CN101896479A - 用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法 - Google Patents

用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的新方法，在式(I)中，R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代。式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可以用于治疗或预防与DPP IV相关的疾病。

Description

用于制备吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法
本发明涉及用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法，
Figure GPA00001159261300011
其中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被由低级烷氧羰基，芳基和杂环基组成的基团取代，式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐可以用于治疗或预防与DPPIV相关的疾病。
本发明特别涉及用于制备式9的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
Figure GPA00001159261300012
式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物公开于PCT国际专利申请WO2005/000848中。
合成式I化合物的主要任务是引入在吡啶并[2，1-a]异喹啉部分中的手性中心，其在根据PCT国际申请WO 2005/000848的合成方法中包括后期的通过手性HPLC的对映异构体分离。然而，这种方法难以在工业规模上控制。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法允许在方法的早期获得所需的光学异构体，提供更高的产率，并且该方法可以在工业规模上进行。
发现，采用如下所述的本发明的方法，可以解决该问题。
制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法，
Figure GPA00001159261300021
其中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代，包括下列步骤中的一个或多个：
a)式1的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的开环
Figure GPA00001159261300022
以及随后的酯化，提供式2的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯
Figure GPA00001159261300023
其中R1a是低级烷基；
b)将式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯用N-保护的甘氨酸烷基酯转化为式3的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯，
Figure GPA00001159261300024
其中R1a和R1b是低级烷基并且Prot是氨基保护基团；
c)式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯的脱保护和随后的闭环，以形成式4的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯，
其中R1b是低级烷基；
d)将式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯转化为式5a的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其盐，
Figure GPA00001159261300032
其中R1c是保护基团；
e)将式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯转变成式5b的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，
Figure GPA00001159261300033
或其盐；
f)将式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸与式6的异喹啉衍生物或其盐偶合
Figure GPA00001159261300034
其中R2，R3和R4如上，以形成式7a的化合物或其盐，
Figure GPA00001159261300035
其中R2，R3和R4如上，随后用甲醛将式(7a)的化合物闭环，以形成式7b的(3S，11bs)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物或其盐，
Figure GPA00001159261300041
其中R2，R3和R4如上；
g)将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物转变成式8的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其盐，
其中R2，R3和R4和Prot如上；
h)除去在式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保护基团Prot。
除非另外指出，阐明以下定义以举例说明和限定在本说明书中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1至6个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、溴和氯。
术语“烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至20个碳原子的、优选1至16个碳原子的、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至6个碳原子的、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为以下基团：如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等。优选的低级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢被卤素原子，优选氟或氯取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基。
如本说明书所用的术语“烯基”表示含2至6个碳原子、优选2至4个碳原子，并且含一个或两个烯属双键、优选一个烯属双键的未取代的或取代的烃链基团。其实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多碳环基团，如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。
术语“环烷基”是指3至6个，优选3至5个碳原子的一价碳环基团。此术语进一步由基团如环丙基，环丁基，环戊基和环己基示例，其中优选环丙基和环丁基。这样的环烷基可以任选被低级烷基或被卤素单-、二-或三-取代。
术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和的N-杂环残基，其可以任选含有更多的氮或氧原子，如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基(morpholino)、哌嗪基(piperazino)、哌啶基(piperdino)或吡咯烷基(pyrrolidino)，优选吡啶基、噻唑基或吗啉基。这样的杂环可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二低级烷基氨基或羟基。优选的取代基是低级烷基，优选甲基。
术语“盐”是指与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸(oxylic acid)、马来酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸(cystein)等。
此外，这些盐可以由无机碱或有机碱加成到游离酸而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天生的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶。
术语″药用盐″包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对-甲苯磺酸等，这些盐对活体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
步骤a)
步骤a)要求式(1)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的开环和随后酯化，提供式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯。
该开环反应通常用氢溴酸，适宜用氢溴酸的乙酸溶液，在20℃至100℃，优选40℃至80℃的反应温度发生。
对于随后酯化，将低级醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇加入到反应混合物中。反应温度不是关键的，但是通常将其保持低于40℃。
备选地，开环和酯化可以通过(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮与氢溴酸溶液在低级醇中，在如上列出的条件反应而直接进行。
在反应完成后，可以通过采用本领域技术人员已知的水性后处理方法，离析出式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯。可以由蒸馏实现产物的进一步纯化。
步骤b)
步骤b)要求将式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯用N-保护的甘氨酸烷基酯转化成式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯。
优选的式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯是相应的甲基酯。
适宜的N-保护的甘氨酸烷基酯是N-保护的甘氨酸低级烷基酯，优选是甲基-或乙基酯。
N-保护基团“Prot”可以是指常规用来阻碍氨基的反应性的任何取代基。适宜的氨基保护基团描述于Green T.，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，309-385中。发现苄基是优选的N-保护基团“Prot”。
因此，最优选的N-保护的甘氨酸烷基酯是N-苄基甘氨酸乙酯。
通常在适宜的极性非质子溶剂如在乙腈，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二噁烷或三乙胺中，优选在乙腈中，在60℃至溶剂的回流温度的反应温度，通常在溶剂的回流温度，进行反应。
步骤b)的产物，优选(S)-4-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸甲酯可以通过采用本领域技术人员已知方法离析，例如通过除去溶剂而离析。可以通过使用适宜的有机溶剂或有机溶剂混合物作为洗脱剂，例如乙酸乙酯和庚烷的混合物，在硅胶上过滤剩余物而实现纯化。
步骤c)
步骤c)要求式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯的脱保护和随后闭环，以形成式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯。
在第一步骤中，通过采用本领域技术人员已知的条件的氢解(参见，例如″Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen，Nitrogen，orSulfur.″Org.React.(N.Y.)7：263)的方式，除去N-保护基团“Prot”。
对于优选的脱苄基化，可以通常在1巴至10巴的氢气气氛下，在通常的氢化催化剂如在惰性载体如木炭上的钯或铂存在下，并且在作为溶剂的低级醇，优选乙醇中，进行氢解。
反应温度方便地在0℃和60℃之间，优选10℃至30℃选择。
在氢解的过程中已经可以观察到闭环。闭环的完成可以通过升高反应温度，优选升高至溶剂的回流温度来实现。在温度升高之前，可以过滤掉催化剂。
步骤c)的产物，优选((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯可以从反应混合物中通过除去溶剂而离析，并且需要时，通过剩余物的随后蒸馏而离析。
式4的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯
Figure GPA00001159261300081
其中R1b是低级烷基，特别是((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯是新颖的，因此表示本发明的再一个实施方案。
步骤d)
步骤d)要求将式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯转化成式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯。
首先，将下式的乙酸酯：
Figure GPA00001159261300082
其中R1c是保护基团，在下列条件下脱质子化：在非亲核强有机碱存在下，例如用LDA＝二异丙基氨基锂，LiHMDS＝六甲基二硅叠氮化锂，KHMDS＝六甲基二硅叠氮化钾，NaHMDS＝六甲基二硅叠氮化钠或LiTMP＝2，2，6，6-四甲基哌啶化锂，在0℃至-100℃，优选0℃至-40℃的温度，在适宜的惰性有机溶剂存在下，如在四氢呋喃中。
适宜的保护基团R1c是苄基或1-苯基乙基，优选苄基。优选使用乙酸苄酯。
然后，向现场形成的烯醇化物中，可以在-50℃至-100℃，优选-60℃至-80℃的温度，在如用于烯醇化物形成的溶剂相同的溶剂存在下，加入式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯。
在反应完成后，可以通过采用本领域技术人员已知的水性后处理方法，离析出式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯。可以通过使用适宜的有机溶剂或有机溶剂混合物作为洗脱剂，例如乙酸乙酯和庚烷的混合物，在硅胶上过滤而实现产物的纯化。
式5a的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯
其中R1c是保护基团，特别是((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸苄酯，或其盐，是新型化合物，因此表示本发明的再一个优选实施方案。
β-酮酯显示出酮-烯醇互变异构现象，并且因此(S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯也可以以其式5a’的烯醇形式存在。
Figure GPA00001159261300092
步骤e)
步骤e)要求将式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯转化成式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸。
该酸的形成通常由氢解组成，所述的氢解可以通过采用本领域技术人员已知的方法进行(参见例如，W.H.Hartung，R.Smirnoff(1953).″Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen，Nitrogen，or Sulfur.″Org.React.(N.Y.)7：263)。
通常，在1巴至10巴的氢气气氛下，在普通的氢化催化剂如在惰性载体如木炭上的钯或铂存在下并且在作为溶剂的低级醇，优选乙醇中，进行该反应。
反应温度方便地在0℃和60℃之间，优选10℃至30℃选择。
得到的式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸可以从反应混合物中通过过滤掉催化剂并且在除去溶剂之后离析出来。
但是，优选不离析式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，而是将滤液(在除去催化剂之后)用于后续步骤f)。
式5b的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸
Figure GPA00001159261300101
或其盐是新型化合物，因此代表本发明的再一个实施方案。
步骤f)
步骤f)要求将式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸与式(6)的异喹啉衍生物或其盐偶合，以形成式(7a)的化合物或其盐，随后将式(7a)的化合物用甲醛闭环，以形成式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物。
如在步骤e)下列出的，可以将从步骤e)中得到的并且含有式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸的滤液加入到式(6)的异喹啉衍生物中，提供式(7a)的化合物或其盐(取决于反应条件和离析程序)。
适宜的式(6)的异喹啉衍生物是式6a.HCl的二氢异喹啉：
Figure GPA00001159261300102
在此情况下，优选的条件包括：式(5b)的(S)-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸与式(6a.HCl)的化合物在适宜的溶剂如水，低级醇或优选它们的混合物中的反应。为于反应进行，需要碱的加入。在适宜的碱中，优选羧酸盐，更优选乙酸钠或钾，再更优选乙酸钠。优选的条件包含：在乙醇，水和任选的作为共溶剂的庚烷的混合物中，0.05至1当量，优选0.05至0.5当量，再更优选0.1-0.2当量的乙酸钠的使用。可以方便地将式(7a)的产物引入下一步骤中，或者可以通过(其盐酸盐的)的直接结晶而离析或可以通过萃取后处理而离析。
反应温度通常在0℃和40℃之间，优选20℃和30℃之间选择。最佳温度范围可以从底物至底物而变化。
后面的闭环用甲醛水溶液在20℃至60℃，优选20℃至50℃的温度完成。最佳温度范围可以从底物至底物而变化。反应在5和7之间，优选6和7之间的pH进行。
由使用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯和乙醇或叔丁基-甲基醚和乙醇的混合物作为洗脱剂的硅胶色谱，可以发生非对映异构体的分离，和具体非对映异构体，即式(7b)的(3S，11bS）-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物，优选(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮的离析。在适宜的有机溶剂中如在二氯甲烷/乙醇中的结晶得到再更纯的产物。
式7a的化合物或其盐和式7b的化合物或其盐都是新型化合物，因此代表本发明的再一个实施方案：
Figure GPA00001159261300111
式7a中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代，
Figure GPA00001159261300112
式7b中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代。
式7a和7b的化合物的优选代表是其中R2和R3是甲氧基并且R4是氢的那些化合物。式7a和7b的化合物的优选盐是盐酸盐。
步骤g)
步骤g)要求将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物转变成式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
以下用于式(8)的化合物而使用的N-保护基团“Prot”可以是指常规用来阻碍氨基的反应性的任何取代基。适宜的氨基保护基团描述于Green T.，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，309-385中。发现苄基是优选的N-保护基团“Prot”。
氧代-基团由N-保护的氨基的交换通常遵循还原性胺化的原理(参见例如，E.W.Baxter，A.B.Reitz(2002).″Reductive aminations of CarbonylCompound with borohydride and borane reducing agents.″Org.React.(N.Y.)59：1-714)。
将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物与N-保护的胺，优选与苄胺在Ti-有机化合物如四异丙醇钛存在下，在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中，在0℃至40℃的温度反应，随后将先前形成的亚胺用普通的还原剂如用硼氢化钠在0℃至-50℃的温度还原。
通过在使用适宜的有机溶剂如二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂的硅胶上过滤，可以进行式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，优选(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的离析。蒸发溶剂和在适宜的有机溶剂中如在二氯甲烷/乙醇中结晶得到再更纯的产物。
步骤h)
步骤h)最后要求除去在式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保护基团Prot，并且形成式(I)的目标化合物。
N-保护基团，优选苄基的除去通常可以通过采用本领域技术人员已知的条件的氢解的方式完成(参见例如，W.H.Hartung，R.Smirnoff(1953).″Hydrogenolysis of Benzyl Groups Attached to Oxygen，Nitrogen，or Sulfur.″Org.React.(N.Y.)7：263)。
对于优选的脱苄基化，通常，在1巴至10巴的氢气气氛下，在普通的氢化催化剂如在惰性载体如木炭上的钯或铂存在下并且在作为溶剂的低级醇，优选乙醇中，可以进行所述的氢解。
反应温度方便地在0℃和60℃之间，优选20℃至50℃选择。
在反应完成后，将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，以提供脱保护的产物。
式(I)化合物的药用盐的后续形成在技术人员的技能之内。
可以通过下面的方法完成二盐酸盐的优选形成：将脱保护的式(I)产物与适宜的烷酰氯如与乙酰氯在适宜的溶剂中如在甲醇中且在0℃和30℃之间的温度，或与HCl在适宜的溶剂中如在异丙醇或二噁烷中反应。
最优选的式(I)产物是式(9)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐。
下列实施例应当举例说明本发明而对其没有限制。
实施例
实施例1
(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸甲酯(2)的合成
Figure GPA00001159261300131
在配备有机械搅拌器、回流冷凝器、Pt-100温度计和氩气进/出口的2.51四颈烧瓶中，将氢溴酸(400ml，2.28mol，5.7M，在乙酸中)加入到内酯1(80g，677mmol)中。将混合物加热至60℃并且搅拌3小时，得到清澈的黄色溶液。在冰冷却下，在10分钟内加入甲醇(800ml)，从而保持温度低于30℃。将得到的混合物于环境温度搅拌19小时，然后在减压下，于40℃浓缩。将剩余物用甲苯(400ml)稀释，并且在CO2逸出下，慢慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)。进行相分离，并且将有机层用水(200ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下，于40℃浓缩，得到139g的粗制产物，为黄色油状物。将粗制产物通过真空蒸馏(62-65℃，0.9毫巴)纯化，得到酯2(111.3g，77％收率)，为无色油状物。
MS：m/e 213(M+H)+。
实施例2
(S)-4-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸甲酯(3)的合成
Figure GPA00001159261300141
在配备有机械搅拌器、回流冷凝器、Pt-100温度计和氩气进/出口的2.51四颈烧瓶中，将溴化物2(110g，519mmol)溶解于乙腈(880ml)中。向此溶液中，加入N-苄基甘氨酸乙酯(256g，1.30mol)，并且将反应混合物回流71小时，从而在此时间过程中慢慢转变为深红色。在冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩。将深红色油状物在使用EtOAc∶庚烷1∶9作为洗脱剂的硅胶上(800g)过滤，得到粗制的标题化合物3(169g)，为黄色油状物，其在没有进一步纯化的情况下使用。
MS：m/e 326(M+H)+。
实施例3
((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯(4)的合成
Figure GPA00001159261300151
在51反应器中，将酯3(148g，455mmol)溶解于乙醇(500ml)中，将并且在将在木炭上的钯(13.8g，10wt％Pd)在乙醇(40ml)中的悬浮液以一份加入。将混合物于20℃，在氢气气氛(1.1巴)下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙醇洗涤。将滤液在减压下，于40℃浓缩至约500ml的体积，并且将得到的溶液在回流温度搅拌6小时。在冷却至环境温度之后，将溶剂在减压下，于40℃除去。在减压(0.75毫巴，134-139℃)下分馏粗制产物(92.0g)，得到酯5(75.5g，81％收率)，为无色油状物。
MS：m/e 204(M+H)+，130，158。
实施例4
4-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸苄酯(5)的合成
Figure GPA00001159261300152
在配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、加料漏斗和氩气进/出口的2.51四颈烧瓶中，将二异丙胺(112ml，792mmol)溶解于960ml THF中，将混合物冷却至-30℃。在35分钟内滴加正丁基锂(507ml，787mmol，1.55m，在己烷中)，并且在加入后，将清澈的溶液于-25℃搅拌30分钟。在进一步冷却至-70℃之后，在35分钟内滴加乙酸苄酯(114ml，794mmol)，并且将黄色溶液搅拌另外1.5小时。在1小时内，于-70℃加入乙基酯4(80.0g，394mmol)在THF(40ml)中的溶液，并且在加入结束之后，将混合物在90分钟内温热至-25℃。
将反应通过将反应混合物加入至1.0m盐酸水溶液(2000ml)中而猝灭。将有机溶剂通过在减压下，于40℃蒸发而除去，并且将剩余物水层用二氯甲烷(3×970ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下，于40℃浓缩，从而得到橙色油状物(176.5g)。将粗制产物由用EtOAc∶庚烷3∶1洗脱的硅胶色谱(1.75kg硅胶)纯化。离析出酯5(109g，90％收率)，为微黄色油状物。
MS：m/e 308(M+H)+，325，330(M+Na)+。
实施例5
4-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸苄基酸(5b)的合成
Figure GPA00001159261300161
在配备有机械搅拌棒的10ml两颈烧瓶中，将苄基酯5(150mg，0.488mmol)溶解于甲醇(1.5ml)中，并且加入在木炭上的钯(10.0mg，10wt％Pd)。将混合物在氢气气氛(1巴)下搅拌2小时，然后过滤，用乙醇(1.6ml)洗涤滤饼。将挥发物在减压下、于环境温度除去，并且离析出粗制的酮酯5b(105mg，99％收率)，为清澈的无色油状物。
MS：m/e 218(M+H)+。
实施例6
(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(7)的合成
Figure GPA00001159261300162
在配备有气体注射搅拌器和Pt-100温度计的350-ml四颈烧瓶中，将苄基酯5(16.19g，52.7mmol)溶解于乙醇(134ml)中，并且加入在木炭上的钯(1.07g，10wt％Pd)。将混合物在氢气气氛(1巴)下搅拌80分钟，然后过滤，用乙醇(20ml)洗涤滤饼。
在CO2逸出下，将微黄色的滤液在10分钟内加入至二氢异喹啉6(12.0g，52.7mmol)，乙酸钠(432mg，5.24mmol)和水(3.7ml)在乙醇(56ml)的混合物，使用冷却浴将温度保持在20℃和23℃之间。在加入结束之后，将搅拌保持4小时，得到灰白色悬浮液。
加入乙酸钠(3.89g，47.2mmol)(反应混合物的pH约7)和甲醛水溶液(4.5ml，60.3mmol，36.5％，在H2O中)，并且将得到的混合物于40℃搅拌17小时。将灰白色悬浮液在3小时内慢慢地冷却至0℃，并且在此温度搅拌6小时。将固体过滤出并且用乙醇(8ml)洗涤。
将固体剩余物由在使用EtOAc∶EtOH 9∶1作为洗脱剂的硅胶(650g)上的色谱纯化。在蒸发溶剂后，将纯化的产物溶解于二氯甲烷(40ml)中，并且加入乙醇(23ml)。在减压下，于40℃蒸发二氯甲烷之后，发生结晶。将悬浮液于环境温度搅拌3小时。将晶体过滤出，用乙醇(6ml)洗涤并且在减压(10毫巴，50℃)下干燥24小时，得到酮7(5.18g，26％收率)，为白色晶体。
熔点(Mp)＝134℃.
MS：m/e 377(M+H)+，399(M+Na)+。
实施例7
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-苄基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(8)的合成
Figure GPA00001159261300171
在配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、氩气进/出口和橡胶隔膜的350ml四颈烧瓶中，将酮7(10g，26.6mmol)悬浮在THF(150ml)中。加入四异丙醇钛(15.7ml，53.1mmol)和苄胺(5.9ml，53.1mmol)，得到橙色溶液，将其于室温搅拌1小时。加入硼氢化钠(1.57g，39.9mmol)，并且在冷却混合物至-30℃之后，在6分钟内滴加乙醇(20ml)。反应混合物于-30℃搅拌15分钟，然后在45分钟内慢慢地温热至0℃。于0°、100分钟后，将溶剂通过在减压下蒸发而除去，得到固体剩余物，将其悬浮于二氯甲烷(100ml)中，并且于室温搅拌15分钟。在过滤后，将二氯甲烷溶液用使用CH2Cl2∶MeOH 19∶1作为洗脱剂的硅胶塞(150g)过滤。在减压下蒸发挥发物提供白色固体(12.6g)，将其溶解于二氯甲烷(100ml)中。加入乙醇(200ml)，并且在减压下，于40℃，在搅拌下蒸发二氯甲烷，导致结晶。在环境温度搅拌15小时之后，将晶体过滤出，用乙醇(5ml)洗涤并且在减压下干燥(10毫巴，50℃)，得到胺8(8.61g，69％收率)，为白色晶体。
Mp＝192℃(分解)
MS：m/e 468(M+H)+。
实施例7
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐(9)的合成
Figure GPA00001159261300181
在1.51玻璃高压釜中，将苄基胺8(8.5g，18.2mmol)溶解于甲醇(300ml)中，并且在氩气加入在木炭上的钯(1.68g，10wt％Pd)。将反应器密封并且用氢气灌注(flash)。将混合物于40℃，在4巴的压力下氢化。将反应混合物过滤，并且将滤饼用甲醇洗涤.
将滤液在减压下，于40℃浓缩，提供6.65g(97％粗收率)的脱苄基化产物，为灰白色固体。
将乙酰氯(5.1ml)在冰冷却下小心地加入至甲醇(22.7ml)中，保持温度低于17℃。将此溶液于室温，在40分钟内加入至粗制产物在甲醇(50ml)中的溶液中，由此发生结晶。在加入完成后，将搅拌保持2小时。将固体通过过滤回收，用甲醇(7ml)洗涤，并且在减压(10毫巴，50℃)下干燥。离析了二盐酸盐9(7.13g，87％收率)，为白色晶体。
MS：m/e 378(M-2HCl+H)+，400(M-2HCl+Na)+。

Claims (20)

1.制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法
其中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代，
该方法包括下列步骤中的一个或多个：
a)式(1)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的开环
Figure FPA00001159261200012
以及随后的酯化，提供式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯
Figure FPA00001159261200013
其中R1a是低级烷基；
b)用N-保护的甘氨酸烷基酯将式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯转化为式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯，
Figure FPA00001159261200014
其中R1a和R1b是低级烷基并且Prot是氨基保护基团；
c)式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯的脱保护和随后的闭环，以形成式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯，
Figure FPA00001159261200021
其中R1b是低级烷基；
d)将式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯转化为式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其盐，
其中R1c是保护基团；
e)将式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯转变成式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，
Figure FPA00001159261200023
或其盐；
f)将式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸与式(6)的异喹啉衍生物或其盐偶合
Figure FPA00001159261200024
其中R2，R3和R4如上，以形成式(7a)的化合物或其盐，
Figure FPA00001159261200025
其中R2，R3和R4如上，随后用甲醛将式(7a)的化合物闭环，以形成式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物或其盐，
其中R2，R3和R4如上；
g)将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物转变成式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其盐，
Figure FPA00001159261200032
其中R2，R3和R4和Prot如上；
h)除去在式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮中的保护基团Prot。
2.权利要求1的方法，其特征在于，式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物是
Figure FPA00001159261200033
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤a)中式(2)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸酯的形成是用氢溴酸在20℃至100℃的反应温度进行的。
4.权利要求1至3的方法，其特征在于，步骤a)中的随后酯化是在低级醇中进行的。
5.权利要求1至4的方法，其特征在于，在步骤b)中对于形成式(3)的N-保护的-(S)-4-(烷氧羰基甲基-氨基)-3-氟甲基-丁酸酯所使用的N-保护的甘氨酸烷基酯是N-苄基甘氨酸乙酯。
6.权利要求1至5的方法，其特征在于，步骤b)中的转化是在极性非质子溶剂中，在60℃至所述溶剂的回流温度的温度进行的。
7.权利要求1至6的方法，其特征在于，步骤c)中式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯的形成是在1巴至10巴的氢气气氛下，在氢化催化剂存在下的氢解，以除去N-保护基团，接着是在高温的随后闭环反应。
8.权利要求1至7的方法，其特征在于，步骤d)中式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯的形成是在-50℃至-100℃的温度，在有机溶剂中经由烯醇化物与式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯的缩合而进行的，所述的烯醇化物是在非亲核的强有机碱存在下，通过将下式的乙酸酯去质子化而原位形成的，
Figure FPA00001159261200041
其中R1c是保护基团。
9.权利要求1至8的方法，其特征在于，步骤e)中式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸的形成是在1巴至10巴的氢气气氛下，在氢化催化剂存在下通过氢解以除去保护基团R1c的方式进行的。
10.权利要求1至9的方法，其特征在于，不离析式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸，而是在没有离析的情况下转移至反应步骤f)。
11.权利要求1至10的方法，其特征在于，步骤f)中式(7a)的化合物的形成是在碱存在下用式(6a.HCl)的异喹啉衍生物进行的
Figure FPA00001159261200042
12.权利要求1至11的方法，其特征在于，步骤f)中式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物的形成是在20℃至60℃的温度，用甲醛水溶液进行的。
13.权利要求1至12的方法，其特征在于，步骤g)中式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的形成是通过还原性胺化式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物进行的。
14.权利要求13的方法，其特征在于，还原性胺化是在Ti-有机化合物存在下通过将式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物与苄基胺反应并且通过用还原剂还原形成的亚胺而进行的。
15.权利要求1至14的方法，其特征在于，步骤h)中式(8)的(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-N-保护的-氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的保护基团Prot的除去和式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的形成是在1巴至10巴的氢气气氛下，在氢化催化剂存在下通过氢解的方式进行的。
16.式(4)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酯，
Figure FPA00001159261200051
其中R1b是低级烷基。
17.式(5a)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸酯或其盐，
Figure FPA00001159261200052
其中R1c是保护基团。
18.式(5b)的((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丁酸或其盐
Figure FPA00001159261200061
19.式(7a)的化合物或其盐，
Figure FPA00001159261200062
其中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代。
20.式(7b)的(3S，11bS)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮衍生物或其盐，
Figure FPA00001159261200063
其中R2，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基中的基团取代。
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