CN101863860B - 2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法 - Google Patents

2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-氟-4-取代氨基苯胺的实用合成方法。解决了已知方法产率低，难于提纯的技术难题。设计出了一条全新的合成路线，不但产率高，容易纯化，且适用于工业化大量生产。技术解决方案是将2-氟4-溴苯胺或类似的苯胺用特戊酰氯或类似酰氯保护氨基，然后和各种需要的胺发生反应生成4位的各种取代胺，在50％硫酸水溶液作用下脱去保护基团得到各种目的产物。第一步，反应中用各种酰氯保护氨基，如乙酰氯，丙酰氯，特戊酰氯等；第二步，和各种胺发生反应，所用催化剂为Pd2(dba)3和Xantphos，溶剂为二氧六环，温度为加热回流；第三步，用50％硫酸水溶液作为脱保护试剂即可得到目标产物。

Description

2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及2-氟-4-取代氨基苯胺的实用合成方法，通过合理的实验手段得到合成这类化合物的优化反应条件。
背景技术：
2-氟-4-取代氨基苯胺，是一类非常重要的中间体，其应用范围极其广泛。由于在其苯环上有一个较活泼的卤素氟原子和一个氨基，可以和非常多的化合物进行偶联、关环或取代反应。该中间体的苯环上1位是氨基，2位是卤素氟原子且在4位上是各种氨基基团，在查阅大量文献的基础上，发现在以往的文献中的传统方法产率较低，而且分离十分困难。有文献报道【J.Org.Chem.2001，66，633-634】，用2，4-二氟硝基苯做起始原料和各种胺(如吗啡啉)发生反应，将生成的3-氟4-硝基苯吗啡啉再还原就可以得到最终产物。但是在第一步反应中不管我们如何控制温度和反应时间，92％以上的都是副产物4，即在2位上的氟被取代而不是4位上的，其化学反应式如下：
Figure G2009100570856D00011
同时还有类似文献有报道【Synth.Commun；English；1987；685-692】，在合成3-氨基4-硝基吗啡啉后，将氨基重氮化上氟，我们尝试了该反应总产率低于5％，并且很难提纯，其化学反应式如下：
Figure G2009100570856D00021
发明内容：
本发明的目的是：开发一种简洁方便经济且产率较高的2-氟-4-取代氨基苯胺的实用合成方法，主要解决现有合成方法产率低、分离困难、副产物多的技术问题。用我们目前这种新的方法能够提高合成效率，降低成本，简易纯化过程并且能够进行这种重要中间体的大量合成。
本发明的技术方案：
本发明中2-氟-4-取代氨基苯胺的合成工艺如下：
将2-氟-4-溴苯胺或类似的苯胺(2-氟-4-碘苯胺等)用特戊酰氯或类似的酰氯(如乙酰氯，丙酰氯等)保护氨基，然后和各种需要的胺发生反应生成4位的各种取代胺，在重量百分含量50％硫酸水溶液的作用下脱去保护基团得到各种目的产物。第一步反应中温度为常温，滴加方式为缓慢滴加，反应时间3～6小时；第二步和各种胺发生反应，所用催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)，反应溶剂为二氧六环，温度为80-100℃；第三步用重量百分含量50％硫酸水溶液作为脱保护试剂，反应温度为80-100℃，搅拌时间为30分钟～2小时。化学反应式为：
Figure G2009100570856D00031
反应式中R1代表甲基，乙基，或者叔丁基等，胺为吗啡啉、哌啶、正丙胺、苯胺或苄胺等各种胺中的一种。
本发明的有益效果：本发明合成方法中每步反应的后处理简单，分离容易，且收率由原来文献报道的8％提高到60％。本发明可以运用于合成大量2-氟-4-取代氨基苯胺重要中间体化合物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
实施例一
Figure G2009100570856D00032
第一步，将2-氟-4-溴苯胺(9.2g，48mmol)和无水吡啶(8.0g，100mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7.0g，58mmol)，室温下搅拌3小时。反应经TLC监测完全后，将溶剂旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5％NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别洗涤2次后，干燥后旋干即可得到13.1g产品10(产率98％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，1.28(s，9H)。
第二步，将中间体10(1.37g，5mmol)，吗啡啉(0.87g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)及Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)和Xantphos(0.29g，0.5mmol)溶于20mL二氧六环中，在氮气保护下回流3小时。反应通过TLC检测，待完全后，过滤旋干，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水和饱和食盐水洗涤三次，干燥，旋干。粗品经柱层析分离得到1.2g产品12a(产率85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.14(t，J＝9.2Hz，1H)，6.67-6.78(m，2H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，1.18(s，9H)。
第三步，将中间体12a(1.20g，4mmol)，溶于20ml重量百分含量50％的硫酸水溶液，加热至100℃搅拌反应半个小时。反应通过TLC检测，反应完毕后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，过滤并将有机相旋干，粗品经乙醇重结晶后得到最终产品0.75g产品13a，产率为89％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.63-6.70(m，2H)，6.51-6.54(m，1H)，4.55(s，2H)，3.68(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，显示结构正确；MS，m/e＝197.1[M+H]+；HPLC purity：97.8％.
实施例二
Figure G2009100570856D00051
第一步，将2-氟-4-溴苯胺(9.2g，48mmol)和无水吡啶(8.0g，100mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7.0g，58mmol)，室温下搅拌4小时。反应经TLC监测完全后，将溶剂旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5％NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别洗涤2次后，干燥后旋干即可得到13.1g产品10(产率98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，1.28(s，9H)
第二步，将中间体10(1.37g，5mmol)，哌啶(0.85g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)及Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)和Xantphos(0.29g，0.5mmol)溶于20mL二氧六环中，在氮气保护下回流3小时。反应通过TLC检测，待完全后，过滤旋干，用乙酸乙酯萃取反应液，用水和饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥，旋干。粗品经柱层析分离得到0.9g产品12b(产率65％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.66-6.75(m，2H)，3.11-3.14(m，4H)，1.51-1.58(m，6H)，1.20(s，9H)。LCMS：m/e＝278.9[M+H]+
第三步，将中间体12b(0.9g，3.24mmol)，溶于20ml重量百分含量50％的硫酸水溶液，加热至100℃搅拌反应1小时。反应通过TLC检测，反应完毕后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，过滤并将有机相旋干，粗品经乙醇重结晶后得到最终产品0.5g产品13b，产率为80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.68-6.77(m，2H)，6.49-6.52(m，1H)，4.50(s，2H)，3.11-3.14(m，4H)，1.50-1.56(m，6H)；MS，m/e＝195.1[M+H]+；HPLC purity：96.2％.
实施例三
Figure G2009100570856D00061
第一步，将2-氟-4-溴苯胺(9.2g，48mmol)和无水吡啶(8.0g，100mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7.0g，58mmol)，室温下搅拌5小时。反应经TLC监测，完全后，将溶剂旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5％NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别洗涤2次后，干燥后旋干即可得到13.1g产品10(产率98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，1.28(s，9H)
第二步，将中间体10(1.37g，5mmol)，正丙胺(0.60g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)及Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)和Xantphos(0.29g，0.5mmol)溶于20mL二氧六环中，在氮气保护下回流3小时。反应通过TLC检测，待完全后，过滤旋干，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水和饱和食盐水洗涤三次，干燥，旋干。粗品经柱层析分离得到1.0g产品12c(产率80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，6.94(t，J＝9.2Hz，1H)，6.30-6.34(m，2H)，5.81(t，J＝5.4Hz，1H)，2.90-2.95(m，2H)，1.49-1.58(m，2H)，1.17(s，9H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；LCMS：m/e＝253[M+H]+；
第三步，将中间体12c(0.9g，3.24mmol)，溶于20ml重量百分含量50％的硫酸水溶液，加热至100℃搅拌反应1.5小时。反应通过TLC检测，反应完毕后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，过滤并将有机相旋干，粗品经乙醇重结晶后得到最终产品0.5g产品13c，产率为80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，6.94(t，J＝9.2Hz，1H)，6.30-6.34(m，2H)，4.66(s，2H)，2.90-2.95(m，2H)，1.49-1.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；MS，m/e＝169.1[M+H]+；HPLC purity：97.3％.
实施例四
Figure G2009100570856D00071
第一步，将2-氟-4-溴苯胺(9.2g，48mmol)和无水吡啶(8.0g，100mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7.0g，58mmol)，室温下搅拌3小时。反应经TLC监测，完全后，将溶剂旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5％NaHC03水溶液、饱和食盐水分别洗涤2次后，干燥后旋干即可得到13.1g产品10(产率98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，1.28(s，9H)
第二步，将中间体10(1.37g，5mmol)，苯胺(0.93g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)及Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)和Xantphos(0.29g，0.5mmol)溶于20mL二氧六环中，在氮气保护下回流3小时。反应通过TLC检测，待完全后，过滤旋干，用乙酸乙酯萃取反应液，用水和饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥，旋干。粗品经柱层析分离得到1.1g产品12d(产率77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.34(s，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.07-7.09(m，2H)，6.80-6.90(m，3H)，1.20(s，9H)。LCMS：m/e＝286.9[M+H]+
第三步，将中间体12d(1.1g，3.85mmol)，溶于20ml重量百分含量50％的硫酸水溶液，加热至100℃搅拌反应半个小时。反应通过TLC检测，反应完毕后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，过滤并将有机相旋干，粗品经乙醇重结晶后得到最终产品0.6g产品13d，产率为80％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.68(m，1H)，7.11-7.15(m，2H)，6.83-6.86(m，2H)，6.64-6.77(m，4H)，4.74(s，1H)；MS，m/e＝202.9[M+H]+；HPLC purity：97.6％.
实施例五
Figure G2009100570856D00081
第一步，将2-氟-4-溴苯胺(9.2g，48mmol)和无水吡啶(8.0g，100mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，然后滴加特戊酰氯(7.0g，58mmol)，室温下搅拌3小时。反应经TLC监测完全后，将溶剂旋干，粗品溶于600毫升乙酸乙酯后用重量百分含量5％NaHCO3水溶液、饱和食盐水分别洗涤2次后，干燥后旋干即可得到13.1g产品10(产率98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，1.28(s，9H)。
第二步，将中间体10(1.37g，5mmol)，苄胺(1.07g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)及Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)和Xantphos(0.29g，0.5mmol)溶于20mL二氧六环中，在氮气保护下回流3小时。反应通过TLC检测，待完全后，过滤旋干，用乙酸乙酯萃取反应液，用水和饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥，旋干。粗品经柱层析分离得到1.1g产品12e(产率73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，7.27-7.33(m，4H)，7.18-7.21(m，1H)，6.90(t，J＝9.2Hz，1H)，6.46(t，J＝6.2Hz，1H)，6.29-6.47(m，2H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)，1.14(s，9H)。LCMS：m/e＝300.9[M+H]+
第三步，将中间体12e(1.1g，3.85mmol)，溶于20ml重量百分含量50％的硫酸水溶液，加热至100℃搅拌反应半个小时。反应通过TLC检测，反应完毕后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，过滤并将有机相旋干，粗品经乙醇重结晶后得到最终产品0.6g产品13e，产率为80％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.22-7.29(m，4H)，7.12-7.18(m，1H)，6.80(t，J＝9.2Hz，1H)，6.48(t，J＝6.2Hz，1H)，6.25-6.43(m，2H)，4.80(s，2H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)；MS，m/e＝217.1[M+H]+；HPLC purity：97.2％.

Claims (1)

1. 2-氟-4-取代氨基苯胺的合成方法，其特征是包括以下步骤： 
第一步反应，将2-氟-4-溴苯胺用特戊酰氯保护氨基，反应温度为常温，滴加方式为缓慢滴加，反应时间为3～6小时；
第二步和胺类化合物发生反应生成4位的取代胺，反应在溶剂二氧六环中进行，反应添加催化剂，所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，反应温度为80～100 oC，所述的胺类化合物为吗啡啉、哌啶、正丙胺、苯胺或苄胺中的一种；
第三步反应，在重量百分含量50%硫酸水溶液的作用下脱去保护基团得到2-氟-4-取代氨基苯胺，反应温度为100 oC，搅拌30分钟～2小时。
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