CN101873869A - 可生物降解的聚合物支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用可生物降解的聚合物、表面活性剂和醇制备可生物降解的聚合物支架的方法。通过所公开的方法获得的可生物降解的聚合物支架可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料。
Description
技术领域
本发明涉及可用于组织工程、药物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物膜和/或支架。
背景技术
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)和聚乳酸-乙醇酸共聚物(polylactic-co-glycolicacid，PLGA)是可生物降解的聚合物，广泛应用于各种生物医学用途，特别是作为支架用于组织工程领域(Middleton JC，Tipton AJ.Synthetic biodegradablepolymers as orthopedic devices.Biomaterials 2000；21：2335-46；Papkov-Sokolsky M，Agashi K，Laya A，Shakesheff K，Domb AJ.Polymer carrier for drug deliver and tissueengineering.Adv Drug Deliv Rev 2007；59：187-206；Kohane DS，Langer R.PolymericBiomaterials in Tissue Engineering.Pediatric Research 2008；63：487-91)。对于体外细胞培养和体内组织再生，聚合物支架作为物理支持物给细胞提供适当的三维结构(Langer R，Vacanti JP.Tissue Engineering.Science 1993；260：920-6；Griffith LG，Naughton G.Tissue engineering-current challenge and expanding opportunities.Science2002；295：1009-1014)。理想地，由生物相容的和生物可再吸收的聚合物(如PLA)制作的组织工程支架应当具有很明确的宏观结构和微观结构，其具有受到控制的多孔结构，从而促进细胞的附着和增殖(Ma PX.Scaffold for tissue fabrication.MaterToday 2004；7：30-40；Nair LS，Laurencin CT.Polymers as biomaterials for tissueengineering and controlled drug delivery.Adv Biochem Eng/Biotechnol 2006；102：47-90；Chung HG和Park TG.Surface engineered and drug releasing pre-fabricatedscaffolds for tissue engineering.Adv Drug Deliv Rev 2007；59：249-262)。除此之外，从支架中释放出适当的生长因子可以促进三维中的受控制的血管化作用和组织生长(Tabata Y.Significance of release technology in tissue engineering.Drug DiscovToday 2005；10：1639-46；Biondi M，Ungaro F，Quaglia F，Netti PM.Controlled drugdelivery in tissue engineering.Adv Drug Deliv Rev 2008；60：2229-42)。已经通过多种方法如粒子沥滤、乳剂冻干、相转化技术、溶剂浇铸、电纺和热烧结使用PLA和PLGA制作用于组织工程应用的支架(Chung HG和Park TG.Surface engineered anddrug releasing pre-fabricated scaffolds for tissue engineering.Adv Drug Deliv Rev 2007；59：249-262；Mikos AG等人.Preparation and characterization of poly(L-lactic acid)foams.Polymer 1994；35：1068-77；Hutmacher DW.Scaffold design and fabricationtechnologies for engineering tissues-state of the art and future perspectives.J BiomaterSci：Polym Ed 2001；12：107-24；Wu L，Jing D，Ding J.A“room-temperature”injection molding/particulate leaching approach for fabrication of biodegradablethree-dimensional porous scaffolds.Biomaterials 2006；27：185-91；Ma PX.BiomimeticMaterials for Tissue Engineering.Adv Drug Deliv Rev 2008；60：184-98；Shin M，Abukawa H，Troulis MJ，Vacanti JP.Development of a biodegradable scaffold withinterconnected pores by heat fusion and its application to bone tissue engineering.JBiomed Mater Res A 2008；84(3)：702-9)。PLA和PLGA纳米纤维已经广泛用作支架(Chen VJ，Ma PX.Nano-fibrous poly(L-lactic acid)scaffolds with interconnectedspherical macropores.Biomaterials 2004；25：2065-73；Liu X，Won Y，Ma PX.Porogen-induced surface modification of nano-fibrous poly(L-lactic acid)scaffolds fortissue engineering.Biomaterials 2006；27：3980-7；Guarino V，Causa F，Taddei P，Foggia MD，Ciapetti G，Martini D等人Polylactic acid fibre-reinforcedpolycaprolactone scaffolds for bone tissue engineering.Biomaterials 2008；29：3662-70)，特别是用于皮肤组织工程(Kumbar SG，Nukavarapu SP，James R，Nair LS，Laurencin CT.Electrospun poly(lactic acid-co-glycolic acid)scaffolds for skin tissueengineering.Biomaterials 2008；29：4100-07；Zong X，Li S，Chen E，Garlick B，KimKS，Fang D等人Prevention of post-surgery-induced abdominal adhesions byelectrospun bioabsorbable nano-fibrous poly(lactide-co-glycolide)-based membranes.Ann Surg 2004；240：910-5)。使用不同致孔剂的粒子沥滤法广泛用于制作支架，但对于三维细胞培养物而言，具有支架中残留盐、不规则形状的孔和结构互相连接差的问题(Mikos AG，Bao Y，Cima LG，Ingber DE，Vacanti JP，Langer R.Preparation ofpoly(glycolic acid)bonded fiber structures for cell attachment and transplantation.JBiomed Mater Res 1993；27：183-9)。也尝试了通过有机溶剂如二氯甲烷(DCM)短暂地润湿聚乳酸颗粒或圆片来形成支架(Mikos AG，Sarakinos G，Leite SM，Vacanti JP，Langer R.Laminated three-dimensional biodegradable foams for use intissue engineering.Biomaterials 1993；14：323-30；Jaklenec A，Wan E，Murray ME，Mathiowitz E.Novel scaffolds fabricated from protein loaded microspheres for tissueengineering.Biomaterials 2008；29：185-92)。上述方法的不利之处在于融合过程中没有控制以及聚乳酸颗粒长时间暴露于DCM导致聚合物颗粒特性的丧失。在与用于聚合物增溶的有机溶剂相互作用时，截留在聚合物支架中的不稳定的生物分子也发生变性。
自组装是在没有人类干涉或不涉及外部能量时较小单位组织成规则的三维较高级的结构(Breen TL，Tien J，Oliver SRJ，Hadzic T，Whitesides GM.Design andself-assembly of open，regular，3D mesostructures.Science 1999；284：948-51；Whitesides GM，Grzybowski B.Self-assembly at all scales.Science 2002；295：2418-21；Capito RM，Azevedo HS，Velichko YS，Mata A，Stupp SI.Self-Assembly of large andsmall molecules into hierarchically ordered sacs and membranes.Science 2008；319：1812-16)。经典的例子是自然状态的脂分子自组装成管状微观结构(Schnur JM，Price R，Schoen P，Yager P，Calvert JM，Georger J，Singh A.Lipid-based tubulemicrostructures.Thin Solid Films 1987；152：181-206；Richard C，Balavoine F，Schultz P，Ebbesen TW，Mioskowski C.Supramolecular self-sssembly of lipidderivatives on carbon nanotubes.Science 2003；300：775-78)。表面活性剂介导的新材料的自组装和合成已经被广泛地研究，并用于各种目的，包括纳米颗粒自组装成较高级的结构(Zemb Th，Dubois M，DeméB，Gulik-Krzywicki Th.Self-Assembly offlat nanodiscs in salt-free catanionic surfactant solutions.Science 1999；283：816-19；Inagaki S，Guan S，Ohsuna T，Terasaki O.An ordered mesoporous organosilica hybridmaterial with a crystal like wall structure.Nature 2002；416：304-07；Li M，Schnablegger H，Mann S.Coupled synthesis and self-assembly of nanoparticles to givestructures with controlled organization.Nature 1993；402：393-95)。表面活性剂分子介导的结构的自组装倾向于是温和的、产生的热量和摩擦少，因此特别适合于生物医学应用。已经报道由自组装的肽纳米纤维制成的支架可以促进伤口愈合(Hartgerink JD，Beniash E，Stupp SI.Peptide-amphiphile nanofibers：A versatilescaffold for the preparation of self-assembling materials.Proc Nat Acad Sci 2002；99：5133-8；Schneider A，Grlick JA，Egles C.Self-assembling peptide nanofiber scaffoldsaccelerate wound healing.Plos ONE 2008；3：e1410)。然而，分子自组装成支架的主要局限性在于不能控制孔的大小、缺乏稳定的形态和支架的可生物降解性。
发明内容
本发明提供一种可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架。本发明进一步提供可生物降解的聚合物支架的方法。
本发明的一个方面是提供制备可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布表面活性剂包被的聚合物颗粒；用醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤从而获得所述的聚合物支架。
本发明的另一个方面是提供一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚-DL-乳酸(PDLLA)的聚合物颗粒；用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤从而获得所述的聚合物支架。
本发明的又一个方面是提供一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物(Poly lactide co-glycolide)颗粒的聚合物颗粒；用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤从而获得所述的聚合物支架。
另一方面，本发明提供一种可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架，其中所述的支架通过本发明公开的方法获得。
附图说明
图1显示了聚合物颗粒及其融合过程的显微镜检查。
(A)通过溶剂蒸发法制备的PDLLA-CTAB颗粒融合前的扫描电镜检查(SEM)。
(B)室温下在乙醇存在时PDLLA-CTAB颗粒融合后聚合物膜的数字图像。
(C和D)在乙醇存在时PDLLA-CTAB颗粒在融合过程后的SEM图片。
(E和F)透射电镜(TEM)显示表面活性剂介导的PDLLA-CTAB纳米颗粒融合。
图2显示使用表面活性剂介导的PDLLA-CTAB颗粒融合制作聚合物膜以及三维结构。
(A)室温下在乙醇存在时PDLLA-CTAB颗粒融合之后形成的不同大小的聚合物膜。
(B)使用融合过程制作的正方形尺寸的聚合物膜。
(C)PDLLA-CTAB颗粒填充到圆柱形模具中(falcon塑料管)并用乙醇润湿以获得三维结构。
(D)用eppendorf管为模具融合的颗粒所产生的三维结构。
图3显示表面活性剂去除和融合区形成的显微镜图像。
(A、B和C)融合前和融合后PDLLA-CTAB颗粒的表面的原子力显微镜(AFM)图像。
(A)在融合过程前可以看到颗粒表面上表面活性剂分子的吸附。
(B)在乙醇存在下表面活性剂介导的颗粒融合之后，由于去除了吸附的表面活性剂分子，可以看到带孔的聚乳酸表面。
(C)低放大倍数下同一颗粒的表面显示多个孔。
(D和E)乙醇中表面活性剂介导的融合过程之后，在荧光PDLLA-CTAB颗粒之间形成聚合物桥。可以看到位于附近的颗粒之间的精细的荧光桥，如箭头所示。
图4显示在乙醇和甲醇存在时PDLLA-CTAB和PLGA-CTAB颗粒的融合。
(A、B)在乙醇存在时PDLLA-CTAB颗粒之间形成的聚合物桥，如箭头所示。
(C、D)在甲醇存在时PDLLA-CTAB颗粒之间形成的聚合物桥。在此情况下聚合物桥更显著，因为与乙醇相比甲醇中的融合过程要强烈的多。
图5显示PDLLA-CTAB颗粒的差示扫描量热法(differential scanningcalorimetry，DSC)测定。
(A)融合过程前PDLLA-CTAB颗粒的DSC。玻璃化转变温度为大约58℃。另两个峰为颗粒制备中使用的赋形剂。
(B)颗粒融合过程后PDLLA-CTAB支架的DSC，其显示聚合物的玻璃化转变温度没有变化。由于颗粒是高度多孔的，大部分封装的赋形剂在乙醇处理中被洗掉，因此缺少其他两个峰。
图6显示PDLLA-CTAB颗粒在乙醇处理前和处理后的X射线粉末衍射。
(A)衍射图样(从0°到30°)显示PDLLA聚合物的特征性的无定形性质。
(B)PDLLA-CTAB颗粒在融合过程后，无定形性质没有变化。
图7显示对用于伤口愈合的通过融合过程形成的聚乳酸聚合物膜的评价。
(A)2×3cm未感染的开放性伤口，第5天
(B)用聚合物膜处理的开放性伤口，第5天
(C、D)21天处理后的大鼠。(C)有开放性伤口的大鼠。(D)聚合物膜处理的大鼠，在聚合物膜处理的组中伤口闭合更好。
具体实施方式
本发明提供用于制作可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架的室温的方法。本发明公开的支架包括可生物降解的聚合物并且在表面活性剂和醇存在下进行较高级结构的制作。本发明进一步提供封装了生长因子、蛋白质和/或肽和或选择的药物的可生物降解的聚合物支架的方法。
本发明特别提供室温下聚乳酸聚合物颗粒自组装成所需大小、形状和拓扑结构的适合于不同生物医学应用特别是再生医学的支架。
至今为止没有关于表面活性剂介导的可生物降解的聚合物自组装到较高级结构的报道。由于这些聚合物颗粒是可生物降解的并可做成多孔的，所以它们的自组装提供了用于制作具有所需孔大小、生物可降解性和功能性(这些是支架设计中最重要的要求)的支架的理想方法。
本发明中描述了新的PDLLA支架制作方法，其中表面活性剂分子介导聚乳酸颗粒在室温下以受到控制的方式融合和自组装成膜类型的结构。聚乳酸复合膜目前用作治疗烧伤受害者的皮肤替代物(SuprathelR，www.suprathel.com)(Uhlig C等人Suprathel-An innovative，resorbable skin substitute for the treatment of burn victims.Burns 2007；33：221-29)，但具有不支持皮肤生长或不截留生物活性生长因子的局限。将通过本发明描述的表面活性剂介导的融合过程制备的聚乳酸膜作为用于伤口愈合的人工皮肤替代物进行了测试。研究了室温下所述表面活性剂介导的聚乳酸颗粒融合成膜类型的结构的机制。结果表明在乙醇存在时表面活性剂分子从颗粒表面上的解吸附(desorption)产生了聚合物溶解度短暂地增加的区域并引起融合成较高级结构。本发明中公开的表面活性剂介导的颗粒融合过程提供了制作用于各种生物医学应用的较高级聚合结构的更好的替代途径。
在一个具体实施方式中，可生物降解的聚合物是指在它所在的细胞或受试者的生物环境中降解的材料。
可生物降解的聚合物可以是天然的可生物降解的聚合物，经修饰的天然的可生物降解的聚合物、合成的可生物降解的聚合物或其组合。
本文所用的术语“PLGA”意思是指仅有乳酸聚合物、仅有乙醇酸聚合物、所述聚合物的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物、所述共聚物的混合物或所述聚合物和共聚物的混合物。优选地，可生物降解的聚合物是聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
除非另有注明，术语微粒(microparticle)可用于包括微粒(microparticle)、微球(microsphere)和微囊(microcapsule)。加入到微粒中的活性剂是合成的或天然的化合物，当其被引入活的生物中时表现出生物效应。考虑到的活性剂包括肽、小分子、碳水化合物、核酸、脂类和蛋白质。考虑使用的蛋白质包括有效的细胞因子(包括多种造血因子如G-CSF、GM-CSF、M-CSF、MGDF)、干扰素(α、β和γ)、干扰素共有区(interferon consensus)、白介素(1-12)、促红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子、TNF、TNFbp、IL-lra、干细胞因子、神经生长因子、GDNF、BDNF、NT3、血小板衍生生长因子和肿瘤生长因子(α、β)、骨保护素(OPG)和OB蛋白。
作为生物活性材料的载体的可生物降解的聚合物是本领域熟知的。所述的生物活性材料可包括治疗剂如药物、抗生素、酶和激素。进一步而言，形成水凝胶的聚合物可用作细胞悬液的载体并用来增加所装载的材料或试剂的功能性寿命。
其他可用的可生物降解的聚合物或聚合物类型包括下列：聚二氧六环酮(polydioxanones)、聚碳酸酯(polycarbonates)、聚草酸酯(polyoxalates)、聚(α-酯)、聚酐(polyanhydrides)、聚乙酸酯、聚己内酯(polycaprolactones)、聚正酯(poly(orthoesters))、聚氨基酸、聚酰胺及其混合物和共聚物。
此外可用的可生物降解的聚合物包括L-和D-乳酸的立体聚合物(stereopolymers)、双(对羧基苯氧基)丙烷酸的共聚物、癸二酸、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基-烷基酸酯(polyhydroxy-alkanoate)及其混合物。也考虑了二元和三元系统。
本发明中公开的方法可用于制备具有所需大小和形状的稳定结构，如用于组织工程、药物递送和/或伤口敷料的聚合物膜和支架。
本发明提供由截留了蛋白/药物/生长因子的融合聚合物颗粒制成的可生物降解的聚合物支架。
本发明提供通过使用溶剂蒸发法或喷雾干燥制成的聚合物颗粒制作较高级结构的方法。不同大小的纳米颗粒和微粒都可用来融合成较高级结构。
本发明提供制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中所用的聚合物颗粒是聚乳酸颗粒。
本发明涉及可生物降解的聚合物颗粒，其中通过在颗粒中使用如生长因子/药物和蛋白的成分封装聚合物颗粒从而制备该颗粒。被封装的颗粒用表面活性剂如十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、SDS或吐温20处理。
根据本发明，提供了一种制备可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布表面活性剂包被的聚合物颗粒；用醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
在一个具体实施方式中，提供了一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚-DL-乳酸(PDLLA)的聚合物颗粒；用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
在一个具体实施方式中，提供了一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中该方法包括在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒的聚合物颗粒；用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
本发明中公开的制备可生物降解的聚合物支架的方法，可选地包括使用生长因子、蛋白或治疗性化合物封装表面活性剂包被的聚合物颗粒。
在一个具体实施方式中，提供了用于制备本发明中公开的可生物降解的聚合物支架的方法中的固体支持物。
如本发明中公开的制备支架的方法，其中可使用不同设计的模具来制造所述聚合物支架的不同大小和形状的聚合结构。
本发明的一个具体实施方式提供可生物降解的聚合物，如聚-DL-乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、脂肪族聚酯(aliphatic polyesters)、聚(氨基酸)(poly(amino acids))、共聚醚酯(copoly(ether-esters))、聚亚烷基草酸酯(polyalkylene oxalates)、聚酰胺(polyamides)、聚(亚氨基碳酸酯)(poly(iminocarbonates))、聚正酯(polyorthoesters)、聚草酸酯(polyoxaesters)、聚酰胺酯(polyamidoesters)、聚(酐)(poly(anhydrides))、聚磷腈(polyphosphazenes)和生物聚合物、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(正酯)(poly(orthoesters))、聚(磷酸酯)(poly(phosphoesters))、聚内酯(polylactones)、聚(癸二酸酯)(poly(sebacate))、聚(羟基酸)(poly(hydroxy acids))、其共聚物、单聚合物、共聚物、三聚物或聚合物混合物，且选自聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚乳酸(polylactides)、聚己内酯(polycaprolactones)、聚(三亚甲基碳酸酯)(polytrimethylenecarbonates)、聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrates)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerates)、聚二氧六环酮(polydioxanones)、聚正酯(polyorthoesters)、聚碳酸酯(polycarbonates)、聚酪氨酸碳酸酯(polytyrosinecarbonates)、聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)、聚亚烷基草酸酯(polyalkylene oxalates)、聚亚烷基琥珀酸酯(polyalkylene succinates)、聚(苹果酸)(poly(malic acid))、聚(马来酸酐)(poly(maleic anhydride))、多肽、聚(α-羟基酸/α-氨基酸)(polydepsipeptides)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚酯酰胺(polyesteramides)、聚酰胺、聚酐(polyanhydrides)、聚氨酯(polyurethanes)、聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)、聚延胡索酸酯(polyfumarates)、聚(氨基酸)、修饰的多糖、修饰的蛋白质；或其组合。
本发明的另一个具体实施方式提供表面活性剂(如阳离子、阴离子和中性的表面活性剂)用于包被聚合物颗粒。表面活性剂的例子是十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温20。
本发明的又一个具体实施方式提供选自乙醇、甲醇或丙醇的醇用于制备可生物降解的聚合物膜支架。
在一个具体实施方式中本发明中公开的制备支架的方法使用乙醇。
在另一个具体实施方式中本发明中公开的制备支架的方法使用甲醇。
在又一个具体实施方式中，本发明提供生长因子，其选自TGF-β家族、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子-1和-2、血小板衍生的生长因子-AA和-BB、富含血小板的血浆、血管内皮细胞衍生的生长因子和表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、骨形态发生蛋白(BMPs)或其组合。
在本发明的一个优选的具体实施方式提供一种可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架，其中所述的支架通过本发明所公开的方法获得。
在另一个具体实施方式中，本发明提供用于组织工程的可生物降解的聚合物支架，其中所述的组织工程包括培养细胞，所述的细胞选自干细胞、胚胎干细胞、多潜能细胞(pluripotent cell)、多能细胞(multipotent cell)、软骨细胞、成骨细胞、骨细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、基质细胞、软骨细胞祖细胞、破骨细胞、内皮细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、单核细胞、浆细胞、肥大细胞、脐带血细胞、白细胞、上皮细胞、成肌细胞或脂肪组织来源的前体细胞。
在另一个具体实施方式中，本发明提供用于递送治疗性化合物如肽、蛋白质、核酸或药物的可生物降解的聚合物支架。
在一个具体实施方式中，本发明提供本发明中公开的可生物降解的聚合物支架在动物细胞的体外三维生长中的用途。
在另一个具体实施方式中，本发明提供本发明中公开的可生物降解的聚合物支架在受控制的药物递送装置中的用途。
在又一个具体实施方式中，本发明提供本发明中公开的可生物降解的聚合物支架在人工皮肤的组织工程中的用途。
在又一个具体实施方式中，本发明提供本发明中公开的可生物降解的聚合物支架在伤口愈合和皮肤移植中的用途。
本发明提供通过将融合的聚合物颗粒新形成的膜转移到水中制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中融合的聚合物颗粒变硬并可被容易地处理。
本发明提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中聚合物颗粒的融合发生在颗粒之间的接触点上，保持了颗粒的形态和结构。当表面活性剂包被的聚合物颗粒处于醇如乙醇中时发生颗粒的融合。这种聚合物颗粒的融合现象的原因是在醇处理过程中与表面活性剂分子的突然解吸附作用和集体运动有关的表面活性剂介导的聚合物颗粒融合。聚合物颗粒的融合在室温下或在低的多的温度下发生。
本发明提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中表面活性剂分子的集体运动产生了聚合物颗粒的表面在与乙醇接触时熵上有利于聚合物颗粒的表面获得部分溶解或熔化状态的短暂的局部环境。
本发明提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中用于包被聚合物颗粒的表面活性剂包括SDS和吐温20以介导聚合物颗粒的融合。
本发明提供用于从聚合物颗粒制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中膜具有稳定的较高级结构。
本发明提供可生物降解的聚合物膜/支架，其中成分如药物/生长因子/蛋白质被截留在聚合物颗粒中。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中聚合物膜用于动物细胞的体外三维生长。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中聚合物膜用作受控制的药物递送装置。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中聚合物膜用于人工皮肤的组织工程。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中聚合物膜用于伤口愈合和皮肤移植。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中聚合物支架用于各种生物医学应用如组织工程、受控制的药物递送植入物和用作烧伤治疗的人工皮肤。
本发明提供形成稳定的颗粒网络或支架的可生物降解的聚合物支架。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其通过表面活性剂介导的聚合物颗粒(如聚-DL-乳酸(PDLLA)和聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA))的融合形成。聚合物支架用于各种生物医学应用。
本发明提供可生物降解的聚合物支架，其中所使用的被封装的可生物降解的聚合物颗粒是使用可容易地储存和融合进支架的成分如药物封装。
本发明提供通过表面活性剂介导的聚合物颗粒的融合制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中使用表面活性剂如十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、SDS和吐温20。
本发明提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中所需大小的聚合物颗粒的融合以受控制的和温和的方式发生，从而通过在模具中包装聚合物颗粒并用乙醇润湿而形成具有所需形状和大小的稳定的三维结构。
本发明提供室温下不改变聚合物主体性质的制备可生物降解的聚合物支架的方法。
本发明提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中支架的膜通过成分如蛋白质、药物或生长因子封装。可生物降解的聚合物膜支架的制备不改变聚合物颗粒的性质。
本发提供用于制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中当表面活性剂包被的聚合物表面与乙醇接触时，表面活性剂如CTAB分子在融合反应中被解吸附。
本发明也提供无表面活性剂的可生物降解的聚乳酸支架。
本发明提供通过融合甲醇处理的CTAB包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物聚合物颗粒而制备可生物降解的聚合物支架的方法。
本发明提供通过使用乙醇润湿聚合物颗粒从而有效地使它们融合和灭菌而制备可生物降解的聚合物支架的方法。
本发明提供可用于细胞生长和分化的同时释放多种生长因子到组织微环境中的生物活性三维支架支持物。首先通过封装各种成分如蛋白质药物或生长因子制作被融合形成支架的聚合物颗粒。
本发明描述了一种过程，其中在醇处理中表面活性剂分子的突然解吸附作用产生了短暂的局部环境，聚合物的表面获得部分溶解或熔化的状态，从而当颗粒与蒸发的醇相接触时，它们形成融合区。随着CTAB表面活性剂分子分散到醇相中该过程几乎立即结束。这保证了融合发生在颗粒间的接触点上，颗粒的形态得以维持。该过程是容易的，并且在环境温度中发生，使得这一表面活性剂介导的可生物降解的颗粒的融合方法在各种生物医学应用如组织工程、受控制的药物递送植入物和烧伤用人工伤口辅料中具有吸引力。
令人惊讶地发现聚合物的性质如分子量、玻璃化转变温度、粘度在制备可生物降解的聚合物三维结构过程中没有改变。
聚合物颗粒的制作和特性
不同大小的聚乳酸颗粒使用溶剂蒸发法制备(Kanchan V，Panda AK.Interactions of antigen loaded polylactide particles with macrophages and theircorrelation with immune response.Biomaterials 2007；28：5344-57)。通过在颗粒制作过程中在内部和外部水相中都加入蔗糖来使PDLLA-CTAB大颗粒变得多孔(Sahoo S K，Panda A K，Labhasetwar V.Characterization of porous PLGA/PLAmicroparticles as a scaffold for three dimensional growth of breast cancer cells.Biomacromolecules 2005；6：1132-39)。通过在溶剂蒸发法的次级乳剂步骤中在外部水相加入CTAB来获得表面活性剂包被。CTAB包被的PDLLA大颗粒(PDLLA-CTAB)是自由流动的、多孔的，具有通过颗粒大小分析仪测定的300μm的平均大小(图1A)。由不同聚合物(如PLLA、PLGA)与在表面上的PVA和其他表面活性剂制成的颗粒具有如在PDLLA聚合物上所观察到的相似的形态和尺寸范围。PDLLA-CTAB和PDLLA-PVA大颗粒显示为球形形态。PDLLA-CTAB微颗粒具有2-4μm的平均大小，PDLLA-CTAB纳米颗粒具有200-400nm的平均大小。
聚合物颗粒融合成膜样结构
室温下在乙醇存在时观察了PDLLA-CTAB大颗粒的融合。加入乙醇以均匀涂布PDLLA-CTAB颗粒在皮氏培养皿(petri dish)上形成稳定的颗粒网络引起膜的形成(图1B)。这一阶段的聚合物膜具有非常可塑的性质，在乙醇存在的数分钟内是稳定的。去除乙醇并用无菌水洗涤产生稳定的聚合物膜样结构(图1B)。可使用上述融合过程可以制作具有所需大小和厚度的聚合物膜。使用扫描电镜观察到颗粒间的融合区(图1C，D)。它们基本上由聚合物的突起组成，互相连接形成稳定的网络结构(图1D)。CTAB包被的PDLLA纳米颗粒也如同表面活性剂包被的大颗粒一样有效地融合(图1E-F)。PDLLA-CTAB纳米颗粒的融合也与颗粒表面的相互附着有关(图1F)。通过在不同大小的皮氏培养皿中涂布聚合物颗粒并用乙醇润湿，在室温下制作了不同大小的膜(图2A)。10mg的PDLLA-CTAB颗粒经融合后产生大约2cm2的聚乳酸膜(图2A、B)。也可使用适当的模具从这些颗粒制作正方形类型的膜和大尺寸的支架(图2B)。为制作三维结构，将PDLLA-CTAB颗粒填充到模具如普通eppendorf管和25毫升falcon管中，用乙醇润湿，然后用水洗涤。这便制作了具有稳定结构的所需大小的支架(图2C、D)。因此除了形成膜类型的结构，该方法也能用来制作不同设计和形状的支架。
室温下PDLLA-CTAB颗粒用水润湿时不融合形成较高级结构，它们仍保持分散。用PVA包被的PDLLA颗粒(PDLLA-PVA)也不融合，在水和乙醇中都保持分离。当没有任何表面活性剂分子的PDLLA团块(pellet)分别用DCM、乙醇和水润湿时，PDLLA团块溶解于DCM，但在乙醇和水存在时并不立即融合。在CTAB和乙醇都存在时润湿PDLLA聚合物晶体并不引起聚合物的融合。室温下在乙醇存在时融合成膜类型的结构仅在使用表面活性剂包被的颗粒时发生。这表明聚合物颗粒表面上的表面活性剂分子的存在在颗粒融合成较高级结构中发挥了重要作用。
在乙醇处理过程中表面活性剂分子从颗粒上的解吸附
因为仅有表面活性剂包被的聚合物颗粒在乙醇存在下融合，希望了解表面活性剂在这样的融合过程中的作用。通过测定颗粒的表面电荷对乙醇处理过程中聚合物颗粒表面CTAB的存在进行了定量。对乙醇处理之前和之后的PDLLA-CTAB大颗粒的ζ电势测定表明CTAB分子在乙醇处理中从颗粒的表面上解吸附。在外部水相(external aqueous phase，EAP)中使用1％、0.1％、0.03％、0.016％、0.008％和0.0016％的CTAB制备了不同批次的聚乳酸颗粒。具有1％CTAB的颗粒显示+45±10mV的正ζ电势，当在颗粒制作中使用更低浓度的CTAB时，ζ电势降低。具有0.016％CTAB的颗粒的正ζ电势值为+16±5mV，而具有0.008％和0.0016％CTAB的颗粒显示负ζ电势值分别为-0.5和-20.8mV。这种正ζ电势值的降低和向负值的转移表明聚乳酸颗粒表面上的带正电荷的CTAB分子数量的降低。乙醇处理后，1％PDLLA-CTAB支架被分解为较小的片段并测定ζ电势。这些片段显示-20.7mV的负ζ电势值，其表明CTAB分子在乙醇处理中从颗粒上的解吸附。在MQ水中过夜处理PDLLA-CTAB颗粒不改变颗粒的ζ电势，表明表面活性剂分子稳定地吸附在颗粒表面。乙醇处理之前和之后的1％PDLLA-CTAB颗粒表面的原子力显微镜(AFM)研究显示CTAB分子在乙醇处理中从颗粒表面去除(图3A、B和C)。乙醇处理前CTAB包被的颗粒的表面看起来是光滑的(图3A)，而乙醇处理后看起来是多孔的(图3B、C)，表明分子从表面上的解吸附用留下了孔。用1％、0.1％、0.03％和0.016％CTAB制备的聚乳酸颗粒当用乙醇润湿时发生了融合，而用0.008％和0.0016％CTAB制备的颗粒不融合，表明在后两种情况下吸附的表面活性剂分子不足以介导融合过程。观察到融合过程在乙醇润湿时立即开始，融合过程之后，两个这样的支架在乙醇存在时不发生进一步的融合。这表明在乙醇处理中表面活性剂分子从颗粒表面的解吸附作用在颗粒融合中发挥了重要作用，当表面活性剂分子被溶剂完全去除时，这一过程就结束了。
在外部水相中使用SDS/吐温20制备的聚乳酸颗粒在乙醇存在时也融合成较高级结构。在SDS包被PDLLA颗粒的情况下，SDS的比色法估算显示在乙醇处理中大量的SDS从颗粒表面解吸附。SDS从聚合物颗粒上的解吸附作用在水存在时不显著(表1)。PDLLA-PVA颗粒在乙醇存在时不融合，乙醇处理之前和之后比色法估算PVA表明在乙醇处理中PVA稳定吸附在PDLLA-PVA颗粒上(表1)。这些观察表明乙醇中表面活性剂介导的聚乳酸颗粒的融合与表面活性剂分子在乙醇中的解吸附作用有关，并且不依赖于表面活性剂的电荷和性质。
使用荧光聚合物颗粒显示融合区
使用通过在颗粒制作中在有机相中加入香豆素染料制备的荧光PDLLA-CTAB颗粒显示融合过程。这些表面上含有CTAB的荧光聚合物颗粒以上述类似的方式融合形成膜样结构。融合区大部分在聚合物颗粒之间的接触点上形成。除了颗粒间接触点形成的融合区，在乙醇存在时的融合过程中可以检测到PDLLA-CTAB颗粒间精细的荧光聚合物桥(图3C、D)。这些精细的桥可以表示颗粒间由解吸附的表面活性剂分子形成的临时区，通过临时区聚合物溶解并在颗粒间形成连接桥。膜形成的过程并不是由于颗粒的聚集而是通过乙醇处理中颗粒的融合。用含有1％CTAB的乙醇润湿普通PDLLA团块和PDLLA-PVA颗粒，或甚至将其振荡后并不引起聚合物的融合。这暗示在乙醇中PDLLA-CTAB颗粒快速融合中，表面活性剂分子的作用方式与其通常的方式(通过形成胶团对溶剂中溶解性差的物质的增溶作用)不同。
使用其他醇融合不同的聚合物颗粒
为进一步评价是否CTAB分子能够介导其他相关聚合物在乙醇中的融合，聚L-乳酸(PLLA)、聚D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)和聚苯乙烯(PS)颗粒通过外部水相中的1％CTAB制备。对于PLLA-CTAB、PLGA-CTAB和PS-CTAB颗粒在乙醇存在时没有观察到颗粒的融合，尽管在所有情况下CTAB都从颗粒表面上解吸附。然而在甲醇存在下，PDLLA-CTAB和PLGA-CTAB颗粒都融合的很好。观察到用甲醇时融合过程比用乙醇时强烈的多，其形成更显著的融合区(图4A-D)。在乙醇的情况下，连接桥是细小的(图4A-B)，而在甲醇的情况下，连接桥覆盖了大表面积的聚合物颗粒(图4C-D)。PLLA-CTAB和PS-CTAB颗粒在这些溶剂存在时不融合。为评价上述聚合物在乙醇和甲醇中的溶解度概况，取等量的PDLLA、PLGA、PLLA和PS团块并保存在50毫升乙醇和甲醇中观察过夜。没有任何乙醇和甲醇中的团块立即融合。过夜处理之后，观察到PDLLA团块在乙醇中相互粘结，在甲醇中几乎融合成一块。对于PLGA，在乙醇中几乎没有任何团块粘结，但在甲醇中团块相互粘结。PLLA和PS团块在乙醇和甲醇中都不融合而维持分离，即使在过夜处理后。聚合物在乙醇和甲醇中的比较性溶解度概况与这些聚合物颗粒的融合过程良好地相关。PDLLA在甲醇中的溶解度高于在乙醇中的溶解度，PDLLA-CTAB颗粒在甲醇存在下的融合过程比乙醇中更快更强。对于PLGA，其在乙醇中的溶解度与PDLLA相比要差，但在甲醇中显示了较好的溶解度。PLGA-CTAB颗粒在甲醇中融合良好，但在乙醇中并非如此。PLLA和PS在甲醇和乙醇中溶解度差，在这些溶剂中的任何一个存在时PLLA-CTAB和PS-CTAB颗粒都不融合。在颗粒制作中加入PLLA到PDLLA(比例为40∶60)分别抑制了使用乙醇和甲醇的PDLLA-CTAB颗粒融合的过程。这些观察表明除了表面活性剂分子从颗粒表面上的通过醇的解吸附作用，聚合物在醇/表面活性剂混合物中的溶解度概况在聚合物颗粒向较高级结构的融合中发挥了重要作用。
温度在表面活性剂介导的聚合物颗粒融合中的作用
温度在聚乳酸颗粒的融合中发挥重要作用，因为将PDLLA的温度提高到玻璃化转变温度(Tg)以上(约60℃)可引起PDLLA材料或颗粒的融合。有报道称通过复乳化溶剂蒸发法制备的聚乳酸颗粒中残存的水可以降低聚乳酸颗粒的Tg(Passerini N，Craig DQM.An invention into the effects of residual water on the glasstransition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC.Journal of Controlled Release 2001；73：111-5)。PDLLA-CTAB颗粒的差示扫描量热法研究显示在制备颗粒过程中玻璃化转变温度没有降低太多。颗粒显示的Tg为58℃，其与未加工的聚合物相比没有降低太多(图5A)。热量法研究也显示颗粒融合成较高级结构后聚合物的特性没有变化(图5B)。为进一步检查PDLLA-CTAB颗粒的稳定性，一个批次的干燥颗粒在保温箱中保持37℃过夜，另一批次的颗粒在37℃用水润湿。在两种情况下，颗粒是稳定的，没有发生融合。为评价在乙醇润湿过程中温度的作用，PDLLA-CTAB颗粒用不同温度的冷乙醇润湿，甚至在-20℃时观察到在乙醇存在时PDLLA-CTAB颗粒的融合。这些观察表明解吸附的表面活性剂分子在乙醇中聚乳酸颗粒之间的融合区的形成中发挥了关键性作用并且不依赖于介导融合过程中的溶剂的温度和作用。聚合物颗粒和支架的X射线衍射研究显示了聚合物具有相似的无定形性质，表明通过表面活性剂分子介导的融合不改变聚合物颗粒的内在性质(图6A、B)。
对聚合物膜作为人工皮肤替代物的评价
对通过上述融合过程制作的聚乳酸膜在实验动物模型中用作伤口愈合的人工皮肤替代物进行了评价。在制造膜时的乙醇处理不仅从颗粒上去除了表面活性剂分子，也对用于医学应用的膜进行了灭菌。将膜(图1B)直接转移到Wistar大鼠的未感染的全层伤口上。对用聚合物膜处理的动物组进行伤口评分并与未接受任何膜处理的那些动物进行比较。聚合物膜的初步评价显示良好的结果。由融合的聚乳酸颗粒组成的聚合物膜贴附到伤口面上并在整个伤口关闭的过程中不引起不良反应(图7A-D)。聚合物膜多孔的性质保持了伤口正确愈合所需的潮湿环境，同时防止了液体的过度流失。在愈合完成和伤口再生发生前，它也作为临时的人工皮肤替代物。在胶原测定中发现用聚乳酸膜处理的伤口与对照相比在皮肤中具有更多的胶原含量。使用聚乳酸膜处理的动物的愈合的皮肤中的胶原含量为大约30μg/ml，而与之相比未处理的动物的皮肤中的胶原为14μg/ml。
已经一般性地描述了本发明，通过参考下述实施例将更容易地理解本发明，这些实施例通过示例性的方式提供，并不希望限制本发明，除非另有说明。
实施例
应当理解本文描述的下述实施例仅为示例性目的，根据说明书所做的各种修饰或改变对本领域技术人员有提示作用，它们包含于本申请的精神和范围及其所附的权利要求书的范围中。
实施例1
材料
PDLLA(45kDa)和PLGA(45kDa)购自Durect Corporation(Pelham，USA)。表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)和吐温20来自于美国Amresco chemicals。聚乙烯醇(PVA)和聚苯乙烯来自于美国SigmaChemicals。6-香豆素(8037L)来自于Polysciences，Warrington，PA。Sircol胶原测定试剂盒来自于英国Biocolor life science assays。
表面活性剂包被的聚合物颗粒的制备
PDLLA颗粒使用w/o/w复乳化溶剂蒸发法(Katare YK，Muthukumaran T，PandaAK.Influence of particle size，antigen load，dose and additional adjuvant on theimmune response from antigen loaded PLA microparticles.Int J Pharm2005；301：149-60)制备。为制备大颗粒，首先，初级乳剂(介于由2毫升MQ水组成的内部水相和由溶于4毫升二氯甲烷的聚合物(200mg)组成的有机相(OP)之间)通过超声处理(20W，40％工作循环，20个循环)，(Bandelin，Germany)制备。初级乳剂缓慢滴注到300毫升含有1％w/v浓度的表面活性剂(CTAB、SDS或吐温20)的外部水相(external aqueous phase，EAP)中。次级乳剂通过磁力搅拌器缓慢连续搅拌过夜以蒸发二氯甲烷。当聚合物颗粒凝固时，表面活性剂分子包被于聚合物颗粒表面上。聚合物微颗粒和纳米颗粒通过改变乳剂制备中的能量输入和OP对EAP的体积比来制备，如以前描述的那样(Kanchan V，Panda AK.Interactions ofantigen loaded polylactide particles with macrophages and their correlation withimmune response.Biomaterials 2007；28：5344-57)。为制备微颗粒，次级乳剂用匀化器(Polytron，Switzerland)进行均匀化处理(10,000rpm，10分钟)，对次级乳剂超声处理制备纳米颗粒。产生的颗粒通过离心收集(15,000rpm，20分钟)，并冻干以获得自由流动的表面活性剂包被的聚合物颗粒。通过外部水相中1％(w/v)聚乙烯醇(PVA)制备的聚合物颗粒用作对照(Sahoo SK，Panda AK，Labhasetwar V.Characterization of porous PLGA/PLA microparticles as a scaffold for threedimensional growth of breast cancer cells.Biomacromolecules 2005；6：1132-39)。表面活性剂包被的PLLA、PLGA和聚苯乙烯颗粒通过如上所述的溶剂蒸发法制备。为制备荧光颗粒，50微升的6-香豆素染料(1mg/ml于二氯甲烷中)在初级乳剂步骤中加入到OP中(Kanchan V，Panda AK.Interactions of antigen loaded polylactideparticles with macrophages and their correlation with immune response.Biomaterials2007；28：5344-57)。颗粒的大小分布通过“Malvern mastersizer 2000”颗粒大小分析仪(Malvern，UK)确定。
通过表面活性剂介导的聚合物颗粒的融合制备聚合物膜和支架
将干燥的表面活性剂包被的PDLLA颗粒涂布在塑料皮氏培养皿中并用100％乙醇润湿或浸泡以立即形成由融合的颗粒组成的聚合物膜。融合的膜形成之后，支架用无菌蒸馏水洗涤。这使得膜变硬。通过均匀地将聚合物颗粒涂布在不同大小的皮氏培养皿上并用乙醇融合，制作了不同尺寸的(所需的形状、大小和厚度)球形膜。为制作三维结构，将表面活性剂包被的颗粒填充到适当的模具(eppendorf管和falcon塑料管)中并用乙醇润湿以形成模具的形状。去除乙醇和用水处理后，从模具中移出三维的支架。
将CTAB包被的聚乳酸颗粒涂布在皮氏培养皿中并短暂地用乙醇润湿。颗粒显示迅速的聚集并融合成稳定的颗粒网络。当转移到水中时，颗粒支架变硬并易于处理。颗粒的融合发生在室温下。有些CTAB包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒用乙醇处理时不融合，但用甲醇处理时融合。颗粒被填充到具有所需形状的模具中，当用乙醇润湿时以受控制的方式融合，一旦干燥即可获得稳定的较高级结构。
不同表面活性剂如SDS和吐温20包被的聚乳酸颗粒用乙醇和甲醇时也显示出融合。一般当用乙醇或甲醇短暂地润湿时，在熵上并不有利于普通聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒形成融合区。
融合的聚合物颗粒的显微镜分析
颗粒间的融合桥使用扫描电镜(SEM)-型号EVO 50(Zeiss)显示。用金在铝棒上包被颗粒表面后获取图像。用1％乙酸双氧铀在铜网(Polysciences，Warrington，PA)上包被颗粒后使用CM 10，Philips，Holland获得融合的微颗粒的透射电镜(TEM)图像。使用安装了数码相机(1200DXM)的Nikon ECLIPSE TE 2000荧光显微镜获取荧光PDLLA-CTAB颗粒的图像。融合颗粒的普通光镜图像也在明光下单色模式中获得。
乙醇处理中表面活性剂从聚合物颗粒上的解吸附的估计
通过使用Nano Z(Malvern Instruments，UK)在乙醇处理之前和之后测定颗粒的ζ电势估计聚合物颗粒表面上的CTAB的浓度。所有用不同醇处理之前和之后的不同表面活性剂包被的聚合物颗粒的测定都在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行。对于支架，它们被分解成精细的片段并测定ζ电势值。使用Nanoscope(Veeco，USA)进行乙醇处理之前和之后的表面活性剂包被的颗粒表面的原子力显微镜检查(AFM)。颗粒稀释在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中至浓度范围为0.5-2mg/ml。然后将稀释液放到云母支持物或玻璃片上。使用距离振幅曲线优化原子力显微镜的半接触模式(semi-contact mode)的分辨率和对比度。使用比色法确定吸附在PDLLA颗粒上的PVA在乙醇处理之前和之后的浓度(Sahoo SK，Panyam J，Prabha S，Labhasetwar V.Residual polyvinyl alcohol associated with poly(D，L-lactide-co-glycolide)nanoparticles affects their physical properties and cellularuptake.Journal of Controlled Release 2002；82：105-14)。用乙醇处理PDLLA-PVA颗粒，并与未处理的颗粒比较颗粒上的PVA的浓度。简而言之，颗粒样品用2毫升0.5M NaOH在60℃处理15分钟。样品用900微升的1N HCL中和，使用蒸馏水调整体积到5毫升。对每个样品加入3毫升0.65M硼酸溶液，0.5毫升碘/碘化钾的溶液(0.05M/0.15M)和1.5毫升蒸馏水。在室温下孵育15分钟后在690nm测定样品的吸光度。在乙醇处理之前和之后进行比色法估计从PDLLA-SDS颗粒上解吸附的SDS(Arand M，Friedberg T，Oesch F.Colorimetric quantitation of traceamounts of sodium lauryl sulphate in the presence of nucleic acids and proteins.AnalBiochem 1992；207：73-5)。将样品转移到eppendorf管，通过加入水或乙醇将体积提高至0.3毫升。加入等体积的亚基甲蓝试剂，用1.2毫升氯仿经彻底震荡后提取混合物。离心后，下层的有机相转移到eppendorf管中，用氯仿作为参照在651nm测定上清的吸光度。
差示扫描量热法和X射线衍射
使用PYRIS 6DSC(Perkin Elmer)对自由的和融合的表面活性剂包被的颗粒进行差示扫描量热法分析。样品以10℃/分钟从35℃加热至200℃，在200℃保持1分钟。然后样品以10℃/分钟从200℃冷却至35℃。使用PAN analytic的X’Pert X射线衍射系统对PDLLA-CTAB颗粒在乙醇处理之前和之后进行X射线衍射。
在动物伤口模型中对聚合物膜作为人工皮肤替代物的评价
根据新德里的National Institute of Immunology的Institute Animal EthicsCommittee(IAEC)确定的指南维护动物。在Wistar大鼠上对用于伤口愈合的聚合物膜进行初步评价。所有外科程序在麻醉下进行。对于最初实验，用大鼠背部上的未感染的全层皮肤伤口(2×3cm)对聚合物膜进行评价。将动物分成处理和未处理组(n＝6)，在处理组中，将融合过程后立即形成的聚合物膜直接转移到伤口上。在不同时间点进行伤口评分直到伤口闭合(Konrad D，Tsunoda M，Weber K，Corney SJ，Ullmann L.Effects of a topical silver sulfadiazine polyurethane dressingon wound healing in experimentally infected wounds.J Exp Anim Sci 2002；42：31-43)。
伤口胶原测定
使用sircol胶原测定法(sircol collagen assay)对大鼠皮肤进行伤口胶原测定。Sircol胶原测定法是已经确立的直接的胶原定量分析法(Phillips RJ，Burdick MD，Hong K，Lutz MA，Murray LA等人Circulating fibrocytes traffic to the lungs inresponse to CXCL12 and mediate fibrosis.J Clin Invest 2004；114：438-46)。它含有与胶原的碱性氨基酸基团的侧链基团特异性反应的试剂天狼猩红(Sirius red)。简而言之，平均愈合期15天后，杀死大鼠(用聚乳酸膜处理的和对照的动物)。切除愈合皮肤，用PBS彻底洗涤。将皮肤切成小块；来自两种类型动物的等量的皮肤(70mg)在80℃中煮50分钟从而从伤口的愈合皮肤中提取交联的不溶性胶原。使用0.45微米过滤器过滤上清，将100微升溶液加到1毫升的Sircol染料中。摇动30分钟后，管子在12,000rpm离心5分钟。排除未结合的染料溶液，加入1毫升的碱性试剂以释放未结合的染料。使用分光光度计在540nm测定溶液的吸光度，使用标准曲线计算胶原含量。
实施例2
表面活性剂包被的PLGA颗粒的制备及其融合
聚合物颗粒通过复乳化溶剂蒸发法制备。将200mg的聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解在4毫升DCM中，用内部水相通过超声制备初级乳剂。药物或生长因子可加入到水相中以便使它们封装入聚合物颗粒。将初级乳剂缓慢滴入外部水相(300毫升水)中，并在缓慢搅拌下缓慢搅拌过夜。外部水相含有百分之一浓度的表面活性剂。使用的表面活性剂为CTAB、吐温20和SDS。当DCM蒸发时聚合物颗粒缓慢固化，表面活性剂分子包被颗粒的表面。过夜搅拌后，洗涤颗粒并将其冻干成干粉。获得了平均大小为300μm的大的多孔的表面活性剂包被的聚合物颗粒。为制备较小尺寸的颗粒，可改变有机相和内部水相之间的比例，以及在次级乳化中提供较高的能量。CTAB包被的聚乳酸的微粒和纳米颗粒也通过喷雾干燥制备。将这些颗粒涂布在皮氏培养皿上并用甲醇润湿。观察到颗粒融合成较高级结构。使用PLGA聚合物以及通过甲醇润湿可形成不同设计的膜和支架。
实施例3
膜/片(films/sheets)形式的聚合物膜的制备
将CTAB包被的聚-DL-乳酸颗粒涂布在塑料皮氏培养皿上并用乙醇轻轻地润湿。它们显示出迅速的聚集并融合成颗粒的聚合物网络。当将聚合物膜转移到水中，它变硬并易于处理如同膜或片一样。所需形状、厚度和大小的聚合物膜可通过在乙醇润湿前根据需要铺开颗粒而获得。颗粒的融合发生在单次简单的步骤中并在环境温度下发生。乙醇步骤也有效地将用于任何生物医学用途的支架进行了灭菌。表面活性剂分子同乙醇一起被去除，保证了聚合物膜无表面活性剂。表面活性剂的存在对细胞生长是有害的，无表面活性剂的支架适合于组织工程的目的。可见在颗粒间的接触点上形成稳定的融合区，同时维持了颗粒的形态和结构。在用乙醇的融合反应中，聚合物的主体性质如玻璃化转变温度和聚合物的分子量未改变。被封装的蛋白或生长因子在这一过程中未受到损害。CTAB包被的聚乳酸颗粒在用甲醇润湿时也发生融合，但融合反应比乙醇更强，丧失了颗粒的形态和结构。用SDS和吐温20包被的聚乳酸颗粒在乙醇和甲醇中也显示出融合。CTAB包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒当用甲醇润湿时融合，但用乙醇则不融合。使用带正电的(CTAB)、带负电的(SDS)和中性性质的(吐温20)表面活性剂时，表面活性剂介导的聚合物颗粒融合的现象以不依赖于电荷的方式发生。正常地在熵上是不利于聚乳酸在乙醇或甲醇存在时形成所述的融合区，但在有机溶剂像二氯甲烷(其中它是可溶的)存在下是有利的。假说认为表面活性剂分子在醇处理中从聚合物颗粒表面的突然解吸附产生短暂的局部环境，在局部环境中在熵上有利于聚合物表面部分地溶解于醇中。蒸发的乙醇相将颗粒带到一起，在颗粒间的接触点上形成融合区。当表面活性剂分子分散到液相中时该过程结束。这一新型支架制备方法适合于各种生物医学应用，因为它是发生在环境温度下的受控制的和温和的过程，因此不破坏任何封装的因子，不改变任何聚合物的性质。这一表面活性剂介导的自组装与涉及产生热量和摩擦而以有害的方式影响颗粒本身的正常制备方法相比是“软方法”。由融合的聚乳酸颗粒组成的聚合物膜在动物模型中用于伤口愈合。
实施例4
使用不同模具的聚合物颗粒的稳定较高级支架结构
将CTAB包被的多孔的聚乳酸颗粒填充到不同形状如圆柱、立方体等的模具中并用乙醇润湿。颗粒迅速融合成模具的形状。从模具中取出三维结构并干燥(图2)。它们显示良好的强度和稳定性，这对于用于组织工程应用和药物递送植入物的支架是合乎需要的。结构的多孔性可使用不同大小的聚合物颗粒进行调整。这允许生长介质的适当流入并用作生长细胞的支架。生长因子和其他因子可被封装到可生物降解的颗粒中，其保证了这些因子受控制地释放到组织微环境中。
表1：比色法估计SDS在乙醇处理中从颗粒上的解吸附以及估计在水和乙醇处理中颗粒所保留的PVA
| 水处理后(OD) | 乙醇处理后(OD) | |
| PDLLA-SDS颗粒 | 0.098 | 0.955 |
| PDLLA-PVA颗粒 | 0.082 | 0.071 |
Claims (20)
1.一种制备可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架的方法，其中所述的方法包括
a.在支持物上涂布表面活性剂包被的聚合物颗粒；
b.用醇浸泡所述的颗粒；以及
c.用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
2.一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中所述的方法包括
a.在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚-DL-乳酸(PDLLA)的聚合物颗粒；
b.用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及
c.用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
3.一种制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中所述的方法包括
a.在支持物上涂布十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)包被的聚乳酸-乙醇酸共聚物颗粒的聚合物颗粒；
b.用乙醇或甲醇浸泡所述的颗粒；以及
c.用水洗涤上述产物从而获得所述的聚合物支架。
4.根据前述任意的权利要求所述的制备可生物降解的聚合物支架的方法，可选地包括使用生长因子、蛋白或治疗性化合物封装步骤(a)中所述的聚合物颗粒。
5.根据前述任意的权利要求所述的制备可生物降解的聚合物支架的方法，其中所述的支持物为固体支持物。
6.根据前述任意的权利要求所述的制备支架的方法，其中可使用不同设计的模具来制备所述聚合物支架的不同大小和形状的聚合物结构。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的可生物降解的聚合物选自聚-DL-乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚醚酯、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚正酯、聚草酸酯、聚酰胺酯、聚(酐)、聚磷腈或生物聚合物、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(正酯)、聚(磷酸酯)、聚内酯、聚(癸二酸酯)、聚(羟基酸)、其共聚物、单聚合物、共聚物、三聚物或聚合物混合物，且选自聚乙醇酸交酯、聚乳酸、聚己内酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚二氧六环酮、聚正酯、聚碳酸酯、聚酪氨酸碳酸酯、聚原碳酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(马来酸酐)、多肽、聚(α-羟基酸/α-氨基酸)、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚酰胺、聚酐、聚氨酯、聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯、聚延胡索酸酯、聚(氨基酸)、修饰的多糖、修饰的蛋白质；或其组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的表面活性剂选自阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或中性表面活性剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)、吐温20，优选地为CTAB。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的醇选自乙醇、甲醇或丙醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的醇为乙醇。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的醇为甲醇。
13.根据权利要求4所述的方法，其中所述的生长因子选自TGF-β家族、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子-1和-2、血小板衍生的生长因子-AA和-BB，富含血小板的血浆、血管内皮细胞衍生的生长因子和表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、骨形态发生蛋白(BMPs)或其组合。
14.一种可用于组织工程、治疗性化合物递送和/或伤口敷料的可生物降解的聚合物支架，其中所述的支架通过前述任意的权利要求所述的方法获得。
15.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架，其中组织工程包括培养细胞，所述细胞选自干细胞、胚胎干细胞、多潜能细胞、多能细胞、软骨细胞、成骨细胞、骨细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、基质细胞、软骨细胞祖细胞、破骨细胞、内皮细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、单核细胞、浆细胞、肥大细胞、脐带血细胞、白细胞、上皮细胞、成肌细胞或脂肪组织来源的前体细胞。
16.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架，其中所述的治疗性化合物为肽、蛋白质、核酸或药物。
17.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架在动物细胞的体外三维生长中的用途。
18.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架在受控制的药物递送装置中的用途。
19.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架在人工皮肤的组织工程中的用途。
20.根据权利要求14所述的可生物降解的聚合物支架在伤口愈合和皮肤移植中的用途。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101027 |