CN101863876A

CN101863876A - 有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用

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Publication number: CN101863876A
Application number: CN 201010156815
Authority: CN
Inventors: 郭慧元; 刘明亮; 刘秉全; 胡锦生; 吴金韦; 王哲
Original assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS; Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-23
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2010-10-20
Anticipated expiration: 2030-04-23
Also published as: CN101863876B

Abstract

本发明涉及一类有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮化合物的新用途。更具体地讲，本发明涉及1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其药用盐、水合物及其组合物在治疗结核病中的应用。其与现有临床用一线抗结核药物(如利福平)以及二线抗结核氟喹诺酮类药物(如环丙沙星等)相比，具有更加优越的抗结核分枝杆菌活性。

Description

有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一类有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮化合物的新用途。更具体地讲，本发明涉及1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其药用盐、水合物及其组合物在治疗结核病中的应用。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。遗憾的是，近40余年来几乎没有新作用机制的抗TB药物上市，传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册，2009，30(1)：19-24)。

氟喹诺酮类抗菌药物普遍具有良好的药动学性质，不良反应较小，适合长期给药。其中某些品种具有良好的抗结核活性，它们与其他一、二线抗TB药物之间无交叉耐药性，且MTB对其耐药发生率相对较低。世界卫生组织(WHO)于1996年推出的耐药TB处理指南明确把氟喹诺酮类抗菌药，如环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗TB药物，与其他抗TB药物联合使用治疗MDR-TB及对不能耐受一线抗TB药物的患者使用(中国新药杂志，2010，19(3)：190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性最强，但因其存在明显的光毒性而被严格限制使用。随着环丙沙星和氧氟沙星的广泛使用，MTB对这两个品种的耐药性逐年增加，已引起人们的极大关注。

Hu等研究发现，新氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星的体外抗结核活性明显优于环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星，它不仅对生长缓慢的MTB具有明确的杀菌活性，而且对耐受高浓度利福平的持留菌也表现出有效的杀灭活性(Antimicrob AgentsChemother，2003，47(2)：653-657)。小鼠感染MTB模型的研究结果表明，用莫西沙星替代标准治疗方案中的异烟肼，其疗程可由6个月缩短至4个月(Am J Respir Crit CareMed，2006，174(1)：94-101)。

式(I)所示的化合物是由中国医学科学院医药生物技术研究所研究发现的具有优秀广谱抗菌活性的化合物，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(CN：200710145608.3)。

本发明人首次评价了式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物对包括临床分离株在内的结核分枝杆菌的抗菌活性。最终发现，其具有意想不到的强抗分枝杆菌活性，与现有临床用一线抗结核药物(如利福平)、二线抗结核氟喹诺酮类药物(如环丙沙星等)相比，具有更加优越的抗结核分枝杆菌活性。

发明内容

本发明的目的是提供式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的一种新的治疗用途，特别是其作为活性成分的药物组合物在治疗结核病中的应用。药物组合物含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。

本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。

本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。

为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。

虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。

式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时，优选在第一阶段给以6～14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。

本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。

如上所述，式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物对结核分枝杆菌的活性不仅明显优于目前广泛用于临床的一线抗结核药物利福平以及二线抗结核氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星，也优于抗结核活性最强的氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星。例如，式(I)所示的化合物(R＝CH₃)盐酸盐和(R＝C₂H₅)一水合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv ATCC 27294的体外活性均分别是环丙沙星、莫西沙星和利福平的8倍、2倍和4倍，对临床分离株09710的体外活性分别是环丙沙星、莫西沙星和利福平的32倍、2倍和8倍。

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

体外抗分枝杆菌活性试验

式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株H37Rv ATCC 27294和临床分离株09710的最小抑菌浓度(MIC，μg/mL)来表示的。在该试验中，以环丙沙星和莫西沙星以及一线抗结核药物利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌48孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μL，试验药的终浓度分别为128、64、32……0.25μg/mL(测定临床分离株09710)或5.12、2.56、1.28……0.01μg/mL(测定标准株H37Rv ATCC 27294)。临床分离株09710和标准株H37Rv ATCC 27294，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10^-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。测定结果列于表1。

表1式(I)所示的化合物(R＝CH₃)盐酸盐和(R＝C₂H₅)一水合物、环丙沙星、

莫西沙星和利福平对2株分枝杆菌的活性*

*分枝杆菌微量直观快速药敏试验法测定

生物实施例2

口服急性毒性试验

为测定式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的口服急性毒性，对其进行了急性毒性实验，将含不同浓度的式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LD₅₀)。结果列于表2中。

表2实验化合物的小鼠口服急性毒性

实验化合物	LD₅₀(mg/kg)
实验化合物	LD₅₀(mg/kg)	式(I)化合物(R＝CH₃)	＞4000
式(I)化合物(R＝CH₃)盐酸盐	＞4000	式(I)化合物(R＝CH₃)	＞4000
式(I)化合物(R＝CH₃)盐酸盐	＞4000	式(I)化合物(R＝C₂H₅)一水合物	＞4000

实验结果表明，式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物的毒性很低，非常适合药用。

组合物实施例

实施例1包衣片

片芯处方：

式(I)化合物(R＝CH₃)盐酸盐 10.0g

乳糖 50.0g

淀粉 40.0g

羟丙纤维素 4.0g

10％聚维酮适量

硬脂酸镁 0.5g

取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。

实施例2胶囊

处方：

式(I)化合物(R＝C₂H₅)一水合物 100g

淀粉 10g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

吐温80 适量

聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇液适量

十二烷基硫酸钠 8g

0号胃溶胶囊 1000粒

制成 1000粒胶囊

制备方法：

取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物在治疗结核病中的应用。

2.权利要求1所述的氟喹诺酮为式(I)所示的化合物或其药用盐、水合物(其中R＝CH₃或C₂H₅)。

3.权利要求1、2的应用，其特征在于，所述的式(I)化合物或其药用盐、水合物的每剂用量为0.1mg～1000mg。

4.权利要求1的应用，其特征在于，所述的抗结核药物组合物为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂。

5.权利要求1的应用，其特征在于，所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病以及广泛耐多药结核病等。

6.权利要求1的应用，其特征在于，所述结核病包括肺结核、肺外结核。

7.权利要求6的应用，其特征在于，所述肺外结核包括由结核杆菌引起的除肺之外的其他器官，如骨骼、关节、淋巴结、肠道等结核病。