CN101880240B - 一种门冬氨酸鸟氨酸化合物及其制备方法 - Google Patents
一种门冬氨酸鸟氨酸化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种门冬氨酸鸟氨酸化合物及其新方法，以L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料，通过鸟氨酸和醋酸铵在丙酮中的溶解性差异，除去中间产物醋酸铵，得到鸟氨酸的自由碱，再和L-天门冬氨酸反应，生成门冬氨酸鸟氨酸化合物。本发明所述门冬氨酸鸟氨酸化合物合成方法的成本低，过程简单，得到的产物纯度高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种门冬氨酸鸟氨酸化合物及其新方法，属于医药技术领域。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸，化学名为(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，分子式为C9H19N3O6，分子量为265.27，结构式为：
门冬氨酸鸟氨酸是提供尿素和谷氨酰胺合成的必需物质。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被拐伤的肝细胞的各项功能得以恢复。临床上适用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝和肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。
另外，门冬氨酸鸟氨酸能够改善人体内支链氨基酸与芳香族氨基酸的正向比例，防止酚类和有毒物质在体内的蓄积，避免酚类及芳香族氨基酸在人脑形成假性神经递质，使人体代谢产生的有毒的芳香族氨基酸比例明显降低，维护 了体内正常氨基酸的平衡和谷氨酸水平的平衡，避免了这一系列生理平衡被打破导致的水电解质紊乱引起对人体器官的多种损害。
门冬氨酸鸟氨酸的合成工艺中，作为碱的L-鸟氨酸以盐的形式存在，一般以盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐的形式存在，因此合成门冬氨酸鸟氨酸的关键就在除盐上，现有文献报道主要通过阳离子树脂柱来除去。中国专利CN101100435A公开了一种L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐的制备方法，用氢氧化钡中和L-鸟氨酸硫酸盐中的硫酸，过滤除去硫酸钡，溶液中再以D403螯合树脂螯合残余的钡离子，加入无水乙醇搅拌析晶，得到L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。该专利主要通过D403螯合树脂来除去钡离子，成本较高，而且带来了很多废水，给合成带来了不便。
发明内容
为了克服现有技术用阳离子树脂除盐带来的上述缺陷，我们经过大量试验，发现在合成门冬氨酸鸟氨酸化合物过程中，由于鸟氨酸和醋酸铵在丙酮中的溶解性差异，可以除去中间产物醋酸铵，得到鸟氨酸的自由碱，再和L-天门冬氨酸反应，生成门冬氨酸鸟氨酸。
因此，本发明的目的在于提供一种门冬氨酸鸟氨酸化合物的合成方法，以L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料，通过鸟氨酸和醋酸铵在丙酮中的溶解性差异，除去中间产物醋酸铵，得到鸟氨酸的自由碱，再和L-天门冬氨酸反应，生成门冬氨酸鸟氨酸。本发明所述门冬氨酸鸟氨酸化合物合成方法的成本低，过程简单，得到的产物纯度高，易于工业化生产。
本发明解决的技术方案包括：
一种门冬氨酸鸟氨酸化合物的合成方法，其具体合成路线为：
其中，(I)为起始原料L-鸟氨酸醋酸盐；
(II)为起始原料L-天门冬氨酸；
(III)为最终产物门冬氨酸鸟氨酸。
本发明提供的门冬氨酸鸟氨酸化合物的具体制备步骤为：将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水中，然后用氨水调节体系的pH值，加入丙酮，在室温搅拌2-4小时，使醋酸铵沉淀完全，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入L-天门冬氨酸，搅拌升温到50-60℃，缓慢加入溶剂，溶液开始变浑浊，然后加热回流20-40分钟，然后冷却到室温，过滤，得白色固体，然后将白色固体再加入溶剂中，加热回流打浆，再冷却到室温，过滤，50-60℃真空干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸。
优选地，上述所述的方法中溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种，优选为甲醇。
优选地，上述所述的方法中用氨水调节体系的pH＝7.0-8.0，优选为调节pH＝7.5。
具体实施方式
实施例1门冬氨酸鸟氨酸的制备
将384g的L-鸟氨酸醋酸盐溶于500ml的水中，然后用氨水调节体系的PH＝7.5，加入3L丙酮，在室温搅拌2小时，使醋酸铵沉淀完全，过滤，将滤液减压浓缩到400ml，然后加入266g的L-天门冬氨酸，搅拌升温到60℃，缓慢加入甲醇800ml，溶液开始变浑浊，然后加热回流溶液40分钟，然后冷却到室温， 过滤，得白色固体，然后将白色固体加入到900ml的甲醇中，加热回流打浆，冷却到室温，过滤，50℃真空干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸453g，收率85.4％，纯度99.5％，比旋光度[α]D 20°＝26.7°。
实施例2门冬氨酸鸟氨酸的制备
将384g的L-鸟氨酸醋酸盐溶于500ml的水中，然后用氨水调节体系的PH＝7.0，加入3L丙酮，在室温搅拌4小时，使醋酸铵沉淀完全，过滤，将滤液减压浓缩到400ml，然后加入266g的L-天门冬氨酸，搅拌升温到50℃，缓慢加入甲醇700ml，溶液开始变浑浊，然后加热回流溶液20分钟，然后冷却到室温，过滤，得白色固体，然后将白色固体加入到800ml的甲醇中，加热回流打浆，冷却到室温，过滤，60℃真空干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸448g，收率84.4％，纯度99.6％，比旋光度[α]D 20°＝26.6°。
实施例3门冬氨酸鸟氨酸的制备
将384g的L-鸟氨酸醋酸盐溶于500ml的水中，然后用氨水调节体系的PH＝8.0，加入3L丙酮，在室温搅拌3小时，使醋酸铵沉淀完全，过滤，将滤液减压浓缩到400ml，然后加入266g的L-天门冬氨酸，搅拌升温到55℃，缓慢加入甲醇700ml，溶液开始变浑浊，然后加热回流溶液30分钟，然后冷却到室温，过滤，得白色固体，然后将白色固体加入到800ml的甲醇中，加热回流打浆，冷却到室温，过滤，55℃真空干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸465g，收率87.6％，纯度99.5％，比旋光度[α]D 20°＝26.7°。
Claims (2)
1.一种如下所示的门冬氨酸鸟氨酸化合物的制备方法，
其特征在于具体制备步骤为：将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水中，然后用氨水调节体系的pH值至7.0-8.0，加入丙酮，在室温搅拌2-4小时，使醋酸铵沉淀完全，过滤，将滤液减压浓缩，然后加入L-天门冬氨酸，搅拌升温到50-60℃，缓慢加入甲醇，溶液开始变浑浊，然后加热回流20-40分钟，然后冷却到室温，过滤，得白色固体，然后将白色固体再加入甲醇中，加热回流打浆，再冷却到室温，过滤，50-60℃真空干燥，得到门冬氨酸鸟氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用氨水调节体系的pH值至7.5。
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