CN101905860B - 羟基磷灰石杂化纳米晶组装体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种羟基磷灰石杂化纳米晶组装体，由含透明质酸和羟基磷灰石的纳米晶体组装而成，其形貌呈球状，粒径为100nm～10μm。所述纳米晶体为针状或丝状或片状，长度为20nm～800nm。一种羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，工艺步骤依次如下：(1)透明质酸类多糖溶液配制，(2)离子缓释扩散，(3)产物收集与干燥。所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体可作为药物载体、吸附剂和填充剂等应用。
Description
技术领域
本发明属于羟基磷灰石复合材料领域，特别涉及一种透明质酸-羟基磷灰石杂化纳米晶组装体及其制备方法。
背景技术
纳米晶组装体是指通过纳米晶体间的弱相互作用以一定方式组装成的具有高级、复杂结构的晶体(王定胜，彭卿，李亚栋；单分散纳米晶的合成、组装及其介孔材料的制备；中国科学G辑：物理学力学天文学；2008，38(11)：1434～1454)。由于纳米晶组装材料具有比表面积大等优良性能，近年来得到广泛关注及研究(Wei Wei，Guang-Hui Ma，et al.，Preparation of Hierarchical Hollow CaCO3 Particles and the Application as Anticancer Drug Carrier，JACS，2008，130(47)，15808-15810)。
羟基磷灰石是脊椎动物硬组织(比如骨骼、牙齿)的主要无机成份，因而具有良好的生物相容性、生物活性等优点。它还有极好的骨诱导以及与骨结合的能力，加上无毒副作用，无致癌作用，所以被广泛应用于硬组织修复、药物控释、基因载体、荧光探针材料等领域(QiuH，et al.，A citric acid-based hydroxyapatite composite for orthopedic implants，Biomaterials，2006，27，5845-5854；Yang P，et al.，Bioactive，luminescent and mesoporous europium-dopedhydroxyapatite as a drug carrier，Biomaterials，2008，29，4341-4347；Liu K，et al.)。为了使羟基磷灰石的应用范围更广，近年来，研究者们采用多种方法制备具有特定形貌和结构的羟基磷灰石材料和羟基磷灰石复合材料。
公开号为CN101559241A的专利申请公开了一种透明质酸-羟基磷灰石纳米复合球及其制备方法，此种方法所得到的复合球虽然解决了颗粒易团聚、尺寸分布不均匀、水相稳定分散性差的问题，并且含有透明质酸这种成分使得材料具有特异的靶向性(CD44受体)，但是由于该复合球是由基本晶核聚集生长而成的实心球，使得其比表面积相对较小，因而在载体应用方面(如吸附剂)受到一定的限制
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种羟基磷灰石杂化纳米晶组装体及其制备方法，所述杂化纳米晶组装体不仅分散稳定性好，具有特异的靶向性，而且比表面积增大。
本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体，由含透明质酸和羟基磷灰石的纳米晶体组装而成，其形貌呈球状，粒径为100nm～10μm。
构成本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的纳米晶体为针状或丝状或片状，长度为20nm～800nm。其中，针状纳米晶体的宽度为10nm～40nm，丝状纳米晶体的宽度为5nm～35nm，片状纳米晶体的宽度为20nm～60nm。
本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中，羟基磷灰石的质量分数为88～94％，透明质酸的质量分数为6～12％。
本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸类多糖溶液配制
透明质酸类多糖与去离子水溶液的配比为：透明质酸类多糖0.06质量份～1质量份，去离子水20体积份～60体积份，透明质酸类多糖质量的计量单位为克、去离子水体积的计量单位为毫升，或透明质酸类多糖质量的计量单位为千克、去离子水体积的计量单位为升，在常压、室温下将透明质酸类多糖加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液形成透明质酸类多糖-钙盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的透明质酸类多糖-钙盐混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入磷酸盐水溶液中，或将磷酸盐水溶液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入调节好pH值的透明质酸类多糖-钙盐混合液中，在室温、常压下扩散至少48小时，钙盐水溶液加入的量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-钙盐混合液与磷酸盐水溶液组成；
或在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入磷酸盐水溶液形成透明质酸类多糖-磷酸盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入钙盐水溶液中，或将钙盐水溶液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入调节好pH值的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液中，在室温、常压下扩散至少48小时，磷酸盐水溶液的加入量为每升反应液中含0.005～0.9摩尔磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根，钙盐水溶液的量以反应溶液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液与钙盐水溶液组成；
或在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液和磷酸盐水溶液形成透明质酸类多糖-钙盐-磷酸盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入去离子水中，在室温、常压下至少扩散48小时；钙盐水溶液的加入量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的加入量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应溶液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-钙盐-磷酸盐混合液与去离子水组成；
或者调节步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液的pH值至9～11，将钙盐水溶液、磷酸盐水溶液分别装入两个离子缓释装置并浸入调节好pH值的透明质酸类多糖溶液中，在室温、常压下至少扩散48小时，钙盐水溶液的量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖溶液、钙盐水溶液与磷酸盐水溶液组成。
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到透明质酸-羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
本发明所述方法，还可在反应液中加入稀土金属元素后进行离子缓释扩散，以制备荧光探针材料。所述稀土金属元素优选镧系稀土金属元素，例如Eu、Tb等。
上述方法中，所述离子缓释装置为牛皮纸袋、透析袋、半透膜袋中的一种。
上述方法中，所述透明质酸类多糖为透明质酸或透明质酸的改性修饰衍生物或透明质酸钠或透明质酸钾，其粘均分子量为0.5万～600万。
上述方法中，所述钙盐为Ca(NO3)2·4H2O、Ca(OH)2、CaCl2中的一种，所述磷酸盐为Na2HPO4·12H2O、(NH4)2HPO4·2H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4·3H2O、KH2PO4、NH4H2PO4中的一种。
上述方法中，钙盐水溶液中钙离子的浓度为0.05mol/L～1.5mol/L，磷酸盐水溶液中磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根的浓度为0.03mol/L～0.9mol/L。
上述方法中，调节反应体系的pH值时，使用NaOH水溶液与盐酸，或氨水与盐酸，NaOH水溶液的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，氨水的浓度为0.2mol/L～0.5mol/L，盐酸的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L。
上述方法中，对反应产物进行干燥采用真空干燥或冷冻干燥，真空干燥的温度为40℃～60℃(负压至少为0.1MPa)、时间至少为24小时，冷冻干燥的时间至少为48小时。
本发明具有以下有益效果：
1、由于本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体由含透明质酸和羟基磷灰石的纳米晶体组装而成，且所述纳米晶体为针状或丝状或片状，因而其比表面积与CN101559241A专利申请中的透明质酸-羟基磷灰石纳米复合球相比，增大幅度明显，在药物载体、吸附剂、填充剂的应用方面更有优势。
2、本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体尺寸分散均匀，在水中具有稳定的分散性，克服了羟基磷灰石微粒尺寸分布不均匀、易团聚、稳定分散性差的缺点。
3、由于肿瘤病变部位有着特异的CD44过度表达特性(Yuhan Lee，et al.，BioinspiredSurface Immobilization of Hyaluronic Acid on Monodisperse Magnetite Nanocrystals for TargetedCancer imaging，Advanced Materials，2008，20，4154-4157)，而透明质酸在体内有着特定的CD44受体，因而使得本发明所述的杂化纳米晶组装体在体内有着特有的靶向特性(CD44受体)，在药物、基因的靶向输送领域有着良好的应用前景。
4、在制备过程中加入了稀土金属元素(Eu3+、Tb3+)的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体，可作为荧光显影材料。
5、由于本发明所述方法无表面活性剂介入，杂化纳米晶组装体所含羟基磷灰石与人体骨骼、牙齿的无机成分基本一致，透明质酸为脊椎动物细胞外基质的主要成分，因而本发明所述杂化纳米晶组装体具有良好的生物相容性。
6、本发明所述方法制备工艺简单，反应条件温和，环境友好，原材料易于获取，因而有利于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的扫描电镜照片；
图2是实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的x射线衍射图；
图3是实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的N2吸脱附等温线图；
图4是实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体在不同水相介质中分散24h的照片，其中，a水相介质为去离子水，b水相介质为0.9％生理盐水，c水相介质为pH＝7.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，d水相介质为pH＝8.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，e水相介质为pH＝9.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，f水相介质为含小牛血清的细胞培养基；
图5是实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体载阿霉素的激光共聚焦(CLSM)照片；
图6是实施例2制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的扫描电镜照片；
图7是实施例3制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的扫描电镜照片；
图8是实施例4制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的扫描电镜照片；
图9是实施例5制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的扫描电镜照片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体及其制备方法与应用作进一步说明。下述实施例中，透明质酸类多糖的分子量为粘均分子量，水溶液均用去离子水配制，室温为25℃～30℃。
实施例1
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.6kg分子量为220万的透明质酸加入到装有60L去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸水溶液中加入磷酸氢根浓度为0.36mol/L的Na2HPO4·2H2O水溶液20L形成透明质酸-Na2HPO4·2H2O混合液，用浓度0.5mol/L的氨水和浓度0.5mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液的pH值稳定在10；
将钙离子浓度为0.5mol/L的CaCl2水溶液20L装入透析袋，密封后浸在上述调节好pH值的透明质酸-Na2HPO4·2H2O混合液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.39∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸-Na2HPO4·2H2O混合液与CaCl2水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果见图1，图1显示，其形貌为球状，粒径1～2μm，由纳米针状晶体组装而成，所述纳米针状晶体宽约20nm～40nm，长约320nm～800nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分(见图2)。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为6％。用BET(BuilderSSA-4200)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的比表面积及孔隙分布，测量结果见图3，从图3可以看出，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的比表面积为84.121m2/g，单点平均孔半径为
实施例2
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明透明质酸钠溶液的配制
在常压、室温下将0.6g分子量为180万的透明质酸钠加入到装有60mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸钠完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸钠水溶液中加入钙离子浓度为0.39mol/L的CaCl2水溶液20mL形成透明质酸钠-CaCl2混合液，用浓度0.2mol/L的氨水和浓度0.2mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合溶液的pH值稳定在10；
将磷酸氢根浓度为0.3mol/L的(NH4)2HPO4·2H2O水溶液20mL装入牛皮纸袋，密封后浸入上述调节好pH值的透明质酸钠-CaCl2混合液中，在常压、室温扩散60小时，反应中Ca/P的摩尔比为1.3∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸钠-CaCl2混合液与(NH4)2HPO4·2H2O水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1MPa)30小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果见图6，图6显示，其形貌为球状，粒径900nm～1μm，由纳米针状晶体组装而成，所述纳米针状晶体宽约30nm～50nm，长约250nm～450nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为7.5％。
实施例3
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.06g分子量为600万的透明质酸加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸溶液中加入钙离子浓度为1mol/L的CaCl2水溶液和磷酸氢根浓度为0.83mol/L的K2HPO4·3H2O水溶液各10mL形成透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液，用浓度0.5mol/L的氨水和浓度0.5mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液的pH值稳定在10；
将上述调节好pH值的透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液装入牛皮纸袋，密封后浸在60mL去离子水中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.2∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液与去离子水组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1MPa)36小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果见图7，图7显示，其形貌为球状，粒径3μm～8μm，由纳米片状晶体组装而成，所述纳米片状晶体宽约50nm～60nm，长约600nm～800nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为7.9％。
实施例4
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸钾溶液的配制
在常压、室温下将0.6g分子量为118万的透明质酸钾加入到装有60mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸钾完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸钾水溶液中加入磷酸氢根浓度为0.3mol/L的Na2HPO4·2H2O水溶液20mL形成透明质酸钾-Na2HPO4·2H2O混合液，用浓度0.5mol/L的氨水和浓度0.5mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液的pH值稳定在10；
将钙离子浓度为0.45mol/L的Ca(OH)2水溶液20mL装入透析袋，密封后浸在上述调节好pH值的透明质酸钾-Na2HPO4·2H2O混合液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.5∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸钾-Na2HPO4·2H2O混合液与Ca(OH)2水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果见图8，图8显示，其形貌为球状，粒径870nm～900nm，由纳米针状晶体组装而成，所述纳米针状晶体宽约10nm～40nm，长约80nm～220nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为8.2％。
实施例5
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)苄基酯化改性透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.1g分子量为260万的苄基酯化改性透明质酸加入到装有60mL去离子水溶液的反应容器中，在搅拌下使苄基酯化改性透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和0.1mol/L的HCl调节步骤(1)配制的苄基酯化改性透明质酸水溶液，使其pH值稳定在9；
将钙离子浓度为0.06mol/L的Ca(NO3)2·4H2O水溶液、磷酸氢根浓度为0.038mol/L的Na2HPO4·12H2O水溶液各20mL分别装入两个半透膜袋中，密封后浸入上述调节好pH值的苄基酯化改性透明质酸水溶液中，在常压、室温扩散48小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.6∶1，所述反应液由调节好pH值的苄基酯化改性透明质酸水溶液、Ca(NO3)2·4H2O水溶液与Na2HPO4·12H2O水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果见图9，图9显示，其形貌为球状，粒径600nm～900nm，由纳米针状晶体组装而成，所述纳米针状晶体宽约10nm～35nm，长约50nm～120nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为9％。
实施例6
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)乙二醇甲醚酯化改性透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.4g分子量为400万的乙二醇甲醚酯化改性透明质酸加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使乙二醇甲醚酯化改性透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的乙二醇甲醚酯化改性透明质酸水溶液中加入钙离子浓度为0.5mol/L的CaCl2水溶液20mL形成乙二醇甲醚酯化改性透明质酸-CaCl2混合液，用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和0.1mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液pH值稳定在10；
将磷酸氢根浓度为1.2mol/L的K2HPO4·3H2O水溶液60mL装入牛皮纸袋，密封后浸在上述调节好pH值的乙二醇甲醚酯化改性透明质酸-CaCl2混合液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.67∶1，所述反应液由调节好pH值的乙二醇甲醚酯化改性透明质酸-CaCl2混合液与K2HPO4·3H2O水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径400nm～700nm，由纳米针状晶体组装而成，所述纳米针状晶体宽约10nm～35nm，长约300nm～500nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为9.4％。
实施例7
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸钾溶液的配制
在常压、室温下将0.5g分子量为10万的透明质酸钾加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸钾完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸钾水溶液中加入钙离子浓度为0.45mol/L的Ca(NO3)2水溶液20mL形成透明质酸钾-Ca(NO3)2混合液，用浓度0.5mol/L的氨水和0.5mol/L的HCl调节所述混合溶液的pH值，使混合溶液pH值稳定在11；
将上述调节好pH值的明质酸钾-Ca(NO3)2混合液装入透析袋，密封后浸在60mL磷酸氢根浓度为0.78mol/L的K2HPO4·3H2O水溶液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.7∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸钾-Ca(NO3)2混合液与K2HPO4·3H2O水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径300nm～500nm，由纳米丝状晶体组装而成，所述纳米丝状晶体宽约8nm～28nm，长约80nm～200nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为10.2％。
实施例8
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸纳溶液的配制
在常压、室温下将0.5g分子量为0.5万的透明质酸钠加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸纳完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸钠水溶液中加入磷酸氢根浓度为0.29mol/L的Na2HPO4·2H2O水溶液20mL形成透明质酸钠-Na2HPO4·2H2O混合液，用浓度0.5mol/L的氨水和浓度0.5mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液pH值稳定在10；
将上述调节好pH值的透明质酸钠-Na2HPO4·2H2O混合液液装入透析袋，密封后浸在60mL钙离子浓度为1.5mol/L的Ca(NO3)2水溶液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.72∶1，所述反应液由调节好pH值的透明质酸钠-Na2HPO4·2H2O混合液与Ca(NO3)2水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径200nm～400nm，由纳米丝状晶体组装而成，所述纳米丝状晶体宽约5nm～35nm，长约80nm～180nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为10.9％。
实施例9
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)乙烯砜磺化改性透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.4g分子量为550万的乙烯砜磺化改性透明质酸加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使乙烯砜磺化改性透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的乙烯砜磺化改性透明质酸溶液中加入钙离子浓度为0.9mol/L的CaCl2水溶液20mL形成乙烯砜磺化改性透明质酸-CaCl2混合液，用浓度1.0mol/L的NaOH溶液和浓度1.0mol/L的HCl调节所述混合液的pH值，使混合液的pH值稳定在11，然后将调节好pH值的乙烯砜磺化改性透明质酸-CaCl2混合液装入透析袋并密封；
将磷酸二氢根浓度为0.5mol/L的KH2PO4水溶液20mL加入到装有40mL去离子水溶液的反应容器中，将上述密封的透析袋浸在KH2PO4水溶液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.8∶1，所述反应液由调节好pH值的乙烯砜磺化改性透明质酸-CaCl2混合液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，10000转/分钟离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀冷冻干燥48小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径100nm～400nm，由纳米丝状晶体组装而成，所述纳米丝状晶体宽约5nm～30nm，长约50nm～100nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为11.3％。
实施例10
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)乙烯砜磺化改性透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.4kg分子量为80万的乙烯砜磺化改性透明质酸加入到装有20L去离子水溶液的反应容器中，在搅拌下使乙烯砜磺化改性透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的乙烯砜磺化改性透明质酸溶液中加入磷酸二氢根浓度为0.53mol/L的NH4H2PO4水溶液20L形成乙烯砜磺化改性透明质酸-NH4H2PO4混合液，用浓度1.0mol/L的NaOH溶液和浓度1.0mol/L的HCl调节所述混合溶液的pH值，使混合液的pH值稳定在11，然后将调节好pH值的混合溶液装入牛皮纸袋并密封；
将钙离子浓度为1.0mol/L的Ca(OH)2水溶液20L加入到装有40L去离子水溶液的反应容器中，将上述密封的牛皮纸袋浸在Ca(OH)2水溶液中，在常压、室温扩散72小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.9∶1，所述反应液由调节好pH值的乙烯砜磺化改性透明质酸-NH4H2PO4混合液与Ca(OH)2水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，滤纸过滤收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀冷冻干燥48小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径100nm～300nm，由纳米丝状晶体组装而成，所述纳米丝状晶体宽约8nm～28nm，长约20nm～80nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为11.7％。
实施例11
本实施例中，制备羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)碳化二亚胺改性透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.4g分子量为25万的碳化二亚胺改性透明质酸加入到装有20mL去离子水溶液的反应容器中，在搅拌下使碳化二亚胺改性透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的碳化二亚胺改性透明质酸溶液中加入磷酸二氢根浓度为0.5mol/L的NH4H2PO4水溶液20mL形成碳化二亚胺改性透明质酸-NH4H2PO4混合液，用浓度1.0mol/L的NaOH溶液和浓度1.0mol/L的HCl调节的所述混合溶液的pH值，使混合溶液pH值稳定在11，然后将调节好pH值的碳化二亚胺改性透明质酸-NH4H2PO4混合液装入透析袋并密封；
将钙离子浓度为1.0mol/L的CaCl2水溶液20mL加入到装有40mL去离子水的反应容器中，将上述密封的透析袋浸在CaCl2水溶液中，在常压、室温扩散96小时，反应液中Ca/P的摩尔比为2.0∶1，所述反应液由调节好pH值的碳化二亚胺改性透明质酸-NH4H2PO4混合液与CaCl2水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，滤纸过滤收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀冷冻干燥48小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径100nm～200nm，由纳米丝状晶体组装而成，所述纳米丝状晶体宽约8nm～35nm，长约20nm～200nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为12％。
实施例12
本实施例中，制备掺杂Eu3+的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸溶液的配制
在常压、室温下将0.1g分子量为60万的透明质酸加入到装有20mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使透明质酸完全溶解；
(2)离子缓释扩散
称取0.88g Eu2O3溶于30mL质量浓度10％的稀硝酸中得到Eu(NO3)3溶液，将此溶液真空干燥24h得到Eu(NO3)3粉末；
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸溶液中加入钙离子浓度为lmol/L的CaCl2水溶液和磷酸氢根浓度为0.83mol/L的K2HPO4·3H2O水溶液各10mL形成透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液，然后加入0.169g Eu(NO3)3粉末，搅拌至Eu(NO3)3完全溶解，再用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节上述反应液的pH值，使反应液的pH值稳定在10；
将上述调节好pH值的含Eu透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液装入牛皮纸袋，密封后浸在60mL去离子水中，在常压、室温扩散96小时，反应液中Ca/P的摩尔比为1.2∶1，所述反应液由调节好pH值的含Eu透明质酸-CaCl2-K2HPO4·3H2O混合液与去离子水组成；
(3)产物收集与干燥
扩散结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀冷冻干燥36小时，即获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)对所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体进行形貌表征，表征结果显示，其形貌为球状，粒径1μm～2μm，由纳米片状晶体组装而成，所述纳米片状晶体宽约20nm～60nm，长约500nm～800nm。用x射线衍射仪(DX-1000)分析所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的相成分，分析结果表明，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体以羟基磷灰石为主要成分。用热重分析仪TG(STA449C)测所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体中透明质酸的含量，测量结果是：透明质酸的质量分数为6％。在激发波长为365nm的激发光照射下，所获羟基磷灰石杂化纳米晶组装体显示强的红色荧光，表明其可作为荧光探针材料应用。
实施例13
取实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体六份(每份11mg)，将各份羟基磷灰石杂化纳米晶组装体分别加入六个装有10mL不同水相介质的试管中，然后在室温下超声分散5分钟，超声分散后在25℃静置24h。所述水相介质为去离子水、0.9％生理盐水、pH＝7.0的磷酸盐缓冲液(PBS)、pH＝8.0的磷酸盐缓冲液(PBS)、pH＝9.0的磷酸盐缓冲液(PBS)、含有小牛血清的细胞培养基(小牛血清的体积分数为10％)。
图4是上述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体在不同水相介质中分散24h的照片，其中，a水相介质为去离子水，b水相介质为0.9％生理盐水，c水相介质为pH＝7.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，d水相介质为pH＝8.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，e水相介质为pH＝9.0的磷酸盐缓冲液(PBS)，f水相介质为含小牛血清的细胞培养基；从图4可以看出，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体在不同水相介质中均具有稳定的分散性。
实施例14
取实施例1制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体5mg加入到2mL阿霉素浓度为0.054mg/mL的阿霉素溶液中，在室温下超声分散5分钟，4℃静置7天。继后10000rpm离心分离，对所获微粒用紫外光谱法(紫外光谱仪)进行载药量分析，分析结果表明，其载药量为44.3％。将所获微粒用去离子水洗涤3～5次后用激光共聚焦显微镜CLSM(Leica TSC SP5confocal unit)进行表征，表征结果见图5，图5显示，羟基磷灰石杂化纳米晶组装体可有效负载阿霉素。
上述实验表明，本发明所述羟基磷灰石杂化纳米晶组装体可作为药物载体应用。
Claims (7)
1.一种羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，其特征在于工艺步骤依次如下：
(1)透明质酸类多糖溶液配制
透明质酸类多糖与去离子水溶液的配比为：透明质酸类多糖0.06质量份～1质量份，去离子水20体积份～60体积份，透明质酸类多糖质量的计量单位为克、去离子水体积的计量单位为毫升，或透明质酸类多糖质量的计量单位为千克、去离子水体积的计量单位为升，在常压、室温下将透明质酸类多糖加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解；
(2)离子缓释扩散
在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液形成透明质酸类多糖-钙盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的透明质酸类多糖-钙盐混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入磷酸盐水溶液中，或将磷酸盐水溶液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入调节好pH值的透明质酸类多糖-钙盐混合液中，在室温、常压下扩散至少48小时，钙盐水溶液的加入量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-钙盐混合液与磷酸盐水溶液组成；
或在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入磷酸盐水溶液形成透明质酸类多糖-磷酸盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入钙盐水溶液中，或将钙盐水溶液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入调节好pH值的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液中，在室温、常压下扩散至少48小时，磷酸盐水溶液的加入量为每升反应液中含0.005～0.9摩尔磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根，钙盐水溶液的量以反应溶液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-磷酸盐混合液与钙盐水溶液组成；
或在搅拌下向步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液和磷酸盐水溶液形成透明质酸类多糖-钙盐-磷酸盐混合液，调节所述混合液的pH值至9～11，然后将调节好pH值的混合液装入离子缓释装置并将离子缓释装置浸入去离子水中，在室温、常压下至少扩散48小时；钙盐水溶液的加入量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的加入量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖-钙盐-磷酸盐混合液与去离子水组成；
或者调节步骤(1)配制的透明质酸类多糖溶液的pH值至9～11，将钙盐水溶液、磷酸盐水溶液分别装入两个离子缓释装置并浸入调节好pH值的透明质酸类多糖溶液中，在室温、常压下至少扩散48小时，钙盐水溶液的量为每升反应液中含0.01～1.0摩尔钙离子，磷酸盐水溶液的量以反应液中Ca/P的摩尔比＝1.2～2.0∶1为限，所述反应液由pH值为9～11的透明质酸类多糖溶液、钙盐水溶液与磷酸盐水溶液组成；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到透明质酸-羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，其特征在于所用离子缓释装置为牛皮纸袋、透析袋、半透膜袋中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，其特征在于所述透明质酸类多糖为透明质酸或透明质酸的改性修饰衍生物或透明质酸钠或透明质酸钾，其粘均分子量为0.5万～600万。
4.根据权利要求3所述的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，其特征在于在反应液中加入稀土金属元素后进行离子缓释扩散。
5.根据权利要求1或2所述的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体的制备方法，其特征在于钙盐水溶液中钙离子的浓度为0.05mol/L～1.5mol/L，磷酸盐水溶液中磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根的浓度为0.03mol/L～0.9mol/L。
6.权利要求1、2、3或5所述方法制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
7.权利要求4所述方法制备的羟基磷灰石杂化纳米晶组装体。
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