CN102250045A - 抗结核分支杆菌的化合物及其应用 - Google Patents
抗结核分支杆菌的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102250045A CN102250045A CN2010101811903A CN201010181190A CN102250045A CN 102250045 A CN102250045 A CN 102250045A CN 2010101811903 A CN2010101811903 A CN 2010101811903A CN 201010181190 A CN201010181190 A CN 201010181190A CN 102250045 A CN102250045 A CN 102250045A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tuberculosis
- pdtc
- detc
- compounds
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCN(CC)C(S*)=S Chemical compound CCN(CC)C(S*)=S 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属医药技术领域，具体涉及抗结核分枝杆菌化合物及其应用。所述化合物包括吡咯烷二硫代氨基甲酸，乙硫氮和双硫仑，本发明化合物在体外能够有效地抑制和杀灭结核分枝杆菌。该化合物与一线抗结核药物吡嗪酰胺和利福平联用，在体外能够显著增强吡嗪酰胺及吡嗪酰胺加利福平的抗菌活性。本发明化合物能够有效地作用于生长期和静止期的结核分枝杆菌杆菌，发挥抗结核杆菌活性。可以用于药物敏感性结核病和多耐药结核病的治疗，进一步制备新型抗结核杆菌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的抗结核分枝杆菌的化合物及其应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌引起的严重危害人类健康的重大传染病。据报道，全球接近32％的人口(约21亿)感染了结核杆菌。世界卫生组织(WHO)2007年发布的数据显示，全球每年新感染的结核病人为880万，达到近年来最高水平。我国是世界第二的结核病大国，约1/3以上的人口受到结核杆菌感染，传染性肺结核患者达200万，每年因结核病死亡人数有25万之多。卫生部的统计显示，2006年中国的结核病发病率和死亡率高居传染病首位。
耐药结核(Drug-resistant TB)，尤其是耐多药结核(MDR-TB)(至少对异烟肼和利福平耐药)以及更近期所发现的泛耐药结核(XDR-TB)(除耐多药结核之外对氟喹诺酮类药物以及氨基糖苷类具耐药性的结核)，给控制结核病提出了更大的挑战[1]。WHO估计每年新增49万多耐药结核病例[2]。医疗实践显示，MDR-TB的治疗非常困难，其治疗时间至少需要18到24个月，因此治疗药物的毒性作用显著增高，治愈率也甚不理想，仅为62％[2]。因此开发对MDR/XDR-TB治疗有效的或者能够提高疗效的新药是一项迫在眉睫的任务。吡嗪酰胺(PZA)是重要的一线抗结核药物，可同时用于药物敏感性结核和耐多药结核病的治疗。由于PZA在缩短结核疗程中起了重要作用，因此任何能够提高PZA活性的药物不仅能够帮助缩短药物敏感结核病的治疗疗程，更重要的是能够缩短耐多药结核病的治疗疗程。
与本发明相关的现有技术有：
1.WHO，World Health Organization Tuberculosis(TB).http://www.who.int/tb/en/，2008.
2.WHO.Anti-tuberculosis Drug Resistance in the World，Report No.4.2008[cited；Available from：http://www.who.int/tb/publications/2008/drs_report4_26feb08.pdf.
3.Schreck R，Meier B，Mannel DN，Droge W，and Baeuerle PA.Dithiocarbamates as potentinhibitors of nuclear factor kappa B activation in intact cells.J Exp Med 1992；175：1181-1194.
4.Hubner，L.，et al.，Enhancement of monocyte antimycobacterial activity bydiethyldithiocarbamate(DTC).Int J Immunopharmacol，1991.13(8)：p.1067-72.
5.Tamada，S.，et al.，Inhibition ofnuclear factor-kappaB activation by pyrrolidinedithiocarbamate prevents chronic FK506 nephropathy.Kidney Int，2003.63(1)：p.306-14.
6.Wade，M.M.，and Y.Zhang.2006.Effects of weak acids，UV and proton motive forceinhibitors on pyrazinamide activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro.J AntimicrobChemother 58：936-41.
7.Zhang，Y.2005.The magic bullets and tuberculosis drug targets.Annu Rev PharmacolToxicol 45：529-564.
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足，筛选具有抗结核活性的化合物，提供新的抗结核分枝杆菌的药物。
本发明采用持留菌(persister)感染模型，在约翰霍普金斯大学临床化合物库中进行筛选，得到具有高度抗结核菌活性的化合物。本发明的化合物，包括吡咯烷二硫代氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC)，乙硫氮(diethyl dithiocarbamate，DETC)和双硫仑(disulfiram)。其中的PDTC和DETC作为抗氧化剂和金属螯合剂，能够抑制核因子-kappa B(NF-κB)的活化。
具体的，本发明的抗结核分支杆菌的化合物，其特征在于，其包括式(Ⅰ)的吡咯烷二硫代氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC)(化合物1)、式(Ⅱ)的乙硫氮(diethyl dithiocarbamate，DETC)(化合物2)和式(Ⅲ)的双硫仑(disulfiram)(化合物3)。
其中，R1＝H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，氨基，无机盐
其中，R2＝H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，氨基，无机盐。
本发明进一步采用体外实验研究并证实了上述PDTC，DETC和双硫仑的抗菌活性。此外，本发明还在持留菌感染模型中研究了所述化合物与一线抗结核药物吡嗪酰胺(PZA)和利福平(RIF)联用的抗结核作用效果，结果证实，所述的化合物在体外能明显增强PZA及PZA+RIF的活性。
本发明的另一个目的是提供所述化合物在制备治疗结核病及其他微生物药物中的应用。
本发明应用持留菌感染模型，在美国约翰霍普金斯大学临床化合物库中筛选对结核分支杆菌(M.tuberculosis)有抗菌活性的化合物，获得具有高度抗菌活性的化合物：吡咯烷二硫代氨基甲酸(pyrrolidine dithiocarbamate，PDTC)、乙硫氮(diethyldithiocarbamate，DETC)和双硫仑(disulfiram，1-二乙酯硫代甲酰硫乙基-N，N-二乙酯-甲二烷，该化合物为DETC的氧化衍生物)，实验结果显示，上述化合物均对非生长型的结核杆菌持留菌(persister)具有显著的抗菌活性，有利于缩短抗结核治疗疗程。
本发明中，所述的新化合物具有较高的抗结核分枝杆菌活性，在体外能够有效地抑制结核分枝杆菌的生长。其中，DETC、PDTC和双硫仑对结核分枝杆菌H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)分别显示为：PDTC的MIC为0.125μg/ml，MBC和EmaxC为0.5μg/ml。DETC的MIC为4-8μg/ml，而MBC为8-16μg/ml。双硫仑的MIC为8-16μg/ml；PDTC、DETC和双硫仑对耐药结核菌株(MDR-TB)也具有相似的活性。
本发明中，所述的新化合物对生长期和静止期的结核分枝杆菌均具有较强的抗菌活性。本发明研究了PDTC或DETC单用或者联合其他抗结核药物在3天时间内，在pH值5.5或7.0的情况下，对培养3周的H37Ra菌株(年轻型)和培养2月的H37Ra菌株(年老型)所产生的用药效果，并进行了菌落形成单位(CFU)计数。结果显示(如表1，情况A所示)，PDTC(20μM，相当于3.3μg/ml)和DETC(20μM，相当于4.5μg/ml)在中性或者酸性环境中对年轻型和年老型的H37Ra菌株培养物均有抗菌活性(P＜0.01)。以log10为单位换算的CFU值代表了用药组和未用药的对照组之间的CFU数目的差别。在酸性环境中，DETC对年老型培养物(P＜0.01)的抗菌活性较PDTC(P＞0.05)更高。PDTC在PH中性的环境中对年轻型培养物具有最高的抑制活性(P＜0.01)。
本发明中，所述的化合物与一线抗结核药物吡嗪酰胺(PZA)和利福平(RIF)联用，在体外能够增强PZA及PZA+RIF的抗菌活性。在年轻型培养物中，联合应用PDTC(5μg/ml)和PZA(100μg/ml)杀菌效果比单用其中任一药物高(P＜0.01)，但在年老型培养物中则不然(P＞0.05)(如表1，情况B所示)；相反的，DETC能够提高PZA对年老型培养物的活性(P＜0.01)。PDTC和DETC在用药3天后也能够增强RIF+PZA的抗菌活性(如表1，情况C所示)。与对照组相比，PZA(100μg/ml)和RIF(10μg/ml)可使CFU下降幅度超过16倍，但再向PZA和RIF中加入1μg/ml PDTC或1μg/ml DETC可分别使CFU较前再下降19倍(P＜0.01)和81倍(P＜0.01)。此外值得注意的是，与上述化合物各自单用相比，能量抑制剂DCCD(0.05mM)在一项应用3周结核杆菌培养物的药物暴露试验中，能提高PDTC(20μM，3.3ug/ml)或DETC(20μM，4.5ug/ml)抗结核活性(p＜0.01)[4]。能量抑制剂DCCD对PDTC和DETC活性的提高与DCCD对PZA的作用相似。PDTC和DETC在100mg/kg的浓度时在小鼠中血清抑制滴度(SIT)分别是1∶4和1∶2。
表1是PDTC和DETC单用及与PZA或PZA+RIF联用对结核分枝杆菌H37Ra在不同环境中的抗菌活性。
其中，log10换算后的CFU值代表药物处理组与对照组的CFU计数差别。
表1
表中，A.培养3周的(年轻型培养物)和培养2月的(年老型培养物)H37Ra培养株分别暴露于中性(pH 7.0)或者酸性(pH5.5)环境中含20μM PDTC(3.3μg/ml)或者20μMDETC(4.5μg/ml)而不含ADC的7H9培养基3天，此后在7H11凝胶上对CFU进行测定；
B.培养2周的(年轻型培养物)和培养2月的(年老型培养物)培养菌株在酸性不含ADC的7H9培养基分别与PDTC，DETC单药或者联合PZA共同培养，此后在7H11凝胶上进行CFU测定；
C.培养2月的(年老型培养物)H37Ra菌株在酸性的PH5.5的环境中暴露于PDTC，DETC或者它们与PZA+RIF的混合物中3天，此后在7H11凝胶上计数。
log10换算后的CFU值代表药物处理组与对照组的CFU计数差别。
本发明中，上述实验重复至少2次，且结果相似，上述表1所示结果为三次重复样本的实验结果。其中，不同处理组间的差别采用Student t检验比较。统计学差异定义为p＜0.05.
*：p＜0.01作为与对照组相比的标准；
：p＜0.01作为与不加PZA的单药试验组比较的标准；
p＜0.05作为与单用PZA组比较的标准；#：p＜0.01作为与PZA+RIF暴露组的比较标准。
本发明中的化合物PDTC和DETC在小鼠体内能够达到有效地抑菌浓度。对6周龄雌性Swiss小鼠，以灌胃方式口服含PDTC(100mg/kg)，DETC(100mg/kg)，或异烟肼(INH；25mg/kg)的水。在1小时(INH)或2小时(PDTC和DETC)后收集小鼠血液，并按一系列梯度稀释后，加入7H9培养基中培养的含106菌量的H37Rv菌株中。经过两周的培养，得到PDTC和DETC在100mg/kg的浓度时在小鼠中血清重抑制滴度(SIT)分别是1∶4和1∶2。
本发明中，研究证实了双硫仑对结核分枝杆菌具有抗菌活性。所述的DETC是双硫仑在体内的主要代谢产物。双硫仑目前被用于治疗酒精成瘾。DETC和PDTC作为一种抗氧化剂和金属螯合剂，可抑制NF-κB的活化，也可抑制金属蛋白酶。PDTC能够通过金属螯合机制杀灭大肠杆菌E.coli和葡萄球菌。PDTC和DETC杀灭结核分枝杆菌的机制与他们的金属螯合剂功能相关。PDTC和DETC对持留菌有杀伤活性，并能提高RIF和PZA的杀菌活性，对结核杆菌持留菌的抗菌活性会大大缩短抗结核治疗疗程，并可被应用于耐多药结核病(MDR-TB)的治疗。
实验结果证实，本发明的化合物：PDTC，DETC和双硫仑具有抗结核分枝杆菌活性，它们在体外能够有效地抑制和杀灭结核分枝杆菌。所述化合物与吡嗪酰胺(PZA)和利福平(RIF)联用，在体外能够显著增强PZA及PZA+RIF的抗菌活性。因此，本发明的化合物PDTC，DETC和双硫仑可以用于药物敏感性结核病和多耐药结核病的治疗，进一步制备新型抗结核杆菌药物。
为了便于理解，以下将通过具体实施例对本发明的抗结核分支杆菌的化合物进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施方式
下述实施例中，所用试剂材料及其来源包括：
结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 25618)和H37Ra(ATCC 25177)菌株由美国菌种保藏中心提供。在含有10％ADC，0.5％甘油和0.05％吐温80(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的Middlebrook 7H9培养基中，于37℃下培养。
6周龄的雌性Swiss小鼠由美国NIH(Frederick，MD)提供，培养在美国约翰霍普金斯大学(Baltimore，MD)的无菌培养设备中，实验过程均参照约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会制定的协议。
实施例1结核分枝杆菌对PDTC和DETC的体外药敏结果测定
(一)实验方法：
(1)结核杆菌的接种方法：取结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 25618)和H37Ra(ATCC25177)菌株，接种在含有10％ADC，0.5％甘油和0.05％吐温80(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的Middlebrook 7H9培养基中，于37℃下培养。
(2)最低抑菌浓度(MIC)的测定：将培养了2周的H37Rv以1∶100的比例接种到5ml含有10％ADC、0.5％甘油(～6.8pH)的Middlebrook 7H9培养基中，37℃培养两周。培养基中同时加入以2倍稀释成一系列浓度梯度的PDTC或者DETC。将加了不同稀释倍数药物的培养物与未加药物的对照组相比，通过肉眼观察细胞颗粒大小来测定最低抑菌浓度(MIC99)。选取能够抑制细菌增长的最低药物浓度的培养物，铺板到含有甘油和OADC的Middlebrook 7H11固体培养基上，连同含有较次最低药物浓度的液体培养基和所有含有较高药物浓度的培养基一起，孵育2-3周。用菌落计数法来测定MBC99(能杀死99％接种量的细菌的药物浓度)和EmaxC(该药物浓度下，菌落形成单位不会再减少)。
(二)实验结果
DETC能够抑制99％的结核分枝杆菌生长的最小抑菌浓度(MIC99)为8.0μg/ml，能够杀死99％结核分枝杆菌的最小杀菌浓度(MBC99)为16.0μg/ml。PDTC对于液体培养的结核分枝杆菌H37Rv的MIC99为0.125μg/ml，MBC99为0.50μg/ml(如表2所示)。与一线抗结核药物异烟肼想必，，PDTC的MIC仅为异烟肼的2倍多。异烟肼的EmaxC为0.25μg/ml，而大于0.50μg/ml的PDTC可以完全杀死培养的菌体。另外，PDTC也可以抑制耻垢分枝杆菌和大肠杆菌的生长。在固体琼脂培养基上，PDTC对于二者的MIC分别为16μg/ml和64μg/ml。
表2.化合物对M.tuberculosis H37Rv的抗菌活性
实施例2：小鼠口服相应化合物后血清抑制滴度的测定
(一)实验方法：
以灌胃法给予小鼠相应药物，分别为0.2ml无菌水(对照)，含PDTC(100mg/kg)和DETC(100mg/kg)的水和含INH(25mg/kg)的水。1小时后，收集填喂了INH的小鼠血液；2小时后，收集填喂了PDTC和DETC的小鼠血液。由于每种药物组的小鼠为5-6只，因此将每组小鼠获得的血清合并到一起。然后用含有甘油和ADC的7H9培养基制备一系列稀释度的血清(1∶2至1∶64)。以1∶100的比例接种培养了两周的H37Rv到血清中去。接种后的1，2，3周分别用肉眼观察试管中细菌增长的抑制情况。抑制滴度用Middlebrook 7H11固体培养基中的菌落形成单位计数来测定。
(二)实验结果：
小鼠经PDTC或者DETC单次口服100mg/kg给药后进行血清抑制滴度测试(SIT)检测。结果显示，PDTC和DETC在小鼠口服2小时后，可在血清中达到有效抑制浓度，从而抑制结核分枝杆菌的生长。PDTC给药小鼠血清按1∶4稀释后有明显的抑制作用。DETC(100mg/kg)在1∶2稀释时能抑制结核分枝杆菌生长。
表3.小鼠对M.tuberculosis H37Rv血清抑制滴度(SIT)
实施例3酸性和中性条件下对生长期和静止期结核分枝杆菌的抗菌活性测定
应用培养21天的生长期细菌和培养67天的老龄静止期细菌，接种于含PDTC(20μM，相当于3.3μg/ml)或DETC的pH5.5(酸性)或者7.0(中性)的液体培养基中培养3天。结果显示：经过短期药物接触后，存活细菌的CFU计数表明：PDTC对中性和酸性培养条件下的生长期和静止期细菌均有作用。PDTC和DETC能杀死酸性和中性培养条件下的生长期细菌和中性培养条件下的静止期细菌。此外，对于酸性培养条件下的静止期细菌，DETC比PDTC抗菌活性更强。在中性pH时，PDTC对生长期细菌活力更强。此外，DETC对于酸性pH下的静止期细菌活力更强。
实施例4体外酸性条件下联合应用PZA或PZA+RIF的抗菌活性测定
短期液态培养条件下，PDTC和DETC能够增强RIF和PZA对结核杆菌的杀菌能力。非生长期的结核杆菌在加入了100μg/ml PZA和10μg/ml RIF后，数量下降为原有的1/16不到。1μg/ml PDTC或DETC与PZA和RIF联用，与只使用PZA和RIF相比，可导致CFU分别再下降19倍和81倍。更高浓度的PDTC(50μg/ml)对MTB有进一步的杀菌能力。6log10CFU/ml的菌体经过50μg/ml PDTC或与PZA和RIF联合使用培养72小时后，无可培养菌落形成(较低的检测限为2.00log10CFU)。将DETC的浓度从1μg/ml提高到50μg/ml(单独使用或与PZA和RIF联合使用)，CFU下降不明显。
表4.短期用药后，PDTC，DETC，PZA和RIF对于静止期结核杆菌的抗菌活性
用药组合 log10(CFU/ml)±SD
培养2个月的老年型H37Ra菌种暴露于相应化合物72小时后，进行菌落计数，检测下限为2log10CFU。*：p＜0.01，与药的对照组比较.
：p＜0.01，与应用PZA和RIF组比较。
上述实例均可有力的说明，所述的化合物PTDC，DETC和双硫仑能够有效地作用于生长期和静止期的结核分枝杆菌杆菌，发挥抗结核杆菌活性。所述化合物与一线抗结核药物PZA和RIF联用，能显著增强抗菌活性。
Claims (6)
1.抗结核分支杆菌的化合物，其特征在于，其包括式(I)的化合物1吡咯烷二硫代氨基甲酸、式(II)的化合物2乙硫氮和式(III)的化合物3双硫仑，
其中，R1＝H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，氨基，无机盐；
其中，R2＝H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，氨基，无机盐；
2.按权利要求1所述化合物在制备治疗结核病药物中的应用。
3.按权利要求2所述的应用，其中所述的结核病是药物敏感结核病或耐药结核病。
4.按权利要求2所述的应用，其中所述的化合物单独在制备治疗结核病药物中的应用。
5.一种治疗结核病的药物组合物，其特征是，其包括权利要求1所述的化合物中的一种和其他抗结核药物。
6.按权利要求5所述的治疗结核病的药物组合物，其特征是，所述的其他抗结核药物是吡嗪酰胺或利福平。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101811903A CN102250045A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 抗结核分支杆菌的化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101811903A CN102250045A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 抗结核分支杆菌的化合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102250045A true CN102250045A (zh) | 2011-11-23 |
Family
ID=44977655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101811903A Pending CN102250045A (zh) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | 抗结核分支杆菌的化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102250045A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116444408A (zh) * | 2023-06-14 | 2023-07-18 | 山东大学 | 一种多靶点型双硫仑衍生物、药物组合物及其抗肿瘤应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1146456A (zh) * | 1995-09-26 | 1997-04-02 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 三(n，n-二烷基二硫代氨基甲酸)-(1，10-邻菲萝啉)合稀土三元配合物 |
| US5750351A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-12 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
| CN1362489A (zh) * | 2001-01-05 | 2002-08-07 | 中国石油化工股份有限公司 | 悬浮床加氢裂化催化剂及工艺 |
| CN1583943A (zh) * | 2004-05-27 | 2005-02-23 | 华南理工大学 | 光致发光异核金属簇合物荧光材料及其制备方法 |
| CN101016334A (zh) * | 2007-01-23 | 2007-08-15 | 天津大学 | 一种利用引发转移终止剂改性弹性蛋白的方法 |
| CN101549326A (zh) * | 2009-05-15 | 2009-10-07 | 江西理工大学 | 一种难选铜锌硫化矿浮选分离的工艺 |
-
2010
- 2010-05-21 CN CN2010101811903A patent/CN102250045A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750351A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-12 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
| CN1146456A (zh) * | 1995-09-26 | 1997-04-02 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 三(n，n-二烷基二硫代氨基甲酸)-(1，10-邻菲萝啉)合稀土三元配合物 |
| CN1362489A (zh) * | 2001-01-05 | 2002-08-07 | 中国石油化工股份有限公司 | 悬浮床加氢裂化催化剂及工艺 |
| CN1583943A (zh) * | 2004-05-27 | 2005-02-23 | 华南理工大学 | 光致发光异核金属簇合物荧光材料及其制备方法 |
| CN101016334A (zh) * | 2007-01-23 | 2007-08-15 | 天津大学 | 一种利用引发转移终止剂改性弹性蛋白的方法 |
| CN101549326A (zh) * | 2009-05-15 | 2009-10-07 | 江西理工大学 | 一种难选铜锌硫化矿浮选分离的工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SEAN T. BYRNE，等: "Pyrrolidine dithiocarbamate and diethyldithiocarbamate are active against growing and nongrowing persister Mycobacterium tuberculosis", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》, vol. 51, no. 12, 17 September 2007 (2007-09-17), pages 4495 - 4497, XP002688075, DOI: doi:10.1128/AAC.00753-07 * |
| 张红 等: "戒酒药双硫仑", 《中国新药杂志》, vol. 9, no. 11, 30 November 2000 (2000-11-30), pages 747 - 749 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116444408A (zh) * | 2023-06-14 | 2023-07-18 | 山东大学 | 一种多靶点型双硫仑衍生物、药物组合物及其抗肿瘤应用 |
| CN116444408B (zh) * | 2023-06-14 | 2023-09-26 | 山东大学 | 一种多靶点型双硫仑衍生物、药物组合物及其抗肿瘤应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WAISBREN et al. | A clinical appraisal of neomycin | |
| Lougheed et al. | New anti-tuberculosis agents amongst known drugs | |
| Rubinstein et al. | Tissue penetration of amphotericin B in Candida endocarditis | |
| CN104812394B (zh) | 吩噻嗪衍生物及其治疗肺结核的用途 | |
| CN111789831B (zh) | 苯乙肼在制备抗脓肿分枝杆菌感染的药物中的应用 | |
| CN111870594B (zh) | 苯乙肼在制备抗偶发分枝杆菌感染的药物中的应用 | |
| Ghanwate | Biofilm eradication studies on uropathogenic E. coli using ciprofloxacin and nitrofurantoin | |
| CN102250045A (zh) | 抗结核分支杆菌的化合物及其应用 | |
| CN102724977B (zh) | 富里酸与氟康唑或两性霉素b组合用于真菌感染的治疗 | |
| CN110215445B (zh) | 香草酸在抑制多重耐药霍氏肠杆菌生长中的应用 | |
| US20220081470A1 (en) | Thiazolyl peptides for the treatment nontuberculous mycobacterial infections | |
| CN106974914A (zh) | 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 | |
| van Ingen | The broad-spectrum antimycobacterial activities of phenothiazines, in vitro: somewhere in all of this there may be patentable potentials | |
| CN108113990B (zh) | 一种治疗尿路感染的药物组合物 | |
| US6599541B1 (en) | Composition for treatment of drug resistant bacterial infections and a method of treating drug resistant bacterial infections | |
| CN107320471A (zh) | 一种治疗结核病的环丝氨酸药物组合物及其应用 | |
| Nagarajan et al. | Evaluation of anti-tubercular activity directly from Versa TREK mycobottles using Wrightia tomentosa alcoholic extracts | |
| WO2021000062A1 (zh) | 化合物sclerotiorin与利福平联用在制备抗结核病药物中的应用 | |
| CN102138917A (zh) | 二甲基黄青霉素在制备抗结核药物中的应用 | |
| KR102659126B1 (ko) | 항결핵 약학조성물 | |
| CN101863876A (zh) | 有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用 | |
| Clegg | Clinical trial of PAS salt of isoniazid in treatment of pulmonary tuberculosis | |
| CN108472292A (zh) | 药物组合物、固定剂量的甲氟喹的用途和用于治疗结核病的方法 | |
| McRipley et al. | Responsiveness of experimental surgical-wound infections to topical chemotherapy | |
| Allend et al. | Green propolis as an adjuvant against nontuberculous mycobacteria |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |