CN101883770A - 6-嘧啶基-嘧啶-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

6-嘧啶基-嘧啶-2-酮衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗主要由tau蛋白激酶1(TPK1也称为GSK3β糖原合成酶激酶3β)活性异常引起的神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)。
背景技术
阿尔茨海默病是进行性老年痴呆症，在这种病中可以观察到由于神经细胞变性和神经细胞数目减少造成的明显的脑皮层萎缩。病理上，大脑内观察到许多老年斑和神经纤维缠结。这种患者的人数随着老年人口的增长而增加，这种疾病产生了严重的社会问题。虽然已提出各种理论，但是这种疾病的原因尚未阐明。人们渴望早些找到该病的原因。
已知的是阿尔茨海默病的两个特征病理性改变出现的程度与智力障碍的程度很相关。因此，早在80年代初就有研究通过两种病理性改变的成分的分子水平的研究来揭示致病原因。老年斑在细胞外积累，并且β淀粉样蛋白已被鉴定为它们的主要成分(在本说明书下文中缩写为“Aβ”：Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，885(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一种病理性改变，即神经原纤维缠结中，一个称为成对螺旋丝的双螺旋丝状物质(在下文中简称“PHF”)在细胞内聚集，并且得知tau蛋白，一种特别针对大脑的微管相关蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，基于基因研究，发现早老蛋白1和2作为家族性阿尔茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature.376，775(1995))，并且已经揭示早老蛋白1和2的突变体的存在促进了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。从这些结果来看可以认为，在阿尔茨海默病中，由于一定原因使Aβ异常地积累和凝聚，这与PHF的形成相关进而导致神经细胞的死亡。并且可以预料谷氨酸的细胞外流出物和响应于该流出物的谷氨酸受体激活可能是缺血性脑血管病引起的神经细胞死亡早期过程中的重要因素。
据报道，红藻氨酸处理刺激了作为谷氨酸受体之一的AMPA受体，增加了作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(以下在说明书中简称为“APP”)的mRNA(Society forNeuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促进了APP的代谢(The Journal ofNeuroscience，10，2400(1990))。因此，强烈暗示了Aβ的聚集与缺血性脑血管病引起的细胞死亡有关。可观察到Aβ异常聚集和结块的其它疾病包括，例如，唐氏综合征、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、路易小体病等。此外，作为表现出由PHF聚集引起的神经纤维缠结的疾病的例子包括进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛震颤麻痹痴呆综合征、路易小体病等。
tau蛋白通常由一组相关蛋白组成，其在SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成分子量为48-65kDa的几条带，并且tau蛋白促进微管的形成。已经证实，与通常的tau蛋白相比，在患阿尔茨海默病的脑中，纳入PHF的tau蛋白异常磷酸化(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化这种异常磷酸化的酶已经被分离得到。这种蛋白被称为tau蛋白激酶1(在本说明书中简称为“TPK1”)，其理化性质已被阐明(J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，基于TPK1的一部分氨基酸序列从大鼠大脑皮质cDNA库中克隆了大鼠TPK1的cDNA，并且确定了其核苷酸序列并推导出了氨基酸序列。结果显示大鼠的TPK1的一级结构相当于被称为大鼠GSK-3β的酶(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))。
据报道，老年斑的主要成分Aβ是有神经毒性的(Science，250，279(1990))。但是，虽然对Aβ引起细胞死亡的原因提出了多种理论，然而还没有建立任何权威理论。Takashima等人观察到对胎鼠海马原代培养体系进行Aβ处理引起细胞死亡，而后发现Aβ处理提高了TPK1的活性并且反义TPK1抑制了Aβ所引起的细胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；EP616032)。
鉴于前述内容，抑制TPK1活性的化合物在阿尔茨海默病中或许可以遏制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并且抑制神经细胞的死亡，从而终止或延缓该病的发展。该化合物或许也可以用作药物，从而通过遏制Aβ的细胞毒性来治疗缺血性脑血管病、唐氏综合征、脑淀粉样血管病、路易小体病引起的脑出血等病症。此外，该化合物也可能用作药物来治疗神经退行性疾病，如：进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛震颤麻痹痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底节变性和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓损伤、周围神经病变、视网膜病变和青光眼，以及治疗其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁症、精神分裂症、秃头症、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱导的肿瘤。
人类TPK1抑制剂还可以抑制pfGSK3，人们在恶性疟原虫中发现这种酶的同源物，因而它们可以用于治疗疟疾(Biochimica et BiophysicaActa 1697，181-196，2004)。
近来，人类遗传学和动物研究都指出Wnt/LPR5路径作为骨量自然增长的主要调节剂的作用。抑制TPK1导致标准的Wnt信号发生激活。因为发送Wnt信号的不足是骨量减少疾病的起因，所以TPK1抑制剂还可以用于治疗骨量减少疾病、骨骼相关的病变、骨质疏松症。
根据当前的数据，TPK1抑制剂可用于治疗或预防寻常型天疱疮。
最近的研究表明TPK1抑制剂的治疗改善了嗜中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，TPK1抑制剂将可用于治疗由癌症化疗所诱发的中性粒细胞减少症。
已知一些6-嘧啶基-嘧啶-2-酮衍生物作为TPK1抑制剂具有活性(WO03/027080)，但是令人意料不到地发现结构式(I)的化合物在没有细胞色素P4502D6：CYP 2D6的抑制下呈现出较好的体内活性。这将明显有助于该化合物的可展性。
进一步，研究用作药物的化合物通常有必要与其它药剂的结合给药。这种需求随着近来医疗的多元化和社会老龄化而增加。为了避免药-药间相互作用，希望例如服用的化合物之一不抑制细胞色素P450酶类，例如细胞色素P450 2D6。这将导致与联合用药相关的不可预知的副作用。
从WO03/027080已知的化合物来看，体外活性是可比较的，因此期望所有这些化合物将具有相似的分布(profile)。意外地发现WO03/027080中在属类上被覆盖但没有列举的化合物之一明显不同于其它被公开的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为药物活性成分的化合物，用于预防和/或治疗如阿尔茨海默病的疾病，具有良好的体内活性而不抑制细胞色素2D6。尤其是，目的在于提供一种作为药物活性成分的新的化合物，该化合物通过抑制TPK1的活性来抑制Aβ的神经毒性和PHF的形成，并保持良好的体内活性抑制神经细胞的死亡而不抑制CYP 2D6，能从根本上预防和/或治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病。
意料不到地发现下列结构式(I)表示的新的化合物具有期望的活性，并可用作预防和/或治疗前述疾病的药物的活性成分。基于这些研究成果获得本发明。
因此本发明提供一种由结构式(I)表示的化合物：
Figure GPA00001115762900041
{3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮}或其药学上可接受的盐。
本发明涉及3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或药学上可接受的盐用作药剂。
本发明涉及3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐用作tau蛋白激酶1抑制剂。
本发明涉及3-甲基2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐作为药剂用于预防和/或治疗tau蛋白激酶1活性过高引起的疾病。
本发明涉及3-甲基2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或预防和/或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗神经退行性疾病。
本发明涉及3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、缺血性脑血管病、唐氏综合征、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛震颤麻痹痴呆综合征、路易小体病，皮克氏病、皮质基底节变性和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓损伤、周围神经病变、视网膜病变和青光眼。
本发明涉及3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗以下疾病：非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁症、精神分裂症、秃头症、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、骨质疏松、疟疾、癌症化学疗诱发的中性粒细胞减少症和病毒诱发的肿瘤。
以往的研究已经表明GSK3活性降低长时程增强(一种电生理相关的记忆巩固)暗示这种酶的抑制剂将具有预知活性(procognitive activity)。该化合物的认知作用可以用于治疗以记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、增龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、脑外伤、精神分裂症和发现这种缺陷的其他情况的疾病。
本发明涉及结构式(I)的3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮或药学上可接受的盐用于治疗以认知和记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、增龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、脑外伤、精神分裂症和发现这种缺陷的其他情况的疾病。
发明的实施方式
除非另有说明，以下定义用于说明和限定描述本发明的各种术语的含义和范围。
前述的结构式(I)表示的化合物药学上可接受的盐可包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸等)的盐和有机酸(例如，醋酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸等)的盐。
除了前述的结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明的范围内。
本发明的化合物在体内具有抑制TPK1的活性。因此，他们能够抑制神经退行性疾病如阿尔茨海默病患者体内TPK1的活性，从而抑制Aβ的神经毒性和PHF的形成，和抑制神经细胞死亡。所以，本发明的化合物用作药物的活性成分，能从根本上预防和/或治疗阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物也作为药物的活性成分用于预防和/或治疗缺血性脑血管病、唐氏综合征、单一脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛震颤麻痹痴呆综合征、路易小体病、皮克氏病、皮质基底节变性和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓损伤、周围神经病变、视网膜病变和青光眼，非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁症、精神分裂症、秃头症、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和几种病毒诱发的肿瘤、骨质疏松、疟疾、癌症化学疗诱发的中性粒细胞减少症，及以认知和记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、增龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、脑外伤、精神分裂症和发现这种缺陷的其他疾病。
本发明的化合物对于CYP2D6还具有低抑制活性，从而导致对于结合使用的药物的代谢影响小。因此，甚至在将这药与其它药结合使用时几乎不产生药-药间的相互作用的副作用。
另外，本发明的化合物没有表现出显著的毒性，从而适用于药物中。
作为本发明的药物的活性成分，可以使用前述的结构式(I)表示的物质及其药学上可接受的盐，以及它们的溶剂化物和水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药，然而希望以药物组合物的形式给药，这种组合物包括作为活性成分的前述的物质和一种或多种药物添加剂。作为本发明的药物的活性成分，可结合使用前述的两种或多种物质。
对药物组合物的种类没有特别限定，可以口服或胃肠外给药的任何制剂形式来提供该组合物。例如，该药物组合物可以配制成，例如，口服的药物组合物形式，如颗粒剂、微细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬液、溶液等，或胃肠外给药的药物组合物形式，如用于静脉内、肌肉内或皮下给药的注射剂、滴注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。
对本发明的药物的给药剂量和频率没有特别限制，它们可以根据预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重和年龄、疾病严重程度等情况而适当地选择。通常，成人口服给药每日剂量可以为0.01-1,000mg(活性成分的重量)，并且可以每天给药一次或者每天以分剂量给药数次，或者几天给药一次。当所用药物为注射剂时，对成人给药可优选按每天0.001-3000mg(活性成分的重量)的剂量连续或者间断地进行给药。
实施例
将参照实施例对本发明进行更详细地说明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。
制备本发明的化合物
实施例1：3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
通过将2-氯-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体1)和相应的胺化合物(中间体19)在碱的存在下缩合反应来制备本发明的化合物。
本发明的化合物的总的合成方案如下。
方案1：中间体1的合成方案
Figure GPA00001115762900071
方案2：本发明化合物的合成方案
Figure GPA00001115762900072
步骤1-1：乳清酸乙酯(中间体3)
向1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(46.51g，0.306mmol)的二甲基甲酰胺(85ml)溶液中加入乳清酸一水化物(中间体2，53.19g，0.306mmol)。将溶液搅拌5分钟后，向其中加入碘乙烷(57.14g，0.366mmol)，将混合物在60℃加热5小时。向该混合物中加入水(1000ml)，过滤得到沉淀，用水洗涤，干燥后得到乳清酸乙酯(中间体3，49.25g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.29(3H，dt，J＝1.5，6.9Hz)，4.31(2H，dq，J＝1.2，7.2Hz)，6.04(1H，d，J＝1.2Hz)，11.11(1H，s)，11.37(1H，s)
MS：[M+H]+＝185
熔点：205.5℃
步骤1-2：2，6-二氯嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体4)
乳清酸乙酯(中间体3，97.70g，0.531mmol)和三氯氧磷(120ml，1.31mol)的混合物中加入N，N-二乙基苯胺(60ml，0.377mmol)，将混合物回流70分钟。将溶液倒入到冰水中，过滤收集得到固体，然后用水洗涤。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶过滤溶液。用硫酸钠干燥滤液，然后减压浓缩。残留物通过短硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到2，6-二氯嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体4，99.94g，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.51(3H，q，J＝7.1Hz)，7.97(1H，s)
MS：[M+H]+＝221
熔点：31.6℃
步骤1-3：嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体5)
向2，6-二氯嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体4，38.60g，0.175mmol)的四氢呋喃(700ml)溶液中添加三乙胺(48.03g，0.475mmol)。将钯碳(5％)添加到溶液中，在氢气氛下搅拌6小时。通过过滤除去反应系统中的固体，在减压下浓缩滤液。获得的残留物用硅胶柱色谱法纯化得到嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体5，23.06g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.7，5.0Hz)，9.00(1H，d，J＝5.0Hz)，9.42(1H，d，J＝1.4Hz)
MS：[M+H]+＝153
熔点：36.8℃
步骤1-4：3-氧代-3-(嘧啶-4-基)丙酸乙酯(中间体6)
将乙醇(16.18g，0.351mol)的乙醚(15ml)溶液添加到分散含有氢化钠(13.71g，0.343mol，以60％的比例分散在煤油中，用正己烷洗掉煤油)的乙醚(100ml)溶液中。在搅拌混合物30分钟之后，减压蒸除溶剂，向残留物中添加甲苯(100ml)。向该溶液添加嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体5，30.86g，0.203mol)和含乙酸乙酯(30.48g，0.346mol)的甲苯(100ml)溶液，该混合物在80℃加热3小时。向混合物中先添加盐酸然后添加碳酸氢钠调整pH为4。将溶液在水和乙酸乙酯间分配。用盐水洗有机层然后用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到3-氧代-3-(嘧啶-4-基)丙酸乙酯(中间体6，36.10g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.47(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝1.5，5.4Hz)，8.89(1H，d，J＝5.1Hz)，9.24(1H，d，J＝1.2Hz)，12.22(1H，s)
MS：[M+H]+＝195
熔点：52.3℃
步骤1-5：2-巯基-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体7)
将含有3-氧代-3-(嘧啶-4-基)丙酸乙酯(中间体6，36.10g，0.186mol)，N-甲硫脲(25.40g，0.282mol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(29.11g，0.191mol)的乙醇(150ml)溶液回流21小时。减压蒸除一半量的乙醇，向其中加入盐酸，将得到的沉淀物过滤收集，水洗并干燥。将沉淀物在热乙酸乙酯(1000ml)中搅拌，然后过滤收集沉淀物，干燥后得到2-巯基-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体7，33.91g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.59(3H，s)，6.91(1H，s)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，9.08(1H，d，J＝2.1Hz)，9.41(1H，s)，11.99(1H，s)
MS：[M+H]+＝221
熔点：228.0℃(分解)
步骤1-6：2-氯-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体1)
将含有2-巯基-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体7，8.8g，40mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)和1，2-二氯乙烷(30ml)混合溶剂的悬浮液添加到三氯氧磷(11.2ml，120mmol)中，将该混合物在65℃下搅拌50分钟。将溶液倾入到冰冷的二氯甲烷(300ml)中，向该溶液中加入水，将该混合物剧烈地搅拌5分钟。向其中添加碳酸钠水溶液(25.4g，240mmol，水(100ml))，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8。添加次氯酸钠水溶液(在水中5％，120ml)。再用硅藻土过滤之后，有机层用二氯甲烷萃取两次，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，并用乙醚洗涤，得到浅黄色固体2-氯-1-甲基-1H-[4，4’]双嘧啶基-6-酮(中间体1)(2.2g，62％，纯度98.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.74(3H，s)，7.58(1H，s)，8.19(1H，d，J＝5.7Hz)，8.92(1H，d，J＝5.2Hz)，9.31(1H，d，J＝1.1Hz)
MS：[M+H]+＝223
熔点：168.5℃(分解)
步骤1-7：2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(中间体9)
将(S)-CBS(25ml，(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，由Aldrich制造，1.0M的甲苯溶液)冷却到0℃，然后添加硼烷-四氢呋喃络合物(185ml，185mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。将烧瓶用冰盐(氯化钠)浴冷却，向其中滴加4-溴代苯酰基溴化物(中间体8，50.28g，181mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液超过一个小时以上，其间温度保持在-5℃-0℃。在0℃下搅拌混合物50分钟，向其中小量分批添加甲醇(12ml)。然后，向其中滴加0.5M盐酸(300ml)，并将混合物室温搅拌40分钟。过滤掉沉淀物，在二氯甲烷和水间分配滤液。分离有机层，并用二氯甲烷萃取含水层。合并有机层，用0.5M盐酸和盐水洗两次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到浅褐色油状的2-溴-1-(1S)-(4-溴苯基)乙醇(中间体9)。该粗产品用于下一步骤而不用纯化。
步骤1-8：(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体10)
将以上得到的(2S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(中间体9)溶解在乙醚(300ml)中，该溶液用氢氧化钠水溶液(14.47g，在300ml水中362mmol)在两层体系中室温下搅拌1.5小时。混合物在乙醚和水间分配，有机层用饱和的盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到浅褐色油状的(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体10)。该粗产品用于下一步骤而不用纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.74-2.77(1H，m)，3.13-3.17(1H，m)，3.82-3.84(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)
步骤1-9：(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙基氨基)乙醇(中间体11)
将以上得到的(2S)-2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体10)和(R)-1-苯乙胺(65.22g，538mmol)的混合物在80℃下油浴中搅拌3小时。减压(约70℃在7mmHg)蒸馏出过量的胺。冷却后，得到的固体残留物用异丙醚洗涤，干燥得到白色晶体(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙基氨基)乙醇(中间体11，46.76g，3个步骤的产率为81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝6.3Hz)，2.48(1H，dd，J＝9.0Hz，12.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝3.6Hz，12.3Hz)，3.82(1H，dd，J＝6.6Hz，13.2Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.27(3H，m)，7.31-7.34(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)
MS：[M+H]+＝320
熔点：106.3℃
比旋度：[α]D＝+80.74(c＝1.0，二氯甲烷)
步骤1-10：(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体12)
将氯乙酰氯(19.5ml，245mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到冰冷的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙基氨基)乙醇(中间体11，71.0g，222mmol)和三乙胺(34ml，245mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液中。在混合物搅拌2小时之后，添加1M盐酸，将混合物在水和氯仿间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，并将残留物溶解在2-丙醇(600ml)中。将氢氧化钾(85％，18.3g，278mmol)添加到该溶液中。混合物在室温搅拌15小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯，在水和乙酸乙酯间分配混合物，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到褐色油状(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体12，92g)。这种粗产品用于下一反应而不用纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，2.96(1H，dd，J＝3.0Hz，12.2Hz)，3.29(1H，dd，J＝10.8Hz，12.0Hz)，4.38(1H，d，J＝16.8Hz)，4.49(1H，d，J＝16.9Hz)，4.53(1H，dd，J＝3.0Hz，10.6Hz)，6.53(1H，q，J＝7.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.39(5H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)
MS：[M+H]+＝360
比旋度：[α]D＝+71.68(c＝0.5，氯仿)
步骤1-11：(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(中间体13)
在超过30分钟的时间内，向步骤1-10中获得的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-3-酮(中间体12，92g)的冰冷的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的四氢呋喃溶液，600ml，600mmol)。升温至室温并搅拌2小时后，再将混合物冰冷并向其中滴加甲醇(70ml)。减压蒸除溶剂。将甲醇(750ml)和1M氢氧化钠水溶液(280ml)添加到残留物中。混合物在80℃下搅拌1小时，这期间每15分钟分3次添加1M氢氧化钠水溶液(70ml)。在混合物冷却到室温后，减压蒸除甲醇，得到的溶液用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到白色晶体(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(中间体13，68g，从中间体11得到的产率为88％)。
IR(ATR)：1487，1449，1117，1098，809，758，699，550cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d)，2.10(2H，m)，2.60(1H，m)，3.05(1H，m)，3.35(1H，q)，3.75(1H，m)，3.89(1H，m)，4.55(1H，m)，7.25(7H，m)，7.46(2H，d)
MS：[M+H]+＝346
熔点：88.0℃
比旋度：[α]D＝+32.06(c＝1.0，二氯甲烷)
步骤1-12：4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体14)
在-78℃向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉(中间体13，63.3g，183mmol)的四氢呋喃(450ml)溶液中添加正丁基锂(1.57M的己烷溶液，175ml，275mmol)，将混合物搅拌20分钟。添加N，N-二甲基甲酰胺(28.3ml 365mmol)，在-78℃搅拌混合物2小时，然后升温至-10℃。反应用氯化铵水溶液淬灭，得到的溶液在水和乙酸乙酯间分配。有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得到粗产品4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体14，55.1g)。使用这种化合物不用进一步纯化。
步骤1-13：4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体15)
在室温向粗产品4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲醛(中间体14，55.1g)的乙醇(280ml)溶液中添加乙酸钠(30.0g，365mmol)和盐酸羟胺(25.4g，365mmol)。在回流2小时之后，混合物在水和二氯甲烷间分配，有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。然后向残留物中添加乙酸(140ml)和乙酸酐(140ml)。在混合物回流2小时之后，减压蒸除溶剂。将残留物在水和氯仿间分配。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。该残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝9/1)得到4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体15，45.7g，从中间体13得到的产率为86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7.0Hz)，2.01(1H，t，J＝11.0Hz)，2.15(1H，dt，J＝3.1，11.7Hz)，2.60-2.65(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.39(1H，q，J＝7.0Hz)，3.74(1H，dt，J＝2.4，11.7Hz)，3.92-3.96(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝2.4，10.2)，7.24-7.35(5H，m)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)
MS：[M+H]+＝293
熔点：83.6℃
比旋度：[α]D＝+46.23(c＝0.5，氯仿)
步骤1-14：4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体16)
在室温向4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)吗啉-2-基)苯甲腈(中间体15，45.7g，156mmol)的1，2-二氯乙烷(312ml)溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(66.9g，468mmol)。在回流6小时之后，在减压下浓缩该溶液。将残留物溶解在甲醇(312ml)中并将该溶液回流2小时。减压蒸除溶剂后，该粗产品用丙酮洗涤，在减压下干燥得到4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体16，27.6g，79％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.99(1H，t，J＝11.7Hz)，3.12(1H，dt，J＝3.1，12.5Hz)，3.25-3.28(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.92(1H，dt，J＝2.4，11.7Hz)，4.15(1H，dd，J＝3.1，12.5Hz)，4.86(1H，dd，J＝2.4，11.7Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.37(2H，brs)
MS：[M+H]+＝189
熔点：195.8℃
比旋度：[α]D＝+30.39(c＝0.5，甲醇)
步骤1-15：叔丁基(2S)-2-(4-氨基甲酰苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体17)
在0℃向4-((2S)-吗啉-2-基)苯甲腈盐酸盐(中间体16，17.9g，79.8mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中添加三乙胺(24.2g，240mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(19.2g，87.8mmol)，混合物在室温搅拌3小时。得到的溶液在水和乙酸乙酯间分配，有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，且在减压下除去。该残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1)得到叔丁基(2S)-2-(4-氨基甲酰苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体17，17.6g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.69-2.80(1H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.65-3.72(1H，m)，3.90-4.23(3H，m)，4.48(1H，d，J＝11.0Hz)，7.50(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)
MS：[M+H]+＝289
熔点：104.2℃
比旋度：[α]D＝-37.35(c＝0.5，氯仿)
步骤1-16：叔丁基(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体18)
在室温向叔丁基(2S)-2-(4-氨基甲酰苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体17，17.6g，61.1mmol)和盐酸羟胺(12.8g，183mmol)的乙醇(120ml)溶液中添加碳酸钠(32.4g，305mmol)的水(120ml)溶液，将该混合物在80℃搅拌3小时。减压蒸除溶剂后，将残留物在水和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。向残留物中添加二甲苯(150ml)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(18.1g，122mmol)。在将溶液回流2小时之后，在共沸状态下采用带有分子筛4A的Dean-Stark分水器去除水。在减压下浓缩混合物，残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到叔丁基(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体18，16.9g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.66(3H，s)，2.77-2.90(1H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.67-3.74(1H，m)，3.89-4.25(3H，m)，4.48(1H，d，J＝11.0Hz)，7.50(2H，d，J＝7.8Hz)，8.00(2H，d，J＝7.8Hz)
MS：[M+H]+＝246(-叔BuOCO)
熔点：114.4℃
比旋度：[α]D＝-34.93(c＝0.5，氯仿)
步骤1-17：(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(中间体19)
在室温向叔丁基(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉-4-羧酸酯(中间体18，16.9g，49.0mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中添加含有4N氯化氢的乙酸乙酯(150ml)，将溶液搅拌3小时。减压蒸除溶剂，过滤得到沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，在减压下干燥得到(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(中间体19，13.3g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.67(3H，s)，3.00(1H，t，J＝12.5Hz)，3.12(1H，dt，J＝3.912.5Hz)，3.27(1H，d，J＝12.5Hz)，3.48(1H，d，J＝12.5Hz)，3.97(1H，dt，J＝2.4，12.5Hz)，4.15(1H，dd，J＝3.1，12.5Hz)，4.89(1H，dd，J＝1.6，11.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(2H，d，J＝8.6Hz)，9.62(2H，brs)
MS：[M+H]+＝246
熔点：286.8℃
比旋度：[α]D＝+29.98(c＝0.5，甲醇)
步骤1-18：3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(本发明的化合物)
在室温向2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(9.80g，44.0mmol)和(2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉盐酸盐(13.3g，47.2mmol)的溶液中添加三乙胺(13.4g，132mmol)，将溶液在室温搅拌4小时。在减压下浓缩溶液之后，得到的粗产品用水洗涤，减压干燥得到3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(本发明的化合物，18.0g，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.68(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝11.0，13.3Hz)，3.21(1H，dt，J＝3.112.5Hz)，3.49(3H，s)，3.73(1H，d，J＝13.3Hz)，3.80-3.85(1H，m)，3.94(1H，dt，J＝2.3，11.7Hz)，4.11(1H，dd，J＝1.6，11.7Hz)，4.86(1H，dd，J＝2.4，10.2Hz)，7.02(1H，s)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，8.03(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.6，5.5Hz)，9.00(1H，d，J＝4.7Hz)，9.30(1H，d，J＝1.6Hz)
MS：[M+H]+＝432
熔点：191℃(分解)
比旋度：[α]D＝-53.71(c＝0.5，氯仿)
手性HPLC的条件：
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H 250×4.6Φmm
洗脱剂：乙醇/正-己烷＝80/20
流速：0.5ml/min
温度：40℃
测定：242nm(UV)
保留时间：23.878min(参见其它同分异构体：30.615min)
对比化合物的制备
实施例2：制备表1中化合物1：1-甲基-2-[2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮
Figure GPA00001115762900151
步骤2-1：4-苄基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)吗啉(中间体21)
向搅拌的4-苄基-2-吗啉羧酸盐酸盐(中间体20，1.5g，5.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(2.2g，6.98mmol)、1-羟基苯三唑水合物(236mg，1.74mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.1ml，29.1mmol)，反应混合物在室温搅拌30分钟。在添加N’-羟基苯甲脒(792mg，5.82mmol)之后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加热到110℃。当反应完成(通过薄层色谱法检测)之后，通过添加水分解过量的反应物，并用乙酸乙酯萃取含水层。提取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残留物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱剂：含25％乙酸乙酯的己烷)得到无色油状的4-苄基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)吗啉(中间体21，1.44g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.41-2.47(1H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.8，11.1Hz)，2.73(1H，dd，J＝1.2，11.7Hz)，3.13(1H，d，J＝11.7Hz)，3.61(2H，s)，3.85-3.91(1H，m)，4.11(1H，dt，J＝3.0，11.5Hz)，4.99(1H，dd，J＝2.8，9.4Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.45-7.52(3H，m)，8.09-8.12(2H，m)
MS：[M+H]+＝322
步骤2-2：2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉盐酸盐(中间体22)
向搅拌着的4-苄基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)吗啉(中间体21，2.0g，6.22mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中添加氯乙基氯甲酸酯(2.0ml，18.7mmol)，将反应混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。在去除溶剂之后，将残留物溶解在甲醇(10ml)中，并将反应溶液在回流下搅拌1小时。当反应完成时(通过薄层色谱法检测)，将反应混合物真空浓缩。得到的2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉盐酸盐(中间体22)用于下一反应而不用进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.15-3.22(1H，m)，3.29-3.32(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝10.2，12.6Hz)，3.72(1H，dd，J＝2.6，12.8Hz)，4.00-4.06(1H，m)，4.12-4.17(1H，m)，5.40(1H，dd，J＝2.8，10.0Hz)，7.58-7.66(3H，m)，8.03-8.05(2H，m)，9.65(2H，br)
MS：[M+H]+＝232
熔点：194.1℃
步骤2-3：1-甲基-2-(2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉-4-基)-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮：(表1的化合物1)
向以上得到的2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉盐酸盐(中间体22)的四氢呋喃(10ml)溶液中添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-酮(中间体1，1.3g，6.22mmol)和三乙胺(4.3ml，31.1mmol)，反应混合物在室温搅拌2小时。将溶液在水和氯仿间分配，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。得到的残留物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱剂：在氯仿中含有5％甲醇)得到固体1-甲基-2-(2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吗啉-4-基)-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物1，1.53g，二步骤的产率为59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.47(3H，s)，3.60-3.70(3H，m)，3.89-4.11(3H，m)，5.28-5.39(1H，m)，7.02(1H，s)，7.56-7.62(3H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.24(1H，d，J＝4.6Hz)，9.00(1H，d，J＝4.6Hz)，9.29(1H，s).
MS：418(M++1).
熔点：166.7℃
实施例3：制备表1中的化合物2：
1-甲基-2-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮
Figure GPA00001115762900171
步骤3-1：4-苄基吗啉-2-腈(中间体25)
N-苄基乙醇胺(中间体23，44.8ml，314mmol)和2-氯丙烯腈(中间体24，25ml，314mmol)的混合物在室温搅拌24小时。在将混合物冷却到0℃之后，向混合物添加四氢呋喃(300ml)，接着添加叔丁醇钾，混合物在0℃搅拌1小时。用乙醚稀释混合物，然后用水和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：含5％乙酸乙酯的正己烷)得到无色油状4-苄基吗啉-2-腈(中间体25)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.41(1H，ddd，J＝3.1，8.8，11.8Hz)，2.56(1H，dd，J＝3.2，11.9Hz)，2.64(1H，d，J＝11.8Hz)，2.76(1H，dd，J＝3.8，11.8Hz)，3.57(2H，q，J＝12.9Hz)，3.77(1H，dt，J＝3.6，11.7Hz)，4.03(1H，ddd，J＝2.7，8.9，11.7Hz)，4.60(1H，t，J＝3.6Hz)，7.26-7.36(5H，m)
MS：[M+H]+＝203
步骤3-2：4-苄基-N’-羟基吗啉-2-甲脒(中间体26)
向搅拌着的4-苄基吗啉-2-腈(中间体25，5.0g，24.7mmol)的乙醇和水的混合溶液中(2/1，75ml)添加盐酸羟胺(5.2g，74.2mmol)和碳酸氢钠(13.1g，123.5mmol)，反应混合物在回流状态下搅拌12小时。用氯仿稀释反应，反应混合物用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的4-苄基-N’-羟基吗啉-2-甲脒(中间体26)用于下一反应而不用进一步纯化。
步骤3-3：4-苄基-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)吗啉(中间体27)
向搅拌着的苯甲酸(2.30g，19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(6.15g，19.1mmol)、1-羟基苯三唑水合物(518mg，3.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11.0ml，63.8mmol)，反应混合物在室温搅拌30分钟。在添加4-苄基-N’-羟基吗啉-2-甲脒(中间体26，3.0g，12.8mmol)之后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后加热到110℃。当反应完成之后(通过薄层色谱法检测)，过量的反应物通过添加水分解，并用乙酸乙酯萃取水层。提取物用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残留物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱剂：含30％乙酸乙酯的正己烷)得到无色油状4-苄基-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)吗啉(中间体27，3.08g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(1H，dt，J＝3.3，11.4Hz)，2.54(1H，dd，J＝10.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝1.7，11.5Hz)，3.13(1H，dd，J＝2.0，9.6Hz)，3.61(2H，s)，3.89(1H，dt，J＝2.5，11.2Hz)，4.07-4.11(1H，m)，4.90(1H，dd，J＝2.5，10.2Hz)，7.26-7.36(5H，m)，7.50-7.53(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，8.15-8.16(2H，m)
MS：[M+H]+＝322
步骤3-4：2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉盐酸盐(中间体28)
向搅拌着的4-苄基-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)吗啉(中间体27，900mg，2.80mmol)的1，2-二氯乙烷(2.0ml)溶液中添加氯乙基氯甲酸酯(0.46ml，4.20mmol)，反应混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。除去溶剂后将残留物溶解在甲醇(2.0ml)中，溶液搅拌回流1小时。当反应完成之后(通过薄层色谱法检测)，将反应混合物真空浓缩。得到的2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉盐酸盐(中间体28)用于下一反应而不用进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.17-3.24(1H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.99(1H，dt，J＝2.3，12.0Hz)，4.11-4.15(1H，m)，5.16(1H，dd.J＝2.6，10.7Hz)，7.66(2H，t，J＝7.7Hz)，7.73-7.77(1H，m)，8.12-8.15(2H，m)，9.42(2H，br)
MS：[M+H]+＝232
熔点：111.0℃
步骤3-5：1-甲基-2-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物2)
向得到的2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉盐酸盐(中间体28)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-酮(中间体1，260mg，2.34mmol)和三乙胺(1.81ml，13.0mmol)，反应混合物在室温搅拌2小时。将溶液在水和氯仿间分配，有机层用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残留物用硅胶柱状色谱法纯化(洗脱剂：含有5％甲醇的氯仿)得到固体1-甲基-2-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物2，749mg，二步骤的产率为64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.47(3H，s)，3.51-3.68(3H，m)，3.96-4.10(3H，m)，5.15-5.17(1H，m)，7.02(1H，s)，7.67-7.74(3H，m)，8.13-8.24(3H，m)，9.00(1H，d，J＝4.8Hz)，9.30(1H，s).
MS：418(M++1).
熔点：207.6℃
实施例4：制备表1中的化合物3：
2-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-基]-1-甲基-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮
Figure GPA00001115762900191
步骤4-1：2-(4-溴苯基)环氧乙烷(中间体30)
将4-溴代苯甲醛(中间体29，25.25g，136mmoD、三甲基碘代磺酸(28.71g，141mmol)、水(6.5ml，361mmol)和含有氢氧化钾(15.56g，277mmol)的乙腈(140ml)的混合物升温至55℃并保持2.5小时。得到的溶液在水和乙醚间分配，有机层用水、稀盐酸、和盐水洗，并用硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂得到2-(4-溴-苯基)-环氧乙烷(中间体30)的粗产品，其用于下一反应而不用纯化。
步骤4-2：2-苄基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(中间体31)
将上述获得的2-(4-溴-苯基)-环氧乙烷(中间体30)的粗产品和苄胺(47.00g，439mmol)的混合物在下70℃加热8小时，减压蒸馏除去过量的苄胺(约65℃在10mmHg)。将残留物冷却形成固体，用二异丙醚洗得到白色固体2-苄基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(中间体31，23.63g，从4-溴代苯甲醛得到的产率为57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.68(1H，dd，J＝9.0，12.2Hz)，2.92(1H，dd，J＝3.6，12.2Hz)，3.79-3.87(2H，m)，4.67(1H，dd，J＝3.6，8.9Hz)，7.22-7.36(7H，m)，7.44-7.47(2H，m)
MS：[M+H]+＝306
熔点：108.8℃
步骤4-3：4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮(中间体32)
将含有氯乙酰氯(8.49g，75.2mmol)的甲苯(30ml)添加到冰冷的2-苄基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇(中间体31，21.85g，71.4mmol)的甲苯(300ml)溶液中之后，将三乙胺(10.25g，101mmol)的甲苯(20ml)溶液添加到该混合物并搅拌1小时。然后将在甲醇(30ml)中的甲醇钠(28％的甲醇溶液，45.73g，237mmol)添加到该溶液中搅拌2小时。通过添加稀盐酸淬灭反应调节PH约7.0，在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到无色油状4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮(中间体32，21.26g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.26(1H，dd，J＝3.4，12.3Hz)，3.35(1H，dd，J＝10.4，12.3Hz)，4.47(1H，d，J＝16.8Hz)，4.51(1H，d，J＝16.6Hz)，4.56(1H，d，J＝14.6Hz)，4.72(1H，d，J＝14.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)
MS：[M+H]+＝346
步骤4-4：4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(中间体33)
在氮气气氛于0℃向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮(中间体32，18.70g，54mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(0.9M，170ml，153mmol)。得到的混合物升温至室温搅拌3小时。冷却0℃后，通过缓慢添加甲醇(30ml)淬灭反应。将清澈的混合物在减压下蒸发，残留的油状用1N氢氧化钠水溶液(300ml)稀释。得到的含水的混合物在100℃搅拌3小时并冷却到室温。得到的有机物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用无水硫酸钠干燥。在浓缩之后，残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到无色油状的4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(中间体33，17.30g，52mmol，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.26(1H，dt，J＝3.4，11.5Hz)，2.74(1H，dd，J＝1.6，11.5Hz)，2.85-2.89(1H，m)，3.82(1H，dt，J＝2.5，11.4Hz)，3.98-4.02(1H，m)，4.53(1H，d，J＝2.2，10.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)
MS：[M+H]+＝332
步骤4-5：2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体34)
在室温向4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(中间体33，10.0g，30mmol)的二氯乙烷(90ml)溶液中添加氯乙基氯甲酸酯(4.0ml，36mmol)，并将得到的溶液回流1小时。冷却到室温后，在减压下浓缩混合物。残留物用甲醇(100ml)稀释，得到的溶液回流1小时。蒸除甲醇并向残留的固体中加入乙酸乙酯。在研磨之后，通过过滤收集白色固体并在减压下干燥。将得到的固体悬浮在四氢呋喃(60ml)中，在室温向得到混合物中添加二叔丁基二碳酸酯(6.50g，30mmol)和1N氢氧化钠水溶液(60ml，60mmol)。在搅拌2小时之后，用乙酸乙酯实施萃取处理，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。得到的固体用己烷洗涤得到2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体34，9.08g，26.5mmol，88％)白色固体，其用于下一反应而不用进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.77(2H，br)，3.03(1H，br)，3.67(1H，dt，J＝2.4，11.7Hz)，3.94(2H，br)，4.01(1H，d，J＝10.8Hz)，4.37(1H，d，J＝10.2Hz)，7.24-7.26(2H，m)，7.48-7.50(2H，m)
MS：[M+H]+＝242(-叔丁氧羰基)
熔点：97.5℃
步骤4-6：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体35)
在氮气气氛下将2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体34，6g，17.5mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.1g，20mmol)、乙酸钾(3.5g，36mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.2g，1.5mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中加热到80℃。在搅拌3小时之后，反应混合物冷却到室温，倒入水中。用乙酸乙酯实施萃取后，用盐水洗涤有机相。收集的有机层用硫酸钠干燥，浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化得到的物质(己烷/乙酸乙酯＝5/1作为洗脱剂)。得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体35，5.6g，14.5mmol，产率83％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(12H，s)，1.48(9H，s)，2.80(1H，br)，3.05(1H，br)，3.68(1H，dt，J＝2.3，11.7Hz)，3.94(2H，br)，4.03(1H，d，J＝10.4Hz)，4.43(1H，d，J＝9.8Hz)，7.38(2H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝7.9Hz)
MS：[M+H]+＝290(-叔丁氧基羰基)
熔点：129.4℃
步骤4-7：2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体36)
在氮气气氛下将2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.6mmol)、3-溴呋喃(0.27ml，3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.35g，0.3mmol)和2N碳酸钾水溶液(4.5ml)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中加热到80℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗并用硫酸钠干燥。在浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残留物得到2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体36，0.73g，2.2mmol，85％产率)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.85(1H，br)，3.06(1H，br)，3.69(1H，dt，J＝2.6，11.8Hz)，3.96(2H，br)，4.03(1H，d，J＝10.1Hz)，4.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.73(1H，s)
MS：[M+H]+＝230(-叔丁氧基羰基)
熔点：114.0℃
步骤4-8：2-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-基]-1-甲基-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物3)
在室温将2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体36，0.73g，2.2mmol)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，混合物搅拌2小时。在浓缩反应混合物之后，收集得到的固体物质。将得到的固体悬浮在四氢呋喃(10ml)中。在室温向混合物中添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(中间体1，0.33g，1.5mmol)和三乙胺(0.62ml，4.5mmol)。在搅拌6小时之后，将得到的混合物倒入水中并用氯仿萃取。有机溶液用硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝95/5作为洗脱剂)得到2-[2-(4-呋喃-3-基-苯基)-吗啉-4-基]-1-甲基-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物3，0.55g，1.3mmol，87％)白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.04(1H，dd，J＝10.8，12.8Hz)，3.20(1H，dt，J＝2.8，12.4Hz)，3.49(3H，s)，3.71(1H，d，J＝13.4Hz)，3.76(1H，d，J＝12.9Hz)，3.92(1H，dt，J＝1.8，11.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝1.8，11.6Hz)，4.76(1H，dd，J＝1.9，10.6Hz)，6.98(1H，s)，7.02(1H，s)，7.47(1H，d，8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.6Hz)，8.21-8.22(2H，m)，8.99(1H，d，J＝5.1Hz)，9.30(1H，s)
MS：[M+H]+＝416
熔点：219.4℃(分解)
实例5：制备表1中的化合物4：
1-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-基}-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮
Figure GPA00001115762900231
步骤5-1：2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体37)
在氮气气氛下将2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体35，1.0g，2.6mmol)、2-溴-1-甲基咪唑(0.29mL，3.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.35g，0.3mmol)和2N碳酸钾水溶液(4.5ml)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中加热到80℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗并用硫酸钠干燥。在浓缩之后，残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到无色油状的2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体37，0.40g，1.2mmol，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.85(1H，br)，3.07(1H，br)，3.66-3.76(1H，m)，3.75(3H，s)，3.95(2H，br)，4.05(1H，d，J＝9.8Hz)，4.47(1H，d，J＝9.1Hz)，6.97(1H，s)，7.12(1H，d，J＝1.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(2H，d，8.3Hz)
MS：[M+H]+＝344
步骤5-2：1-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-基}-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物4)
在室温将2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体37，0.40g，1.2mmol)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯(5ml)溶液中，混合物搅拌2小时。在浓缩反应混合物之后，收集得到的固体材料。将获得的固体悬浮在四氢呋喃(体10ml)中。在室温向混合物添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(中间体1，0.18g，0.8mmol)和三乙胺(0.42ml，3mmol)。在搅拌6小时之后，得到的混合物倒入水中并用氯仿萃取。有机溶液用硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝95/5)得到1-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-吗啉-4-基}-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物4，0.12g，0.3mmol，35％)白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.07(1H，dd，J＝10.8，12.8Hz)，3.18-3.26(1H，m)，3.50(3H，s)，3.73(1H，d，J＝13.1Hz)，3.76(3H，s)，3.82(1H，d，J＝13.0Hz)，3.94(1H，dt，J＝2.1，11.7Hz)，4.10(1H，d，J＝13.1Hz)，4.82(1H，dd，J＝1.9，10.3Hz)，6.98(1H，s)，7.02(1H，s)，7.26(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.2，5.4Hz)，9.00(1H，d，J＝5.0Hz)，9.30(1H，d，J＝1.1Hz)
MS：[M+H]+＝430
熔点：179.8℃(分解)
实施例6：制备表1中的化合物5∶1-甲基-2-[2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮
Figure GPA00001115762900241
步骤6-1：2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体38)
在氮气气氛下将2-(4-溴-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体34，3.0g，8.8mmol)、碘化亚铜(I)(0.05g，0.3mmol)、碘化钠(1.8g，12mmol)和反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.1ml，0.6mmol)的混合物在甲苯(10ml)中回流3小时。在混合物冷却到室温之后，将吡唑(0.68g，10mmol)和磷酸钾(6.4g，30mmol)添加到混合物中。得到的混合物回流3小时然后冷却到室温。在过滤去除固体物质之后，将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化得到2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体38，1.7g，5.3mmol，60％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.84(1H，br)，3.06(1H，br)，3.70(1H，dt，J＝2.4，11.7Hz)，4.04(1H，d，J＝10.1Hz)，4.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.47(1H，t，J＝2.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.3Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)
MS：[M+H]+＝230(-叔丁氧基羰基)
熔点：87.3℃
步骤6-2：1-甲基-2-[2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物5)
在室温将2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(中间体38，1.74g，5.3mmol)溶解在含4N氯化氢的乙酸乙酯(10ml)溶液中，混合物搅拌2小时。在浓缩反应混合物之后，收集得到的固体物质。将得到的固体(500mg)悬浮在四氢呋喃(20ml)中。在室温向混合物中添加2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(中间体1，0.33g，1.5mmol)和三乙胺(0.62ml，4.5mmol)。在搅拌6小时之后，将得到的混合物倒入水中并用氯仿萃取。有机溶液用硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝95/5)得到1-甲基-2-[2-(4-吡唑-1-基-苯基)-吗啉-4-基]-1H-[4，4′]双嘧啶基-6-酮(表1的化合物5，0.44g，1.0mmol，70％)白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.05(1H，dd，J＝10.7，12.8Hz)，3.21(1H，dt，J＝2.5，12.5Hz)，3.49(3H，s)，3.72(1H，d，J＝13.0Hz)，3.79(1H，d，J＝13.0Hz)，3.94(1H，dt，J＝1.8，11.6Hz)，4.10(1H，dd，J＝1.9，11.7Hz)，4.80(1H，dd，J＝1.8，10.4Hz)，6.56(1H，t，J＝2.0Hz)，7.02(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝1.4Hz)，7.87(2H，d，8.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.1，5.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.5Hz)，9.00(1H，d，J＝5.2Hz)，9.30(1H，d，J＝1.2Hz)
MS：[M+H]+＝416
熔点：183.5℃
生物测定
实验7：在体内对tau蛋白磷酸化(tau phosphorylation)的抑制活性
将试验化合物以10mg/kg(0.5％的聚乙二醇去水山梨醇单月桂酸酯80(Tween80)/水悬浮液)的剂量给5-6周龄、重25-35g的雄性CD-1小鼠(得自日本Charles River公司)口服，在1小时后，将小鼠头切下，迅速取出皮质，然后冷冻在液氮中。直接用2.3％的十二烷基硫酸钠(SDS)均质缓冲液(62.5mM的2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇盐酸盐(Tris-HCl)、2.3％的SDS、分别为1mM的乙二氨四乙酸(EDTA)、乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)和二硫苏糖醇(DTT)、蛋白酶抑制剂混合物(sigma P2714，其含有0.2μM的4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、13μM的苯丁抑制素、1.4μM的E-64、0.1mM的亮抑酶肽、30nM的抑肽酶，pH为6.8))将皮质匀浆，并在4℃以15000×g离心15分钟。用DC蛋白含量测定试剂盒(BIO-RAD)测定蛋白质浓度。上清液用样品缓冲液(62.5mM的Tris-HCl、25％的甘油、2％的SDS、0.01％的溴酚蓝，pH为6.8)稀释调节到蛋白质浓度为约0.5-2mg/mg，然后煮沸5分钟。将样品(10μg)加样到10％的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺电泳(SDS-PAGE)微型板凝胶上，并转印到聚偏氟乙烯(PVDF)膜上。将该膜用含有5％的脱脂奶的磷酸盐缓冲液(PBS)在室温孵育1小时，然后用pS396抗体(BIOSOURCE)作为探针在4℃过夜。将偶联抗兔IgG抗体辣根过氧化物酶(HRP)的抗体(Promega)用作二次抗体。将该膜用增强化学发光(ECL)试剂盒(AmerashamBioscience)显影并通过LAS 1000(Fuji Photo Film)进行检测。
表1
化合物   体内1)10mg/kg
  本发明的化合物12345   58.14**92.1279.2171.4471.2153.35**
1)相对于赋形剂的磷酸化％
**数据表示在统计学上显著
实验8：对CYP2D6的抑制剂活性
本药代动学研究的目的是在体外利用人源重组CYPs研究实验化合物对人CYP同工酶的特有代谢活性的抑制作用。将浓度为0.4、2、10和50μmol/L的该实验化合物(如果实验化合物在DMSO中的溶解度低，则将浓度设定为0.2、1、5和25μmol/L)或阳性对照添加到含有CYP2D6的反应混合物中。特异性底物和阳性对照分别为萤光素-6’-甲基醚的乙二醇酯和奎尼丁。在存在或不存在实验化合物的情况下孵化CYP同工酶的底物和人源重组CYPs，测定同工酶的代谢活性。在没有NADPH生成系统的情况下在37℃预孵育反应混合物。通过添加NADPH生成系统开始反应，然后通过添加乙腈结束反应。通过反应混合物的荧光信号(CYP2D6)测量人CYP同工酶的活性。通过设定不存在化合物的反应混合物的活性为100％来计算每种化合物的IC50值。
表2
Figure GPA00001115762900261
Figure GPA00001115762900271
1)IC50值
实验9：预知(Procognitive)效果
糖原合成酶抑制剂、3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的预知(Procognitive)特性以在普通和莨若胺处理的小鼠体的情景记忆缺陷为特征。情景记忆在目标识别(OR)实验中进行评价。
在照明昏暗(30Lux)的树脂玻璃敞口盒子中实施目标识别任务。要辨别的目标是黑色塑料球体和黑色塑料盖。将让小鼠接受10分钟获取试验(第一次试验)，在该试验中它们分别被放置在存在目标A(球形或盖)的敞开区域。采用相机将小鼠的行为记录在录像带中，并且记录动物走向探测目标A的时间(当动物的鼻子距离目标在#1cm的时候)。在3小时或24小时后进行10分钟记忆保持试验(第二次试验)。在这次试验期间，将目标A和另一目标B放置在敞开区域，且记录动物开始探测两个目标的时间(tA和tB)。将识别指数(RI)定义为(tB/(tA+tB))x 100。没有识别是理论值的50％。
通过在获得和记忆保持试验之间的24h延迟或者通过在获得试验之前给药毒蕈碱型受体抗东莨菪碱(muscarinic receptor antagonist scopolamine)来诱导记忆缺陷。
对于普通小鼠，获取和记忆保持力试验之间的跨试间隔(inter-trial-interval)为24h，且在每一时期的1h前口服给药两次或者在获取时期之后立即口服给药一次3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮。对于东莨菪碱(scopolamine)-处理的小鼠，获取和记忆保持时期之间的跨试间隔为3h，在获取时期之前30分钟通过腹膜内给药东莨菪碱(1mg/kg)，且在识别时期之前1h口服给药3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮。
对于普通小鼠，当在获取和记忆保持时期之前1h口服给药3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(1-3-10-30mg/kg口服)时，从给药10mg/kg剂量开始记忆能力有明显的增强，显示处理过的小鼠记得24h前探测的目标。在0、1、3、10、30mg/kg时RI值分别为50％、50.3％、52.6％、60.4％和62.9％。
为了区分对记忆获取和记忆巩固的影响，在获取时期之后立即给药一次(3-10-30mg/kg，口服)3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮。10和30mg/kg剂量的3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮明显改善目标识别，暗示该化合物在10mg/kg的最低有效量巩固情景记忆。在0、3、10、30mg/kg时RI值分别为50.7％、54.6％、58.6％和60.0％。
为了评估3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮对情景记忆缺陷的预知活性(procognitive activity)，在获取时期之前30分钟用类胆碱能拮抗剂东莨菪碱(cholinergic antagonist scopolamine)(1mg/kg s.c.)处理小鼠。东莨菪碱完全废除情景记忆，处理的小鼠不能记忆3h前探测的目标。在东莨菪碱处理之前30分钟单独口服给药3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-methyl-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(10mg/kg)，即在获取时期之前1h，完全逆转了东莨菪碱诱导的情景记忆缺陷，低于3mg/kg的剂量是无效的。对于普通小鼠在0、10、30mg/kg时RI值分别为63.5％、61.7％和59.7％，对于东莨菪碱处理的小鼠分别为49.9％、52.7％和60.4％。
总而言之，我们的行为结果证明对于普通小鼠10mg/kg的最小有效剂量的TPK1抑制剂3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮增强情景记忆和巩固情景记忆痕迹。此外，3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮抑制对于东莨菪碱处理的小鼠(MED 10mg/kg)的情景记忆缺陷。这些行为数据强有力地支持3-甲基-2-((2S)-2-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吗啉基)-6-(嘧啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮的预知(Procognitive)潜能。
配方实施例
(1)片剂
通过常规方法混合下列成分并用常规设备压片。
本发明的化合物    30mg
(在制备实施例中制备的)
结晶纤维素        60mg
玉米淀粉          100mg
乳糖              200mg
硬脂酸镁          4mg
(2)软胶囊
通过常规方法混合下列成分并填充在软胶囊中。
本发明的化合物    30mg
(在制备实施例中制备的)
橄榄油    300mg
卵磷脂    20mg
工业实用性
本发明的化合物具有TPK1抑制活性，并且可用作药物的活性成分以预防和/或治疗由TPK1活性异常升高而引起的疾病，例如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)和上文提及的疾病。

Claims (8)

1.一种结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001115762800011
2.一种药剂，其包括作为活性成分的物质，该物质选自权利要求1所述的结构式(I)表示的化合物和其药学上可接受的盐。
3.一种tau蛋白激酶1抑制剂，其包括作为活性成分的物质，该物质选自权利要求1所述的结构式(I)表示的化合物和其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的药剂，其用于预防和/或治疗由tau蛋白激酶1活性过高导致的疾病。
5.根据权利要求2所述的药剂，其用于预防和/或治疗神经退行性疾病。
6.根据权利要求5所述的药剂，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、缺血性脑血管病、唐氏综合征、脑淀粉样血管病引起的脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛震颤麻痹痴呆综合征、路易小体病，皮克氏病、皮质基底节变性和额颞叶型痴呆症、血管性痴呆、创伤性损伤、脑和脊髓损伤、周围神经病变、视网膜病变和青光眼。
7.根据权利要求2所述的药剂，其用于预防和/或治疗的疾病选自非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、躁狂抑郁症、精神分裂症、秃头症、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、骨质疏松、疟疾、癌症化学疗法诱发的中性粒细胞减少症和病毒诱发的肿瘤。
8.根据权利要求2所述的药剂，其用于治疗以认知和记忆缺陷为特征的疾病。
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