1.34(d，1H，J＝12Hz)，1.92(m，1H)，1.97-2.03(m，2H)，2.30-2.36(m，1H)，2.44-2.46(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)，8.16(s，1H)。MS：260.1[M+1]⁺。

实施例16：4-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基-3-胺基)甲苯酚

4-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己烷-3-亚胺)甲苯酚(460mg，0.0018mol)溶于5mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入NaBH₄(460mg，0.010mol)，室温搅拌20小时，反应液硅藻土过滤，减压蒸除溶剂200-300目硅胶层析分离的浅黄色固体为标题化合物420mg，收率89.9％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.64-0.67(d，1H，J＝12Hz)，0.77(s，3H)，1.19(s，3H)，1.53-1.55(d，1H，J＝8Hz)，1.73-1.76(m，1H)，1.92-1.99(m，2H)，2.23-2.27(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，3.11-3.16(d，2H，J＝20Hz)，3.47(s，1H)，4.13-4.16(m，1H)，6.86-6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.15-7.17(d，2H，J＝8Hz)。MS：260.2[M+1]⁺。

实施例17：(1R，2R，3R，5S)N-环己基-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]己基-3-胺

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.46g，0.003mol)溶于5mL氯仿，室温下加入环己酮(0.44g，0.0045mol)，回流搅拌20小时，直接减压蒸除溶剂后加入5mL甲醇溶解，冰浴下加入NaBH₄(1.14g，0.030mol)，室温搅拌24小时，反应液加入丙酮尽量析出固体，硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色油状液为标题化合物700mg，收率99.0％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.87-0.90(d，1H，J＝12Hz)，0.94(s，3H)，1.04-1.06(d，3H，J＝8Hz)，1.17(s，3H)，1.22(m，4H)，1.50-1.54(m，1H)，1.57-1.60(m，1H)，1.68-1.76(m，4H)，1.80-1.90(m，3H)，2.26-2.31(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.60(s，1H)，2.94-2.99(m，1H)，3.55-3.79(m，1H)。MS：236.2[M+1]⁺。

实施例18：4-(((1R，2S，5R)-6，6-二甲二环[3.1.1]己烷基)-2-甲胺基)甲苯酚

冰浴下，NaBH₄(200mg，0.0018mol)溶于20mL乙酸乙酯，冰浴下搅拌2小时，滴加冰乙酸至白色絮状沉淀生成，然后加入(-)-顺-桃金娘烷胺(0.92g，0.006mol)和对羟基苯甲醛(0.75g，0.006mol)，冰浴慢慢升至室温搅拌过夜，反应液硅藻土过滤，滤液水洗两次，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用石油醚-乙酸乙酯体系重结晶得白色晶体为标题化合物0.60g，收率40.0％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.97(s，3H)，2.23(s，3H)，2.52-2.56(m，1H，)，2.93-3.04(m，5H)，3.39-3.46(m，2H)，3.61(s，1H)，3.92-3.94(d，1H，J＝8Hz)，5.04-5.11(d，2H，J＝4Hz)，7.88-7.90(d，2H，J＝8Hz)，8.40-8.42(d，2H，J＝8Hz)。MS：260.1[M+1]⁺。

实施例19：4-叔丁基-N-甲基环己胺盐酸盐

室温下，对叔丁基环己酮(1.0g，0.0065mol)溶于15mL 30％甲胺乙醇溶液，回流搅拌2小时后降至室温，滴加入到硼氢化钠(1.0g，0.0264mol)和醋酸(4.6g，0.078mol)的甲醇溶液中，室温搅拌过夜，反应液直接过滤，滤液减压蒸除溶剂所得固体用二氯甲烷15mL溶解，过滤除去不溶物，滤液加盐酸乙醚搅拌得固体沉淀，过滤抽干得白色固体为标题化合物0.46g，收率34.4％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：0.83(s，9H)，0.96-0.97(m，2H)，0.99-1.02(m，1H)，1.27-1.32(m，2H)，1.78-1.80(d，2H，J＝8Hz)，2.07-2.09(d，2H，J＝8Hz)，2.45-2.48(m，2H)，2.80-2.85(m，2H)，9.00(s，1H)。MS：170.2[M+1]⁺。

实施例20：4-叔丁基-N-(环己甲基)环己胺盐酸盐

室温下，对叔丁基环己酮(1.0g，0.0065mol)溶于氯仿，加入环己甲胺(0.62g，0.0055mol)，回流搅拌3小时自然冷却至室温，滴加入到硼氢化钠(1.0g，0.0264mol)和醋酸(4.6g，0.078mol)的甲醇溶液中，室温反应过夜，反应液直接过滤，滤液减压蒸除溶剂，固体用15mL二氯甲烷溶解后过滤除去不溶物，滤液加盐酸乙醚搅拌得固体沉淀，过滤抽干得白色固体为标题化合物1.03g，收率65.2％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：0.83(s，9H)，0.88-1.05(m，4H)，1.14-1.23(m，3H)，1.34-1.40(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，1.60-1.73(m，4H)，1.77-1.85(m，3H)，2.08-2.11(d，2H，J＝12Hz)，2.68-2.75(m，2H)，2.80-2.87(m，1H)，8.44(s，1H)，8.70(s，1H)。MS：252.2[M+1]⁺。

实施例21：N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)嘧啶-2-胺

室温下，耐压反应管中加入(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.33g，0.0021mol)、2-溴嘧啶(0.31g，0.0020mol)、二异丙基乙胺(0.30g，0.0042mol)和正丁醇，升温至150℃搅拌过夜。反应完毕减压蒸除溶剂，加入水20mL，然后用二氯甲烷20mL×3萃取，有机层水洗三次，碱液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩结晶得白色晶体为标题化合物0.20g，收率43.3％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.92-0.95(m，1H)，1.11(s，3H)，1.16-1.18(d，3H，J＝8Hz)，1.25(s，3H)，1.60-1.65(m，1H)，1.78-1.80(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，1.98-2.00(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.71-2.73(m，1H)，2.74-2.77(m，1H)，4.35-4.39(m，1H)，5.10-5.11(m，1H)，6.48-6.52(t，1H，J＝gHz)，8.26-8.28(d，2H，J＝8Hz)。MS：232.1[M+1]⁺。

实施例22：((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)氰胺

冰浴下，(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.97g，0.0063mol)、碳酸钾(1.5g，0.0108mol)的DCM(10mL)溶液中，滴加入溴氰(1.0g，0.0094mol)的DCM(5mL)溶液，室温搅拌过夜，硅胶过滤得滤液减压蒸除溶剂后得白色固体为标题化合物1.00g，收率89.2％。

MS：177.1[M-1]^-。

实施例23：2-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己胺)乙酸乙酯

室温下，(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.15g，0.001mol)、的干燥THF溶液，加入碳酸钾(0.27g，0.0012mol)和溴乙酸乙酯(0.17g，0.0012mol)，回流搅拌反应过夜，反应完毕反应液直接过滤，滤液减压蒸除溶剂后200-300目硅胶层析分离得浅黄色油状物为标题化合物0.15g，收率62.7％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.86-0.88(m，1H)，0.95(s，3H)，1.09-1.11(d，3H，J＝8Hz)，1.19(s，3H)，1.25-1.29-1.65(m，2H)，1.55-1.59(m，1H)，1.77-1.81(m，3H)，1.93(s，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.35-2.47(m，2H)，4.16-4.22(m，2H)。MS：240.2[M+1]⁺。

实施例24：2-(((1R，2S，5R)-6，6-二甲二环[3.1.1]己基)甲胺基)乙醇

(-)-顺-桃金娘烷胺(0.36g，0.002mol)溶于溶于5mL无水乙醇中，室温下依次投入2-溴乙醇(0.36g，0.0021mol)、三乙胺(0.40g，0.002mol)和催化量的碘化钠，75℃油浴搅拌反应24小时，冷却降温后，加入水10mL和二氯甲烷3×10mL萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，200-300目硅胶层析分离得油状物为标题化合物0.16g，收率41.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.89-0.91(d，1H，J＝8Hz)，0.97(s，3H)，1.17(s，3H)，1.45-1.49(m，1H)，1.81-1.92(m，5H)，2.15-2.19(m，1H)，2.24(s，1H)，2.31-2.37(m，1H)，2.56-2.65(m，2H)，2.74-2.76(t，2H，J＝4Hz)，3.60-3.62(t，2H，J＝4Hz)。MS：198.1[M+1]⁺。

实施例25：1-(4-羟基苯基)-3-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)胍盐酸盐

室温下，((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)氰胺(0.18g，0.001mol)和对胺基苯酚盐酸盐(0.15g，0.001mol)混和后，160℃搅拌反应2小时，降温后加入二氯甲烷/丙酮(1/1)得灰白色不溶物，过滤抽干得标题化合物0.20g，收率61.9％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：0.92(s，3H)，1.01(s，1H)，1.04-1.06(d，3H，J＝8Hz)，1.20(s，3H)，1.58-1.61(m，1H)，1.78(s，1H)，1.92(s，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.33(s，1H)，2.56-2.61(m，1H)，3.93(s，1H)，6.82-6.84(d，2H，J＝8Hz)，7.02-7.04(d，2H，J＝8Hz)，7.43(s，2H)，8.26(s，1H)，9.42(s，1H)，9.75(s，1H)。MS：288.1[M+1]⁺，286.2[M-1]^-。

实施例26：1-(4-甲氧基苯基)-3-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)胍盐酸盐

室温下，((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)氰胺(0.18g，0.001mol)和对甲氧基苯胺盐酸盐(0.16g，0.001mol)混和后，160℃搅拌反应2小时，降温后加入异丙醚和丙酮得玉白色不溶物，过滤抽干得标题化合物0.30g，收率89.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：1.01(s，3H)，1.05(s，1H)，1.07-1.09(d，3H，J＝8Hz)，1.20(s，3H)，1.59-1.62(m，1H)，1.78(s，1H)，1.92(s，1H)，2.00-2.03(m，1H)，2.33(s，1H)，2.57-2.63(m，1H)，3.35(s，1H)，3.77(s，3H)，3.95(s，1H)，6.99-7.01(d，2H，J＝8Hz)，7.15-7.17(d，2H，J＝8Hz)，7.55(s，2H)，8.33(s，1H)，9.64(s，1H)。MS：301.2[M+1]⁺。

实施例27：N-(1R，2R，3R，5S)-2，6，6-二甲二环[3.1.1]己基-3-双胍盐酸盐

(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.84g，0.0054mol)溶于5mL叔丁醇，室温下加入1-氰基胍(0.68g，0.0081mol)和0.6mL 36％浓盐酸，回流搅拌20小时，得大量白色沉淀，减压浓缩，过滤，滤饼用乙酸乙酯-甲醇体系重结晶得白色固体为标题化合物0.82g，收率55.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.91(s，3H)，1.10-1.12(d，3H，J＝8Hz)，1.18(s，3H)，1.23-1.25(d，1H，J＝8Hz)，1.70-1.75(m，2H)，1.89(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.26-2.36(m，2H)，3.32-3.36(m，1H)，6.69(s，4H)，8.23(m，3H)。MS：238.2[M-Cl]⁺。

实施例28：N-(4-叔丁基环己烷基)-4-羟基苯甲脒

室温下，对叔丁基环己胺(0.46g，0.003mol)与对羟基苯甲胺酸乙酯盐酸盐(0.61g，0.003mol)混合，甲醇为溶剂，室温搅拌过夜，反应完毕减压蒸除溶剂后，加入弱碱水，有机溶剂萃取，萃取有机液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，200-300目硅胶层析分离得白色固体粉末0.32g，收率40.0％。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：0.83-0.85(s，9H)，1.70-1.77(m，4H)，1.89-1.96(m，4H)，2.06-2.09(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.48(s，2H)，6.92-6.96(d，2H，J＝16Hz)，7.54-7.58(d，2H，J＝16Hz)。MS：275.2[M+1]⁺。

实施例29：4-羟基N-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)苯甲脒盐酸盐

室温下，甲醇钠(0.054g，0.001mol)的甲醇溶液，滴加入(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.15g，0.001mol)和对羟基苯亚甲胺酸乙酯盐酸盐(0.145g，0.001mol)混和后，室温搅拌过夜，反应完毕加入饱和盐酸甲醇溶液调至中性，减压蒸除溶剂，加入丙酮/甲醇(1/1)10mL，过滤，滤液旋干用200-300目硅胶层析分离得白色固体为标题化合物0.20g，收率64.9％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：0.77(s，1H)，0.90(s，3H)，1.04-1.06(d，3H，J＝8Hz)，1.20(s，3H)，1.66-1.92(m，1H)，2.00-2.02(m，1H)，2.32(m，1H)，2.50-2.67(m，1H)，3.15(s，1H)，3.38(s，1H)，4.11-4.16(m，1H)，6.98(s，2H)，7.64(s，2H)，9.09-9.20(m，1H)，10.72(s，1H)。MS：273.1[M+1]⁺，271.1[M-1]^-。

实施例30：1-((1R，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲二环[3.1.1]己基)胍

室温下，(1R，2R，3R，5S)-3-蒎胺(0.18g，0.0012mol)的浓氨水(10mL)溶液中，加入胺基亚氨酸硫甲酯硫酸盐(0.20g，0.0014mol)，回流搅拌反应过夜，降温后析出固体过滤抽干得白色固体为标题化合物0.10g，收率42.7％。

MS：194.9[M-1]^-。

实施例31：1-(4-叔丁基环己基)胍

室温下，对叔丁基环己胺(0.50g，0.0032mol)的浓氨水(10mL)溶液中，加入胺基亚氨酸硫甲酯硫酸盐(0.80g，0.0057mol)，回流搅拌反应过夜，降温后析出固体过滤，依次少量饱和碳酸氢钠水溶液、水、丙酮洗涤滤饼，抽干得白色固体为标题化合物0.43g，收率43.6％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ：0.83(s，9H)，0.87-1.17(m，6H)，1.71-1.74(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，7.23(s，4H)，7.91(s，1H)。MS：198.2[M+1]⁺。

实施例32：流感病毒抑制实验

实验材料：

流感病毒：A/WS/33(H1N1，金刚烷胺耐药株)，RWSN病毒(H1N1，金刚烷胺耐药株)，A/HongKong/8/68(H3N2，金刚烷胺敏感株)。细胞：MDCK传代细胞。标准化合物：金刚烷胺，SigmaAldrich。细胞培养：10％FBS，DMEM，在37℃，5％CO₂下培养。其他试剂：TPCK胰酶(SigmaAldrich)，Hanks缓冲液，7.5％BSA(Invitogen)，CCK-8(Donjindo，Japan)

试验方法：

1.取状态良好的MDCK细胞按每孔2×10⁴接种96孔板，37℃，5％CO₂孵育24小时，

准备两块96孔板，一块板A/WS/33(H1N1，金刚烷胺耐药株)，一块板A/HongKong/8/68(H3N2，金刚烷胺敏感株)。

2.化合物的准备：化合物以100mmol/L溶于DMSO保存。化合物用DMEM稀释，从2mmol/L的浓度开始5倍比稀释至1.28×10^-4mmol/L，各取50μl/孔化合物加入96孔板细胞中，每个浓度6个复孔。

3.在细胞长满单层的96孔板中，吸去培养上清用50μl/孔Hanks缓冲液洗细胞2次。加入含待测化合物的培养基，孵育1h。

4.病毒感染：保存病毒按100倍TCID50稀释于DMEM培养基(含1μg/ml TPCK，0.6％BSA)。每块板用一种病毒，6个复孔中三个加病毒，三个不加病毒，加感染培养基(DMEM含1μg/ml TPCK，0.6％BSA)，作为化合物毒性实验孔。每孔加50μl/孔。

5.72h后加入CCK-8试剂5μl/孔(详细操作见说明书)，3h后测OD450。

6.数据分析：数据用GraphPad Prism软件分析，计算化合物抑制病毒的IC50值。

结果见下表。

表1显示本专利的几个代表性化合物对甲型流感病毒具有明显的抑制作用，与阳性对照药金刚烷胺相比，有的化合物与金刚烷胺相当，如化合物1、2，而化合物3对病毒的抑制剂活性超过金刚烷胺上百倍，对蛋白的抑制作用超过4倍以上。因此，可以确证，本专利要求的化合物具有相当的病毒抑制活性，对流感病毒，尤其是甲型流感具有一定的抑制活性。

表1：化合物对流感病毒和对流感病毒的M2离子通道蛋白的抑制作用

Claims

1.通式I或II结构的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，n₁或n₂独立选自0，1；

R₂和R₃其中之一选自氢原子或各自独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、脒基、胍基、芳基，杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、杂芳并杂环基，及上述基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、或芳硫基烷基；或NR₂R₃共同作为一个5至7元的杂环或芳基并杂环，杂环上至少含一个以上的杂原子，杂原子选自N、O、S，杂原子的排列为任意可能的位置，该环上有或没有取代基；取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、芳硫基烷基；

R₄，R₅，R₆，R₇和R₈各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、脒基、胍基、胍脒基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、杂芳并杂环基，以及这些基团的取代衍生物，所述取代衍生物的取代基可为卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硝基、胺基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、脒基、胍基、胍脒基、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、烷硫基、芳硫基、芳硫基烷基。

2.根据权利要求1所述的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征是，具有以下结构之一

3.根据权利要求2所述的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征是，n₂为零。

4.根据权利要求2所述的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征是，n₂为1，R₁为连接NR₂R₃的亚甲基上的取代基。

5.根据权利要求2所述的环烷胺类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征是，为具有以下结构之一的化合物或其药学上可接受的盐

6.权利要求1-5任一项所述的环烷胺类化合物、或其药学上可接受的盐作为M2抑制剂在制备预防和治疗流感药物中的应用。

7.一种用于预防和治疗流感的药物组合物，其特征是，包括有作为M2抑制剂的、权利要求1-5任一项所述的环烷胺类化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。