CN101874802A - 一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有氨氯地平和阿托伐他汀钙的缓释制剂及制备方法。该制剂由缓释部分和速释部分组成。其中阿托伐他汀钙为缓释部分，在第2小时释放5-25％，在第6小时释放20-45％，在第12小时释放55-85％，在第24小时释放85％以上。其中氨氯地平为速释部分，30min后溶出大于75％。该制剂速效和缓释同时兼备，既可以避免阿托伐他汀钙引起的胃肠道不适等不良反应，又能使氨氯地平迅速释放并发挥疗效，可用于治疗高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、各种家族性或非家族性血脂异常。

Description

一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物

技术领域

发明涉及一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物，本发明还提供了该组合物的用途。

背景技术

高血压和高血脂不仅都是导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、脑梗塞、肾损害等疾病的两个重要危险因素，而且两者之间关系还很密切。两者都较易发生于体型肥胖；嗜好高脂、高盐、高糖饮食，或嗜好烟酒者；生活无规律，压力大，精神紧张者；有高血压或高血脂家庭病史者。还有大量研究资料表明，许多高血压病人伴有脂质代谢混乱，血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高。另一方面，许多高血脂症也常合并高血压，两者呈因果关系。

苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙是由辉瑞公司研制开发的一种新型复方制剂。它于2004年6月获得美国FDA批准作为处方药在全美国上市，商品名：Caduet。氨氯地平阿托伐他汀是第一个用于治疗高血压及高血脂的单药，含有两种世界销量领先的药物成分，分别是用于治疗高血压及心绞痛的苯磺酸氨氯地平和降脂药阿托伐他汀钙。氨氯地平阿托伐他汀的主要特点是可以在任何时间服药，饭前饭后均可。目前在美国上市的剂型为片剂，规格为：2.5mg/10mg，2.5mg/20mg，2.5mg/40mg；5mg/10mg，5mg/20mg，5mg/40mg，5mg/80mg；10mg/10mg，10mg/20mg，10mg/40mg，和10mg/80mg。此外，还有对苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙的药效及药代的相关报道，如：喻良波，左旋氨氯地平联合扩冠、降脂对老年单纯收缩期高血压患者的效果和安全性研究，中华临床医学实践杂志2006年12月第5卷第6期。复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片的人体药动学，中国医院药学杂志2008年第28卷第19期]，其中指出复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片(amlodipinebesylate/atorvastatin calcium combination tablet)是第一个用于治疗高血压及高血脂的制剂，可将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)型高血压患者的10年心血管事件的风险降低54％。专利文献的报道也较多，如：1998年8月11日辉瑞公司申请的CN98808460.0公开了氨氯地平与阿托伐他汀钙的联合使用，治疗高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、各种家族性或非家族性血脂异常等疾病，该专利还公开了悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂的口服给药形式。随后也有许多关于氨氯地平与阿托伐他汀钙的专利申请，但是都是普通释放制剂，没有缓释制剂的申请。如申请号：200710102706.9，发明名称：一种阿托伐他汀和左旋氨氯地平的组合物及其制备方法，该发明公开了一种阿托伐他汀与左旋氨氯地平的组合物，由左旋氨氯地平或其可药用盐、阿托伐他汀或其可药用盐、碱性金属盐、环糊精及其衍生物、填充剂、崩解剂、润滑剂组成，提高了阿托伐他汀和左旋氨氯地平复方的稳定性和生物利用度。申请号：200610147240.X，发明名称：含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物及制备方法，本发明提供了一种口服固体速释制剂，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其药学上可接受的盐、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐、20-93重量份的填充剂和/或吸附剂、0.1-10重量份的崩解剂、0.5-3重量份的湿润剂和/或粘合剂、0.5-2重量份的润滑剂和/或助流剂、0.1-1重量份的矫味剂。所述口服固体速释制剂具有速崩、速溶、起效快、吸收充分、生物利用度高的优点。申请号：200510065440.6，发明名称：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物，本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和加成盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物组合物，以及这种药物组合物在制备治疗混合型高血压和高脂血症药物中的应用。

上述公开的文献均报道的是普通释放制剂，尚未发现有关复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释制剂的相关文献和专利报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物，本发明的另一技术方案是提供这该组合物的用途。

本发明提供了一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物，它是由氨氯地平及其药学上可接受的盐为活性成分制备的速释部分和阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐为活性成分制备的缓释部分混合制备而成的制剂，其中，氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平1-20份、阿托伐他汀钙2.5-160份。

进一步优选地，所述的氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平2.5-10份、阿托伐他汀钙10-80份。更进一步优选地，所述的氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平2.5份、阿托伐他汀钙10份。

其中，所述的氨氯地平药用盐为苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐；所述的阿托伐他汀的药用盐为半钙盐，选无定形或结晶形，或以上两种的混合物。

其中，所述的制剂是片剂、颗粒剂、缓释小丸或缓释胶囊剂。

其中，所述缓释部分用的基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或两种或两种以上混合。

其中，所述缓释部分用的基质，包括乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，其中的一个或几个的混合物。

其中，所述缓释部分缓释片剂的配方中加入致孔剂为碳酸氢铵或碳酸铵其中的一种或一种以上的混合物。由于碳酸氢铵的分解点为49℃，碳酸铵的分解点为58℃，碳酸氢铵和碳酸铵的分解产物为二氧化碳、氨气和水，均为无毒，且易处净，无任何残留。制成片后在40-60℃条件下减压干燥，碳酸氢铵或碳酸铵被分解为二氧化碳、氨气和水，在片内产生空隙，药物就从这些空隙缓慢释放出，达到缓释的疗效。

本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。

本发明所描述的迅速溶出的氨氯地平为迅速释放系统，系将氨氯地平单独制备成颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

其中，所述缓释部分用的基质与阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐的重量配比为：10-2∶1。进一步优选地，所述缓释部分用的基质与阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐的重量配比为：6-3∶1。

其中，所述的速释部分的辅料为：微晶纤维素、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、乙基纤维素、胃溶型欧巴代、PEG-6000，吐温-80、滑石粉、HPMC-K4M。

进一步优选地，所述的速释部分的辅料为：微晶纤维素、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁。

具体重量配比为：所述的氨氯地平与辅料的重量配比为：氨氯地平5份、微晶纤维素40.0份、乳糖20.0份、磷酸氢钙3.0份、交联聚乙烯吡咯烷酮3.0份、滑石粉1.0份、硬脂酸镁0.5份、淀粉浆适量。

本发明还提供了该缓释药物组合物在制备治疗高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、各种家族性或非家族性血脂异常的缓释药物中的用途。

由于氨氯地平半衰期长，每日口服一次就能达到较好的疗效，而阿托伐他汀钙半衰期短，每日需服用二到三次，如果将阿托伐他汀钙制备成一日一次的缓释制剂，就能缓慢的释放药物达到更好的疗效。因此根据两种药物在体内不同的药动力参数，决定将氨氯地平制备成速释，阿托伐他汀钙制备成缓释的复方制剂的方案更为合理。

本发明药物能使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。

本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分氨氯地平的量为1mg-20mg，优选为2.5-10mg，含活性成分阿托伐他汀钙的量为2.5-160mg。优选为10-80mg。两者优选的复方剂量为氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙10mg，氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙20mg，氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙40mg；氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙10mg，氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙20mg，氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙40mg，及氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙80mg；氨氯地平10mg和阿托伐他汀钙10mg，氨氯地平10mg和阿托伐他汀钙20mg，氨氯地平10mg和阿托伐他汀钙40mg，及氨氯地平10mg和阿托伐他汀钙80mg。

本发明所描述的缓释制剂由阿托伐他汀钙缓释部分和氨氯地平速成释部分组成。其中：阿托伐他汀钙缓释部分，在体外溶出度试验中阿托伐他汀钙释放第2小时释放为5-25％，第6小时释放为20-45％，第12小时释放为55-85％，第24小时释放为85％以上。氨氯地平为速释部分，在体外溶出度试验中30min后即可释放75％以上。

本发明所述的氨氯地平阿托伐他汀钙缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。

本发明药物是在复方氨氯地平阿托伐他汀钙普通制剂基础上，将阿托伐他汀钙制备成能达到24疗效的缓释制剂。已经上市复方氨氯地平阿托伐他汀钙片，因为氨氯地平半衰期长，每日仅服用一次，而阿托伐他汀钙半衰期短，每日需服用二到三次，为了使该复方制剂每日仅服用一次，上市产品阿托伐他汀钙剂量仅为单方剂量的1/2-1/3，降低了阿托伐他汀钙的疗效。本发明药物是将阿托伐他汀钙制备成能达到持续24小时释放的缓释制剂，在体内缓慢释放，血药浓度波动小，相当于阿托伐他汀钙片每日服用二到三次的疗效，而剂量仅是普通片剂的1/2-1/3，通过临床使用的结果分析，起到了预料不到的效果。

综上，本发明药物是将氨氯地平制备成速释，而阿托伐他汀钙制备成缓释的复方制剂，该复方制剂能使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，双作用靶点，将进一步提高两者之间的协同作用，疗效更佳，使用方便，一日一次，提高患者顺应性，不良反应发生降低，更加安全。

附图说明

图1为最佳辅料的筛选释放曲线。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的的复方阿托伐他汀钙氨氯地平缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1氨氯地平阿托伐他汀钙双层缓释片(2.5/10mg)

处方：

阿托伐他汀钙层

组分                            用量

阿托伐他汀钙                    10.0g

乙基纤维素                      60.0g

碳酸氢铵                        1.0g

磷酸氢钙                        3.5g

10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液        适量

硬脂酸镁                        2.5g

氨氯地平层

组分                            用量

苯磺酸氨氯地平                  3.45g

微晶纤维素                      30.0g

乳糖                            10.0g

磷酸氢钙                        3.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮              2.0g

10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液        适量

硬脂酸镁                        1.0g

共制成                          1000片

制备方法：

将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，将处方量的乙基纤维素、磷酸氢钙分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入碳酸氢铵、硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀钙颗粒层，备用；

另将处方量的苯磺酸氨氯地平过100目筛，处方量的乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，制得苯磺酸氨氯地平颗粒层，备用；

分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，在45-55℃条件下减压干燥4小时，得成品。

实施例2氨氯地平阿托伐他汀钙双层缓释片(5/20mg)

处方：

阿托伐他汀钙层

组分                                用量

阿托伐他汀钙                        20.0g

乙基纤维素                          100.0g

碳酸氢铵                            2.0g

磷酸氢钙                            5.0g

5％淀粉浆                           适量

滑石粉                              2.0g

硬脂酸镁                            1.0g

氨氯地平层

组分                                用量

苯磺酸氨氯地平                      6.9g

微晶纤维素                          40.0g

乳糖                                20.0g

磷酸氢钙                            3.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮                  3.0g

5％淀粉浆                           适量

滑石粉                              1.0g

硬脂酸镁                            0.5g

共制成                              1000片

制备方法：

将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，将处方量的乙基纤维素、磷酸氢钙分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入碳酸氢铵、滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀钙颗粒层，备用；

另将处方量的苯磺酸氨氯地平过100目筛，处方量的乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，制得苯磺酸氨氯地平颗粒层，备用；

分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，在45-55℃条件下减压干燥4小时，得成品。

实施例3氨氯地平阿托伐他汀钙双层缓释片(10/80mg)

处方：

阿托伐他汀钙层

组分                            用量

阿托伐他汀钙                    80.0g

乙基纤维素                      300.0g

碳酸氢铵                        6.0g

磷酸氢钙                        10.0g

10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液        适量

滑石粉                          4.0g

硬脂酸镁                        2.0g

氨氯地平层

组分                            用量

苯磺酸氨氯地平                  13.8g

微晶纤维素                      40.0g

乳糖                            20.0g

磷酸氢钙                        3.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮              2.0g

10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液        适量

滑石粉                          2.0g

硬脂酸镁                        1.0g

共制成                          1000片

制备方法：

将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，将处方量的乙基纤维素、磷酸氢钙分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀钙颗粒层，备用；

另将处方量的苯磺酸氨氯地平过100目筛，处方量的乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过60目筛。将以上原辅料混合均匀，用10％丙烯酸树脂IV乙醇溶液制软材，用16目筛制粒，50℃干燥，用20目筛整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，制得苯磺酸氨氯地平颗粒层，备用；

分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片，在45-55℃条件下减压干燥4小时，得成品。

实施例4复方氨氯地平阿托伐他汀钙薄膜衣缓释片(5/20mg)

处方：

组分                        用量

阿托伐他汀钙                20.0g

苯磺酸氨氯地平              6.9g

微晶纤维素                  250.0g

滑石粉                      4.0g

纯化水                      适量

乙基纤维素水分散体          适量

胃溶型欧巴代                适量

共制成                      1000片

制备方法：

将阿托伐他汀钙、氨氯地平过100目筛，备用；

取阿托伐他汀钙，与微晶纤维素混合均匀，用纯化水制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒；加入滑石粉，混合均匀，备用；

另苯磺酸氨氯地平，溶解于胃溶型欧巴代水溶液中，搅拌均匀，备用；

打开高效包衣机，将片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入含有乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约10-12％)，40℃保温薄膜衣约2hr，备用；

继续打开高效包衣机，将包衣片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入含有氨氯地平胃溶型欧巴代分散体包衣液，包衣结束后(增重约5-8％)，40℃保温薄膜衣约2hr，得成品。

实施例5复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释微丸胶囊(5/40mg)

处方

组分                                用量

阿托伐他汀钙                        40.0g

氨氯地平                            5.0g

HPMC-K100                           140.0g

乙基纤维素                          25.0g

微晶纤维素                          35.0g

丙烯酸树脂EPO(胃溶)                 12.0g

滑石粉                              3.0g

95％乙醇溶液                        适量

50％乙醇溶液                        适量

共制成                              1000粒

制备方法：

将阿托伐他汀钙、氨氯地平过100目筛，备用；

取阿托伐他汀钙，与HPMC-K100、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；

取氨氯地平，加入到溶解有丙烯酸树脂EPO的95％乙醇溶液中，搅拌至溶解，加入滑石粉，混合均匀，备用；

取含阿托伐他汀钙载药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar，温度30-50℃，高速转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的含氨氯地平包衣溶液进行包衣，增重控制在15-25％，包衣完毕后干燥将微丸装填于2号普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。

实施例6复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释包衣微丸胶囊((5/80mg，1000粒)

处方：

阿托伐他汀钙载药微丸

组分                        用量

阿托伐他汀钙                80.0g

微晶纤维素                  150.0g

纯化水                      适量

缓释包衣液成分

组分                      用量

乙基纤维素                20.0g

丙烯酸权脂R100            70.0g

柠檬酸三乙酯              12.0g

滑石粉                    15.0g

乙醇                      加至1000ml

速释包衣液成分

组分                        用量

氨氯地平                    5.0g

HPMC-K4M                    8.0g

PEG-6000                    25.0g

吐温-80                     2.5g

滑石粉                      1.0g

80％乙醇                    加至200ml

制备方法：

将阿托伐他汀钙过100目筛，微晶纤维素过60目筛，二者混合均匀后，加入纯化水知量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物，底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；

取氨氯地平，加入到含有HPMC-K4M的80％乙醇溶液中，搅拌均匀，备用；

另取处方量的乙基纤维素等加入到乙醇中，搅拌使之溶解，加入其它辅料后搅拌均匀，备用；

取阿托伐他汀钙含药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.3-0.7bar、温度30-50℃，高速转盘转速100-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好缓释包衣溶液进行包衣，增重控制在10-25％；同法进行载药的速释包衣液进行包衣，喷完为止，包衣完毕后，干燥，装填于合适的胶囊壳中，即得。

实施例7复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释微丸胶囊(10/40mg，1000粒)

处方：

组分                            用量

阿托伐他汀钙         40.0g

氨氯地平             10.0g

HPMC-K100            140.0g

乙基纤维素           25.0g

微晶纤维素           40.0g

50％乙醇溶液         适量

纯化水               适量

共制成               1000粒

制备方法：

将阿托伐他汀钙、氨氯地平过100目筛，备用；

取阿托伐他汀钙，与HPMC-K100、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；

取氨氯地平，与微晶纤维素混合均匀，加入纯化水制备软材，同上法制备成速释微丸，两种微丸混合均匀后，装填于胶囊中即可。

实施例8复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释颗粒胶囊(10/80mg，1000粒)

处方：

组分                            用量

阿托伐他汀钙                    80.0g

磷酸氢钙                        20.0g

HPMC-K100M                      80.0g

乙基纤维素                      20.0g

60％乙醇溶液                    30.0g

氨氯地平                        10.0g

微晶纤维素                      5.0g

制备方法：

将阿托伐他汀钙过100目筛，HPMC-K100M、乙基纤维素和磷酸氢钙过分别60目筛，将阿托伐他汀钙与以上辅料混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂润湿并搅拌，过24目筛制粒，于50℃干燥2-3小时，20目筛整粒，备用

同法取氨氯地平与微晶纤维素混合均匀制备成速释颗粒，两种颗粒按照比例混合均匀，装入胶囊中即可。

实施例2实施例效果说明

本发明实施例2制剂体外释放度及溶出度的测定：

本发明如实施例2制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版二部的有关要求的方法进行测定。

试验条件如下：

溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)

转速：100rpm

释放介质：pH6.8磷酸盐缓冲液

溶出体积：900ml

测定结果如下：

表一：实施例2制剂阿托伐他汀钙释放结果

表二：实施例2制剂氨氯地平溶出结果

本发明实施例2为最佳辅料，具体筛选实验如下：

表二：缓释层最佳辅料的筛选设计表(mg)

其中，图1为最佳辅料的筛选释放曲线。

表三：释放度拟合数据

通过将释放度(Q)与时间(t)用Higuchi方程和一级方程进行拟合，各处方更符合Higuchi方程的释放特点，而处方4、5和6的相关系数(r)最大(均大于0.995)，由于处方5的综合值最好，因此确定处方5为缓释片的处方。

表四：速释层最佳辅料的筛选设计表(mg)

表五：速释层最佳辅料的筛选结果

综合比较以上考察指标，处方4批各项指标均比较理想，而且成本相对低，因此确定处方4(即实施例2所述的处方)的处方作为速释层的最佳处方。

表六：实施例2制备的样品(5/20mg)与复方氨氯地平阿托伐他汀钙普通片(5/20mg)、阿托伐他汀钙普通片(20mg)、安慰剂分别用于患者4周后，患者的血脂变化情况表

根据以上数据分析，复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释制剂组较复方氨氯地平阿托伐他汀普通片组，LDL-C降低了8.6％，TC降低了8.9％，TG降低了6.3％，而HDL-C提高了5.5％。

复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释制剂组较阿托伐他汀普通片组，LDL-C降低了8％，TC降低了12.7％，TG降低了8.3％，而HDL-C提高了6.2％。

以上数据表明，将阿托伐他汀制备成缓释制剂，在治疗高脂血症方面起到了预料不到的效果。复方氨氯地平阿托伐他汀钙缓释制剂的疗效明显优于复方氨氯地平阿托伐他汀钙普通制剂及阿托伐他汀钙普通片，降脂效果明显。

Claims (12)

1.一种治疗高血压和高胆固醇的缓释药物组合物，其特征在于，它是由氨氯地平及其药学上可接受的盐为活性成分制备的速释部分和阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐为活性成分制备的缓释部分混合制备而成的制剂，其中，氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平1-20份、阿托伐他汀钙2.5-160份。

2.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平2.5-10份、阿托伐他汀钙10-80份。

3.根据权利要求2所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平与阿托伐他汀钙的重量配比为：氨氯地平2.5份、阿托伐他汀钙10份。

4.权利要求1-3任一一项所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的氨氯地平药用盐为苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐或酒石酸盐；所述的阿托伐他汀的药用盐为半钙盐，无定形或结晶形，或以上两种的混合物。

5.权利要求1-4任一一项所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的制剂是片剂、颗粒剂、缓释小丸或缓释胶囊剂。

6.根据权利要求1-4任一一项所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释部分用的基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素及其水分散体、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D之一种或两种以上混合。

7.根据权利要求6所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释部分用的基质，包括HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M，乙基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D其中的一种或两种以上的混合物。

8.根据权利要求5所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述片剂的基质中还包括致孔剂，所述的致孔剂为碳酸氢铵或碳酸铵其中的一种或一种以上的混合物。

9.根据权利要求7所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释部分用的基质与阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐的重量配比为：10-2∶1。

10.根据权利要求8所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述缓释部分用的基质与阿托伐他汀钙及其药学上可接受的盐的重量配比为：6-3∶1。

11.根据权利要求1-4任一一项所述的缓释药物组合物，其特征在于，所述的速释部分的辅料为：微晶纤维素、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、乙基纤维素、胃溶型欧巴代、PEG-6000，吐温-80、滑石粉、HPMC-K 4M中的一种或两种以上的混合。

12.权利要求1-10任一项所述的缓释药物组合物在制备治疗高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、各种家族性或非家族性血脂异常的缓释药物中的用途。

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