CN101899009B - 医药中间体4(h)喹唑酮的制造方法 - Google Patents
医药中间体4(h)喹唑酮的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了医药中间体4(H)喹唑酮的制造方法，该方法由邻氨基苯甲酸与甲酰胺溶解在邻二氯苯惰性溶剂中，氮气保护下分步保温反应，先进行分子间缩合反应，再进行分子内环合反应，同时利用分水器将反应生成的水及时移走确保正反应顺利进行，最后经脱色、结晶、干燥成为终极产品4(H)喹唑酮；邻二氯苯与邻氨基苯甲酸的质量比为3.0～3.5∶1；邻氨基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比为1∶1；分步保温反应时，50±2℃保温1h，80±2℃保温3h，120±2℃保温4h，140±2℃保温4h。该制造方法工艺简单，达到零排放，节能环保，确保产品的质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及心脑血管类医药中间体的制造方法，具体涉及医药中间体4(H)喹唑酮的制造方法。
技术背景
目前，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。
然而，医药中间体产品更新速度快，一个产品一般面市3～5年后，其利润率便大幅度下降，这迫使企业必须不断开发新产品或不断改进生产工艺，才能保持较高的生产利润。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种心脑血管类医药中间体4(H)喹唑酮的制造方法，该制造方法工艺简单，达到零排放，节能环保，确保产品的质量和收率。
本发明的技术解决方案是：该方法由邻氨基苯甲酸与甲酰胺溶解在邻二氯苯惰性溶剂中，氮气保护下分步保温反应，先进行分子间缩合反应，再进行分子内环合反应，同时利用分水器将反应生成的水及时移走确保正反应顺利进行，最后经脱色、结晶、干燥成为终极产品4(H)喹唑酮；邻二氯苯与邻氨基苯甲酸的质量比为3.0～3.5∶1；邻氨基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比为1∶1；分步保温反应时，50±2℃保温1h，80±2℃保温3h，120±2℃保温4h，140±2℃保温4h。
本发明的4(H)喹唑酮的制造方法包括以下步骤：
(1)将邻二氯苯或套用邻二氯苯母液投入配有分水器的反应釜里，通2分钟N2，于25～30℃投入邻氨基苯甲酸和甲酰胺，并于此温搅拌10分钟，通N210分钟；邻二氯苯与邻氨基苯甲酸的质量比为3.0～3.5∶1；邻氨基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比为1∶1；
(2)搅拌升温至50±2℃保温1h，然后缓慢升温至80±2℃保温3h，同时经分水器收集反应生成的水，再升温至120±2℃保温4h，最后升温至140±2℃保温4h，根据收集的水量判断反应完全情况；
(3)反应完全，降温至25～28℃，放料离心，母液收集直接套用下一批反应中，粗湿品投入脱色釜，加入蒸馏水升温回流，通过分水器收集邻二氯苯，直至蒸出的水澄清透明无混浊；
(4)降温至80℃以下，加入活性炭，升温回流1h，趁热抽滤，去掉炭渣，滤液投入结晶釜，搅拌降温至22～25℃，放料离心，母液收集直接套用下一批粗品结晶；
(5)结晶湿品于120℃烘干4h，得类白色针状结晶产品4(H)喹唑酮，水份≤0.2％，熔点216～218℃，收率97.5～98.8％，纯度(HPLC)≥99％。
本发明的优点是：(1)分步保温，不仅保证在第一步反应物分子间缩合反应中完全全部转化为中间产物，而且保证第二步分子内缩合成环反应完全；(2)及时移去反应系统中生成的水，抑制逆反应；(3)利用本产品溶于热水而不溶于冷水的特性，采用水溶脱色，精制结晶；(4)采用高沸点溶剂，减少挥发，且溶剂和工艺水全部回收套用，达到零排放，节能环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，这些实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例1：
(1)将1644公斤邻二氯苯投入配有分水器的反应釜里，通2分钟N2，于25～30℃投入548公斤邻氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25～30℃搅拌10分钟，通N210分钟；
(2)搅拌升温至50±2℃保温1h，然后缓慢升温至80±2℃保温3h，同时经分水器收集反应生成的水，再升温至120±2℃保温4h，最后升温至140±2℃保温4h，收集的水量为144公斤时反应完全；
(3)降温至25～28℃，放料离心，母液1574公斤，得粗品湿重635公斤，将粗湿品投入脱色釜，加入2500公斤的蒸馏水升温回流，通过分水器收集邻二氯苯62公斤，直至蒸出的水澄清透明无混浊；
(4)降温至80℃以下，加入5公斤活性炭，升温回流1h，趁热抽滤，去掉炭渣，滤液投入结晶釜，搅拌降温至22～25℃，放料离心，得结晶湿品640公斤，收集结晶母液2425公斤；
(5)将结晶湿品投入托盘烘箱，于120℃烘干4h，得类白色针状结晶产品4(H)喹唑酮572公斤，水份0.12％，熔点216.4～217.2℃，收率97.9％，纯度(HPLC)99.2％。
实施例2：
(1)将1711公斤邻二氯苯母液和新鮮邻二氯苯70公斤投入配有分水器的反应釜里，通2分钟N2，于25～30℃投入548公斤邻氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25～30℃搅拌10分钟，通N210分钟；
(2)搅拌升温至50±2℃保温1h，然后缓慢升温至80±2℃保温3h，同时经分水器收集反应生成的水，再升温至120±2℃保温4h，最后升温至140±2℃保温4h，收集的水量为144公斤时反应完全；
(3)降温至25～28℃，放料离心，得粗品湿重639公斤，母液1718公斤，将粗湿品投入脱色釜，加入2425公斤结晶母液和蒸馏水75公斤，升温回流，通过分水器收集邻二氯苯61公斤，直至蒸出的水澄清透明无混浊；
(4)降温至80℃以下，加入5公斤活性炭，升温回流1h，趁热抽滤，去掉炭渣，滤液投入结晶釜，搅拌降温至22～25℃，放料离心，得结晶湿品644公斤，收集结晶母液2423公斤；
(5)将结晶湿品投入托盘烘箱，于120℃烘干4h，得类白色针状结晶产品4(H)喹唑酮575公斤，水份0.10％，熔点216.5～217.3℃，收率98.5％，纯度(HPLC)99.1％。
实施例3：
(1)将1848公斤邻二氯苯母液和新鮮邻二氯苯70公斤投入配有分水器的反应釜里，通2分钟N2，于25～30℃投入548公斤邻氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25～30℃搅拌10分钟，通N210分钟；
(2)搅拌升温至50±2℃保温1h，然后缓慢升温至80±2℃保温3h，同时经分水器收集反应生成的水，再升温至120±2℃保温4h，最后升温至140±2℃保温4h，收集的水量为144公斤时反应完全；
(3)降温至25～28℃，放料离心，得粗品湿重638公斤，回收母液1852公斤，将粗湿品投入脱色釜，加入2425公斤结晶母液和蒸馏水75公斤，升温回流，通过分水器收集邻二氯苯63公斤，直至蒸出的水澄清透明无混浊；
(4)降温至80℃以下，加入5公斤活性炭，升温回流1h，趁热抽滤，去掉炭渣，滤液投入结晶釜，搅拌降温至22～25℃，放料离心，得结晶湿品642公斤，收集结晶母液2423公斤；
(5)将结晶湿品投入托盘烘箱，于120℃烘干4h，得类白色针状结晶产品4(H)喹唑酮570公斤，水份0.11％，，熔点216.8～217.7℃，收率98.67％，纯度(HPLC)99.2％。
Claims (2)
1.一种医药中间体4(H)喹唑酮的制造方法，其特征在于：该方法由邻氨基苯甲酸与甲酰胺溶解在邻二氯苯惰性溶剂中，氮气保护下分步保温反应，先进行分子间缩合反应，再进行分子内环合反应，同时利用分水器将反应生成的水及时移走确保正反应顺利进行，最后经脱色、结晶、干燥成为终极产品4(H)喹唑酮；邻二氯苯与邻氨基苯甲酸的质量比为3.0～3.5∶1；邻氨基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比为1∶1；分步保温反应时，50±2℃保温1h，80±2℃保温3h，120±2℃保温4h，140±2℃保温4h。
2.根据权利要求1所述的医药中间体4(H)喹唑酮的制造方法，其特征在于该制造方法包括以下步骤：
(1)将邻二氯苯或套用邻二氯苯母液投入配有分水器的反应釜里，通2分钟N2，于25～30℃投入邻氨基苯甲酸和甲酰胺，并于此温搅拌10分钟，通N210分钟；邻二氯苯与邻氨基苯甲酸的质量比为3.0～3.5∶1；邻氨基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比为1∶1；
(2)搅拌升温至50±2℃保温1h，然后缓慢升温至80±2℃保温3h，同时经分水器收集反应生成的水，再升温至120±2℃保温4h，最后升温至140±2℃保温4h，根据收集的水量判断反应完全情况；
(3)反应完全，降温至25～28℃，放料离心，母液收集直接套用下一批反应中，粗湿品投入脱色釜，加入蒸馏水升温回流，通过分水器收集邻二氯苯，直至蒸出的水澄清透明无混浊；
(4)降温至80℃以下，加入活性炭，升温回流1h，趁热抽滤，去掉炭渣，滤液投入结晶釜，搅拌降温至22～25℃，放料离心，母液收集直接套用下一批粗品结晶；
(5)结晶湿品于120℃烘干4h，得类白色针状结晶产品4(H)喹唑酮，水份≤0.2％，熔点216～218℃，收率97.5～98.8％，纯度HPLC≥99％。
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