CN101877968A

CN101877968A - 杀真菌的吡咯化合物和pyrion化合物的组合

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Publication number: CN101877968A
Application number: CN2008801183021A
Authority: CN
Inventors: J·P·H·博塞拉尔斯; D·L·J·拜莱曼斯; T·M·J·肯彭; H·B·莱索夫; A·P·M·蒂斯; M·A·J·范德弗拉斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2010-11-03
Also published as: BRPI0819858A2; CA2704425A1; AU2008328836A1; RU2010126652A; JP2011504911A; WO2009068606A2; NZ585433A; EP2224814A2; WO2009068606A3; US20100305161A1

Abstract

本发明涉及杀真菌的三唑或其盐与pyrion化合物或其盐的组合，它提供了改进的杀生物作用。更具体地说，本发明涉及组合物，其中含有按各自比例组合的杀真菌的三唑或其盐与一种pyrion化合物，以提供协同的杀生物作用，其中的三唑化合物选自阿扎康唑、糠菌唑、环唑醇、苯氧甲环唑、氟环唑、腈环唑、氟喹唑、氟哇唑、己唑醇、种菌唑、叶菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑和灭菌唑，pyrion化合物选自1-羟基-2-吡啶酮、环吡酮、环吡酮胺、吡罗克酮、吡罗克酮乙醇胺、利洛吡酮和双硫氧吡啶。包含这些组合的组合物可用于保护任何有生命的或无生命的物质(例如作物、植物、水果、种子、木制品、茅草等)、工程材料、生物可降解物质及纺织品免遭由于微生物(例如细菌、真菌、酵母、藻类、病毒等)的作用造成的变质。

Description

杀真菌的吡咯化合物和pyrion化合物的组合

本发明涉及杀真菌的三唑或其盐与pyrion化合物或其盐的组合，它提供了改进的杀生物作用。更具体地说，本发明涉及组合物，其中含有按各自比例组合的杀真菌的三唑或其盐与一种pyrion化合物，以提供协同的杀生物作用，其中的三唑化合物选自阿扎康唑、糠菌唑、环唑醇、苯氧甲环唑、氟环唑、腈环唑、氟喹唑、氟硅唑、己唑醇、种菌唑、叶菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑和灭菌唑，pyrion化合物选自1-羟基-2-吡啶酮、环吡酮、环吡酮胺、吡罗克酮、吡罗克酮乙醇胺、利洛吡酮和双硫氧吡啶。包含这些组合的组合物可用于保护任何有生命的或无生命的物质(例如作物、植物、水果、种子、木制品、茅草等)、工程材料、生物可降解物质及纺织品免遭由于微生物(例如细菌、真菌、酵母、藻类、病毒等)的作用造成的变质。

微生物在诸如酒精发酵、奶酪促熟、面包烘烤、青霉素制造、废水纯化、生物气体产生等过程中极其有用，甚至是不可缺少的。然而，由于引起传染性疾病，形成有毒的或致癌的代谢物，侵蚀重要材料，扰乱生产过程，或损害产品质量，微生物也会有害或者是极其危险的。

杀生物剂或杀微生物剂是一大类各式各样的能控制微生物的化合物，即，消灭、杀死或抑制微生物，或者减小诸如细菌、真菌、酵母和藻类等微生物的生长或繁殖。一组重要的杀生物剂是杀细菌剂和杀真菌剂。因为细菌和真菌到处存在，它们的破坏活动(生物变质作用)基本上是无法避免的。然而，可以藉助防止细菌或真菌在相关部位繁殖的化合物，将其杀死或抑制其发展，来保护物品。

EP-0,881,265-A公开了抗霉菌的有机聚硅氧烷组合物，其中含有含三唑基化合物和吡啶硫酮锌。

JP-2003-095829公开了工业用抗菌组合物，其中含有至少一类选自三唑基化合物的化合物作为第一组分，和至少一类选自吡啶硫酮钠、锌或铜的化合物作为第二组分。

现在发现，杀真菌的三唑(以后称作组分(I))和选自1-羟基-2-吡啶酮、环吡酮、环吡酮胺、吡罗克酮、吡罗克酮乙醇胺、利洛吡酮和双硫氧吡啶的pyrion化合物(以后称作组分(II))组合，具有协同的控制微生物作用。

组分(I)，即，杀真菌的三唑化合物，包括：

阿扎康唑1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧杂环戊-2-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

糠菌唑1-[[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)四氢-2-呋喃基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

环唑醇α-[4-氯苯基]-α-(1-环丙基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，

苯氧甲环唑1-[[2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

氟环唑1-[[(2R，3S)-3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

腈苯唑α-[2-(4-氯苯基)乙基]-α-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈

氟喹唑3-(2，4-二氯苯基)-6-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4(3H)-喹唑啉酮，

氟硅唑1-[[双(4-氟苯基)甲基甲硅烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

己唑醇α-丁基-α-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，

种菌唑2-[(4-氯苯基)甲基]-5-(1-甲基乙基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇，

叶菌唑5-[(4-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇

戊菌唑1-[2-(2，4-二氯苯基)戊基]-1H-1，2，4-三唑，

丙环唑1-[[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧杂环戊-2-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑，

丙硫菌唑2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，

硅氟唑α-(4-氟苯基)-α-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，

戊唑醇α-[2-(4-氯苯基)乙基]-α-(1，1-二甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，

四氟醚唑1-[2-(2，4-二氯苯基)-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)丙基]-1H-1，2，4-三唑，

灭菌唑5-(4-氯苯基)亚甲基)-2，2-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊醇

Pyrion化合物(II)具有以下结构：

1-羟基-2-吡啶酮(组分(II-a))是一种能用在去头屑洗发剂中的抗真菌药。

抗真菌的三唑化合物(I)和pyrion化合物(II)可以以游离碱形式或酸加成盐形式存在，后者可通过碱形式与合适的酸反应得到。合适的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸(即，氢氟酸，盐酸，氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸、膦酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。

本发明的组合物对于各式各样的微生物，例如细菌、真菌、酵母和病毒，具有杀生物活性。细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。真菌包括例如木材变色真菌、木材破坏真菌和植物致病真菌。病毒包括艾滋病毒(HIV)、SARS病毒和禽流感病毒。

本发明的杀生物组合物可用于下述材料的保存和保护这些材料免受细菌或真菌的侵蚀和破坏：木材，木制品，皮革，天然或合成的纺织品，纤维，非织造织物，工业纺织品，增塑材料和未增塑的热塑性材料(例如聚丙烯、聚氯乙烯等)，纸，壁纸，绝缘材料，层压材料，氨基模塑料，油漆和涂料，织物，地板覆盖物，合成纤维(例如增塑聚合物)，粗麻布，绳索和索具，以及生物降解材料。可以用本发明的组合物防腐保存的木材或木制品有例如木料、木材、铁路枕木、电话线杆、栅栏、木质包覆材料、柳条编制品、窗和门、胶合板、碎料板、卷片板、刨花板、细木工制品、在地面上于暴露的环境中(如桥面板)使用的木料和与地面接触或在淡水或咸水环境中使用的木料，桥梁或通常用于盖房、建筑和木器的木制品。除木材外，可以得益于用本发明的组合物处理的可生物降解材料包括纤维素材料，例如棉花。

本发明的杀生物组合物可以在一些工业过程中用于防止微生物污染或生物膜形成，例如与流体接触或参与流体输运的垫片、管道和管状材料，食品输运、加工或生产中使用的传送带、表面和塑料组分，以及医学活动中使用的材料，例如医学设备和装置，如导管、心脏起搏器、植入物、手术器械和无菌织物。

本发明的杀生物组合物可用于防止卫生事件(例如表面上的不良细菌、真菌或藻类生长)，安全问题(例如军团菌在封闭的水系统中的存在)，医院中的医院内感染，多抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的存在，在例如袜子、毛巾、防护服、鞋衬里等织物中或在过滤器或地板覆盖料中的气味问题。本发明还可以保护用超卫生聚合物覆盖的区域或物品，例如电气装置(如电灯开关和开关板)的制造；卫生用具(例如马桶座)；以及门把手、扶手、婴儿尿布台、电话和其它需要最高水平卫生保护的最终用途。

本发明的杀生物组合物可用于防止细菌、真菌或藻类在表面上生长并由此造成所关心的材料的美观问题。

在一项实施方案中，本发明涉及控制木材、木制品和可生物降解材料上的微生物生长的方法，该方法包括施用抗微生物有效量的一种组合物，其中含有以各自比例组合的组分(I)和组分(II)，以便对以下材料提供协同的杀生物作用：木材，木制品，皮革，天然或合成织物，纤维，非织造物，工业纺织品，增塑材料和非增塑的热塑性材料(例如聚丙烯，聚氯乙烯等)，纸，壁纸，绝缘材料，层压材料，氨基模塑料，油漆和涂料，织物，地板覆盖料，合成纤维(例如增塑的聚合物)，粗麻布，绳索和索具。

本发明的杀生物组合物还可用于保护工程材料对抗微生物。计划保护的工程材料可以是胶液，上胶浆，油漆和塑料制品，冷却润滑剂，水压流体，以及会被微生物侵染或分解的其它非生命材料。

在一项实施方案中，本发明涉及一种控制微生物在工程材料上生长的方法，包括向要处理的工程材料施用抗微生物有效量的组合物，其中含有按各自比例组合的组分(I)和组分(II)，以提供协同的杀生物作用。

本发明的杀生物组合物还可用于保护植物，或植物的若干部分，例如果实、花蔟、花朵、叶子、茎、根、插枝、块茎、果实和种子。

作为本发明的组分(I)与(II)的组合可以被使用的各式各样栽种植物的实例，可以提到：谷物，例如小麦、大麦、黑麦、燕麦、大米、高梁等；甜菜，例如糖用甜菜和饲料甜菜；梨果、核果和浆果，例如苹果、梨、李子、桃、杏、樱桃、草莓、复盆子和黑莓；豆科植物，例如菜豆、小扁豆、碗豆、大豆；油料植物，例如油菜、芥菜、罂粟、橄榄、葵花、椰子、蓖麻油植物、可可、花生；葫芦科植物，例如南瓜，小黄瓜，甜瓜，黄瓜，南瓜小果；纤维类植物，例如棉花、亚麻、大麻、黄麻；柑桔水果，例如橙子、柠檬、柚子、柑橘；蔬菜，例如菠菜、莴苣、芦笋，芸苔科蔬菜(例如洋白菜和蔓菁)，胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、辣椒和甜椒；月桂样植物，例如鳄梨、肉桂、樟脑树；或者诸如玉米、烟草、坚果、咖啡、甘蔗、茶、藤本植物、啤酒花、香蕉，橡胶树等植物；以及观赏性植物，例如，花、灌木、落叶树和常青树，例如针叶松。列举出这些栽种植物只是为了示例说明本发明，而不是对其的限制。

在一项实施方案中，本发明涉及控制在植物、植物的某些部分、果实和种子上的微生物生长的方法，该方法包括向要处理的植物、植物的某些部分、果实和种子施加抗微生物有效量的组合物，其中含有以各自比例组合的组分(I)和组分(II)，以提供协同的杀生物作用。

在含有组合的组分(I)和组分(II)的组合物中组分(I)与组分(II)的相对比例，是与只含组分(I)或只含组分(II)作为活性成分的组合物比较时，产生协同的杀生物作用的那些比例。正如本领域技术人员会理解的，所述的协同作用可以在组合物中组分(I)和(II)处在各种不同的比例下得到，这取决于测定的作用所针对的微生物的种类和所处理的底物。根据本申请的说明，这些组合的协同作用的测定可以按照如实施例1中所述的毒物板试验的步骤完成。然而，通常可以说，对于大多数微生物，活性组合物中组分(I)与组分(II)的合适重量比应当在10∶1至1∶10的范围内。特别是，此范围是4∶1至1∶4，尤其是从3∶1至1∶3，或从2∶1至1∶2。本发明组合物中组分(I)与组分(II)的另一个特定比例是组分(I)与组分(II)之间比例为1∶1。

本发明组合物中各活性成分之量应能得到协同的杀生物作用。在配好备用的组合物中组分(I)和组分(II)的浓度还取决于这些组合物被使用的具体条件。特别考虑的是，配好备用的本发明组合物含有10-50.000mg/L的组分(I)。组分(II)的含量为10-50.000mg/L或mg/kg。

本发明组合物含有以各自比例组合的组分(I)和组分(II)，以提供协同的杀生物作用，还含有一种或多种可接受的载体。

这些载体是组合物(I)和(II)的组合物用其配制的任何材料或物质，其作用是促进通过溶解、分散或扩散所述组合物实现其在要处理的地点的施用/传播，和/或方便其储存、运输或处理，而不损害其杀真菌的效力。所述的可接受的载体可以是固体或液体，或是被压缩形成液体的一种气体，即，本发明组合物能够合适地以浓缩物、乳状液、可乳化的浓缩物、油可混性悬浮液浓缩物、油混性液体、可溶性浓缩物、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气雾剂、丸剂或散剂等形式使用。

在很多情形，直接使用的杀生物组合物可以通过浓缩物(例如可乳化的浓缩物、悬浮液浓缩物、或可溶性浓缩物)用含水介质或有机介质稀释得到，这些浓缩物被规定包括在本发明定义中使用的术语组合物之内。这些浓缩物可以在使用前不久于喷雾罐内稀释成配好备用的混合物，优选地本发明的组合物应含约0.01-95％重量的组分(I)和组分(II)的组合。更优选此范围是0.1-90％重量。最好是此范围是1-80％重量，如同后文要进一步详细解释的，这取决于对于具体的用途所选择的制剂的类型。

可乳化的浓缩物是组分(I)和(II)的均匀的液态制剂，在水中稀释后以乳状液形式施用。悬浮液浓缩物是活性成分在流体中的稳定的悬浮液，使用前用水稀释。可溶性浓缩物是均匀的液体制剂，在水中稀释后以活性成分的真溶液的形式施用。

本发明的杀生物组合物还可以配制成蜡状物，用来作为例如水果，特别是柑桔水果的覆盖物或涂层。

本发明的杀生物组合物可用于水果，特别是柑桔类水果的收获后处理。在后一种情形，利用喷雾、浸渍或者淋湿向水果施加液体制剂或者水果可以用蜡质组合物涂覆。蜡质组合物可方便地通过将悬浮浓缩物与合适的蜡充分混合来制备。用于喷雾、浸涂或淋湿施用的制剂可以通过用含水介质稀释浓缩物(例如可乳化的浓缩物、悬浮液浓缩物或可溶的液体)制备。这些浓缩物在大多数情形由活性成分、分散剂或悬浮剂(表面活性剂)、增稠剂、少量有机溶剂、润湿剂、任选的一些抗冻剂和水组成。

本发明的杀生物组合物还可用于保护种子对抗真菌。对于这种作用，可以将本发明的杀真菌组合物涂覆在种子上，在这种情形，用活性成分的液体组合物连续地淋湿种子颗粒，或者用事先组合好的组合物涂覆种子。也可以利用例如旋转圆盘喷雾器将组合物喷涂或雾化在种子上。

组分(I)和(II)的组合优选以组合物的形式施用，其中所述的两个组分紧密混合以保证同时施加在要保护的材料上。组分(I)和(II)的给予或施用也可以是“顺序组合”的给予或施用，即，组分(I)和一种或多种组分(II)交替地或顺序地施加在同一部位，其施加方式使它们必定在要处理的地点混合在一起。如果顺序施加是在一段较短的时间内进行，例如小于24小时，优选小于12小时，则会作到这一点。这种交替法可以例如用合适的单个包装进行，包装内含有至少一个装有含活性组分(I)的制剂的容器和至少一个装有含活性组分(II)的制剂的容器。因此，本发明还包括一种产品，其中含有以下组合物作为同时或顺序使用的组合：

(a)含有作为组分(I)的杀真菌三唑化合物的组合物，该三唑化合物选自阿扎康唑、糠菌唑、环唑醇、苯氧甲环唑、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、己唑醇、种菌唑、叶菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑和灭菌唑；和

(b)含有作为组分(II)的pyrion化合物的组合物，该pyrion化合物选自双吡啶硫酮、1-羟基-2-吡啶酮、环吡酮、环吡酮胺、吡罗克酮、吡罗克酮乙醇胺、利洛吡酮和双硫氧吡啶；

其中组合物(a)和(b)以各自的比例组合，以提供增效的杀生物作用。

这类产物可以由合适的包装构成，包装内有分开的容器，其中各容器装有组分(I)或组分(II)，优选是配制好的形式。这种剂型一般具有与对于含两种活性成分的制剂所述的相同成分。

供本发明组合物使用的合适载体和辅剂可以是固体或液体，与药剂领域中已知的合适物质相似，例如，天然的或再生的矿物质、溶剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、粘接剂、增稠剂、粘合剂、肥料或防冻剂。

除了上述的组分(I)和(II)，本发明的组合物还可以含有其它的活性成分，例如，其它的杀微生物剂，特别是杀真菌剂，以及杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、植物生长调节剂和肥料。

组分(I)和(II)是以未改性的形式使用，或者最好是，与药剂领域中常用的辅剂一起使用。因此它们是按照本领域已知的步骤配制成可乳化的浓缩物，可直接喷雾的或可稀释的溶液剂，稀乳状液，可湿性粉末，可溶性粉末，粉剂，粒剂，以及在例如聚合物中胶囊化。如同组合物的本性一样，还要根据预定的目的物和周围的环境来选择施用方法，例如喷洒、雾化、撒粉、撒播或倾倒。

制剂，即，含有活性成分和适当时含有固体或液体辅剂的组合物、制品或混合物，是用已知方式制备，例如，将活性成分与增量剂，例如溶剂、固体载体和合适的表面活性化合物(表面活性剂)，均匀混合和/或研磨。

合适的溶剂是芳烃类，优选含8-12个碳原子的级分，例如二甲基苯混合物或取代的萘，邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯)、脂族或脂环族烃(例如环己烷或链烷烃)、醇和二醇及其醚和酯(例如乙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚或单乙醚)、酮类(例如环己酮)、强极性溶剂(如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)，以及植物油或环氧化植物油(例如环氧化椰子油或大豆油)，或水。

用于例如粉剂和可分散的粉剂的固体载体通常是天然矿物填料，例如方解石、滑石粉、高岭土、蒙脱土或凹凸棒石。为了改进物理性能，也可以加入高度分散的硅酸或高度分散的吸收剂聚合物。合适的粒状吸收剂载体属于多孔型，例如浮石、碎砖、海泡石或膨润土；合适的非吸收剂载体是例如方解石或砂等物质。此外，很多预成粒的无机或有机材料都可使用，尤其是白云石或粉碎的植物残渣。

适合用在本发明组合物中的表面活性化合物是具有良好的乳化、分散和润湿性质的非离子型、阳离子型和/或阴离子型表面活性剂。术语“表面活性剂”也应理解为包括表面活性剂混合物。

适合用在本发明组合物中的载体和辅剂可以是固体或液体，与本领域已知的用于制备处理植物或其场所，或用于处理植物产品，特别是用于处理木材的制剂的合适物质相当，例如，天然或再生的矿物质、溶剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、粘接剂、增稠剂、粘合剂、肥料、防冻剂、驱除剂、着色剂、腐蚀抑制剂、拒水剂、催干剂、UV稳定剂和其它活性成分。

合适的阴离子表面活性剂可以是水溶性皂和水溶性合成的表面活性化合物。

合适的皂是高级脂肪酸(C₁₀-C₂₂)的碱金属盐，碱土金属盐，或者未取代的或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，或是可以从例如椰子油或牛油得到的天然脂肪酸混合物的上述盐。此外，还可提到脂肪酸甲基牛磺酸盐。

然而，更常用的是所谓的合成表面活性剂，尤其是脂肪磺酸盐、脂肪硫酸盐、磺化苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常是碱金属盐，碱土金属盐，或者未取代的或取代的胺盐的形式，含有8-22个碳原子的烷基，该烷基还含有衍生自酰基的基团，例如木质磺酸的钠盐或钙盐，十二烷基硫酸酯或得自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸酯混合物的钠盐或钙盐。这些化合物还包括脂肪醇/环氧乙烷加成物的硫酸酯和磺酸的盐。磺化苯并咪唑衍生物优选含2个磺酸基团和1个含8-22个碳原子的脂肪酸根。烷基芳基磺酸盐的实例是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠、钙或三乙醇胺盐。合适的还有相应的磷酸盐，例如对壬基酚与4-14摩尔环氧乙烷的加成物的磷酸酯的盐，或磷脂。

非离子表面活性剂优选是脂族或脂环族醇、或者饱和或不饱和的脂肪酸和烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，该衍生物含3-10个乙二醇醚基团，在(脂族)烃部分含8-20个碳原子，在烷基酚的烷基部分含6-18个碳原子。

合适的非离子表面活性剂还有聚氧乙烯与聚丙二醇、烷基链中含1-10个碳原子的乙二胺基聚丙二醇的水溶性加成物，其含有20-250个乙二醇醚基团和10-100个丙二醇醚基团。这些化合物通常每个丙二醇单元含1-5个乙二醇单元。

非离子型表面活性剂的代表性实例是壬基酚聚乙氧基乙醇，蓖麻油聚乙二醇醚，聚氧丙烯/聚氧乙烯加成物，三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇，聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯，也是合适的非离子表面活性剂。

适合改善施用和降低活性成分剂量的特别有利的添加剂是脑磷脂或卵磷脂类型的天然(动物或植物)或合成的磷脂，例如，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂或心磷脂。这些磷脂可以从动物或植物细胞，特别是从脑、心或肝组织，蛋黄或大豆中得到。合适的此类磷脂是例如磷脂酰胆碱混合物。合成的磷脂是例如二辛基磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰胆碱。

实验部分

实验1：毒物板试验

组分(I)的名称

阿扎康唑 (I-a) 种菌唑 (I-j)

糠菌唑 (I-b) 叶菌唑 (I-k)

环唑醇 (I-c) 戊菌唑 (I-l)

苯氧甲环唑 (I-d) 丙环唑 (I-m)

氟环唑 (I-e) 丙硫菌唑 (I-n)

腈苯唑 (I-f) 硅氟唑 (I-o)

氟喹唑 (I-g) 戊唑醇 (I-p)

氟硅唑 (I-h) 四氟醚唑 (I1-q)

己唑醇 (I-i) 灭菌唑 (I-r)

组分(II)的名称

1-羟基-2-吡啶酮 (II-a)

环吡酮 (II-b)

环吡酮胺 (II-c)

吡罗克酮 (II-d)

吡罗克酮乙醇胺 (II-e)

利洛吡酮 (II-f)

双硫氧吡啶 (II-g)

试验模型：

真菌：向24孔微量滴板的各孔中加入1000μL的富培养基(马铃薯葡糖琼脂PDA：4g马铃薯浸剂，20g Bacto-葡萄糖和15g Bacto-琼脂在1升去离子水中)或贫培养基(葡糖琼脂GA：10g葡萄糖，1.5g K₂HPO₄，2g KH₂PO₄，1g(NH₄)₂SO₄，0.5g MgSO₄和12.5g琼脂在1升去离子水中)，培养基中含有剂量浓度系列之一的适当组合的试验化合物。通过加入胞子/菌丝体悬浮液(10μL)或取自活跃生长菌落边缘处的小片琼脂，向营养培养接种试验真菌，并在27℃和70％相对湿度下避光培养。两周后评价真菌的生长情况。

细菌：向24孔微量滴板的各孔中加入1000μL胰蛋白

琼脂(TA，20g Bacto-胰蛋白

琼脂，5g氯化钠，1g Bacto-葡萄糖和15g琼脂，在1升去离子水中)，其中含有浓度为剂量系列之一的试验化合物。通过加入10μL在胰蛋白

肉汤(无琼脂)中活跃生长的试验细菌的液体培养物，向营养培养中接种，并在27℃和70％相对湿度下避光培养。5天后评价生长情况。

浓度：

用羟基吡啶酮进行的协同作用试验：

对于组合试验，采用两个重叠的剂量系列，以便使所有组合的MIC值落入试验浓度范围内的机会最大化：

系列1：50.00-37.50-28.13-21.09-15.82-11.87-8.90-6.67-5.01-3.75-2.82-2.11ppm

系列2：25.00-18.75-14.06-10.55-7.91-5.93-4.45-3.34-2.50-1.88-1.41-1.06ppm

用双硫氧吡啶进行的协同作用试验：

25.00-18.75-14.06-10.55-7.91-5.93-4.45-3.34-2.50-1.88-1.41-1.06ppm

试验组合：

％产物A + ％产物B

100 + 0

80 + 20

66 + 33

50 + 50

33 + 66

20 + 80

0 + 100

试验物种：

细菌：

金黄色葡萄球菌(g⁺)LMG 8064

真菌：

灰葡萄孢 BC03019

球毛壳霉 ATCC6205

采绒盖革菌 CTB863A

灰色腐殖霉 MG28

黑细基格孢 IMI214699a

记录下MIC值(用ppm总活性成分表示的最低抑制浓度)，并用Kull等

(Kull，F.C.，P.C.Eismann，H.D.Sylvestrowicz，和R.L.Mayer(1961)“Mixturesof quaternary ammonium compounds and long-chain fatty acids as antifungal agents”Applied Microbiology 9：538-541；还参看Zwart Voorspuij，A.J.，和C.A.G.Nass(1957)“Some aspects of the notions additivity，synergism and antagonism in thesimultaneous activity of two antibacterial agents in vitro”Arch.intern.

Pharmacodynamie 109：211-228；Steinberg，D.C.(2000)“Measuring synergy”cosmetics & Toiletries 115(11)：59-62；和Lada，A.，A.N.Petrocci，H.A.Green，和J.J.Merianos(1977)“Antimicrobial composition”US Patent 4061750，3pp.)

描述的协同指数法计算协同作用：

其中：

Q_A是化合物A单独作用时产生终点的用ppm表示的浓度(例如MIC)，

Q_a是化合物A在混合物中产生终点时用ppm表示的浓度(例如MIC)。

Q_B是化合物B单独作用时产生终点的用ppm表示的浓度(例如MIC)，

Q_b是化合物B在混合物中产生终点时用ppm表示的浓度(例如MIC)。

当协同指数大于1.0时，指示拮抗作用。当SI等于1.0时，指示加合性。当SI小于1.0时，显示协同作用。

表1：丙环唑(组分(I-m))与1-羟基-2-吡啶酮(组分(II-a))组合的MIC值(最低抑制浓度，ppm)和协同指数

表2：丙环唑(组分(I-m))与双硫氧吡啶(组分(II-g))组合的MIC值(最低抑制浓度，ppm)和协同指数

Claims

1.一种组合物，其中含有作为组分(I)的杀真菌三唑化合物与作为组分(II)的pyrion化合物的组合，组分(I)选自：阿扎康唑，糠菌唑，环唑醇，苯氧甲环唑，氟环唑，腈苯唑，氟喹唑，氟哇唑，己唑醇，种菌唑，叶菌唑，戊菌唑，丙环唑，丙硫菌唑，硅氟唑，戊唑醇，四氟醚唑和灭菌唑；组分(II)选自1-羟基-2-吡啶酮，环吡酮，环吡酮胺，吡罗克酮，吡罗克酮乙醇胺，利洛吡酮和双硫氧吡啶；组分(I)和组分(II)按各自比例组合以提供协同的杀生物作用。

2.权利要求1的组合物，其中杀真菌的三唑化合物(I)是丙环唑。

3.权利要求1的组合物，其中pyrion化合物(II)是1-羟基-2-吡啶酮。

4.权利要求1的组合物，其中pyrion化合物(II)是双硫氧吡啶。

5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中组分(I)与组分(II)的重量比是从10∶1至1∶10。

6.权利要求5的组合物，其中组分(I)与组分(II)的重量比是从4∶1至1∶4。

7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中组分(I)的含量为10至50.000mg/l，组分(II)的含量为10至50.000mg/l。

8.控制微生物在木材、木制品和可生物降解材料上生长的方法，包括向要处理的木材、木制品和可生物降解材料施用抗微生物有效量的权利要求1-7中任一项的组合物。

9.控制微生物在工程材料上生长的方法，包括向要处理的工程材料施用抗微生物有效量的权利要求1-7中任一项的组合物。

10.一种制备权利要求1至7中任一项的协同作用组合物的方法，其特征在于，组分(I)和一种或多种组分(II)彼此紧密混合。

11.一种产品，其中含有同时或顺序地组合使用的以下组合物：

(a)含有作为组分(I)的杀真菌三唑化合物的组合物，该三唑化合物选自：阿扎康唑，糠菌唑，环唑醇，苯氧甲环唑，氟环唑，腈苯唑，氟喹唑，氟哇唑，己唑醇，种菌唑，叶菌唑，戊菌唑，丙环唑，丙硫菌唑，硅氟唑，戊唑醇，四氟醚唑和灭菌唑；

(b)含有作为组分(II)的pyrion化合物的组合物，该pyrion化合物选自：双硫氧吡啶，1-羟基-2-吡啶酮，环吡酮，环吡酮胺，吡罗克酮，吡罗克酮乙醇胺，利洛吡酮和双硫氧吡啶；

其中组合物(a)和(b)以各自的比例组合以提供协同的杀生物作用。