CN101862473A - 用于骨连接的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了涉及将骨头连接到植入物的方法和装置。一些方面涉及可作为植入物的一部分的改性基材，例如矿化胶原支架。所述基材可以具有多孔结构，所述多孔结构包含胶原基材料和磷酸钙基材料。在一些情况下，所述胶原作为胶原原纤维布置，并且可以将羟基磷灰石涂覆到所述原纤维和所述多孔结构上。所述多孔结构可以为三维结构，并且可以促进骨头向所述多孔结构内生长。可以将一种或多种生物活性剂连接到所述改性基材，所述生物活性剂可进一步促进骨头生长。还公开了关于此类改性基材的更多细节以及制备和使用此类材料的技术。

Description

用于骨连接的方法和装置
相关专利申请的交叉引用
本专利申请与同日提交的下列三份专利申请有关：(i)名称为“Microand Nano Scale Surface Textured Titanium-Containing Articles andMethods of Producing Same”(微纳米尺度表面纹理化含钛制品及其制备方法)的美国专利申请(发明人Weidong Tong和Larry Salvati，代理人档案号JJDO-0028(DEP 6160))；(ii)名称为“Nanotextured Cobalt-Chromium Alloy Articles having High Wettability and Method ofProducing Same”(具有高润湿性的纳米纹理化钴铬合金制品及其制备方法)的美国专利申请(发明人Weidong Tong和Larry Salvati，代理人档案号JJDO-0017(DEP 6015))；以及(iii)名称为“Methods and Devicesfor Implants with Calcium Phosphate”(用于具有磷酸钙的植入物的方法和装置)美国专利申请(发明人Weidong Tong、Larry Salvati和Pooja Kadambi，代理人档案号102737-17(DEP 6090))。这三份专利申请均据此全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本专利申请的技术领域大体涉及制造的基材，具体涉及对这种基材加以修饰以改善它们的特性，以便用作医学植入物的一部分。
背景技术
作为患者体内的替代结构使用的医学植入物已得到广泛应用。具体地讲，用于代替关节或其他结构的整形外科植入物已经在商业上和科技上受到了高度关注。通常，整形外科植入物具有多孔金属性表面，该表面被设置成靠近骨头。通过让相邻骨头生长到植入物表面上和/或向内生长到植入物表面上的多孔结构中，可以实现以机械方式代替骨水泥或其他粘结剂对植入物的长期固定。
较早固定植入物对于植入物的长期固定来说是重要的促进因素。随着宿主骨头向植入物表面的骨生长，固定过程不断进行，该过程通常可始于将植入物插入受体后大约三周。一旦新骨头跨接植入物表面与原来的相邻骨头表面之间的间隙，即可使植入物逐步稳定。因此，为了促进对植入物的固定，有利的是开发出这样的新方法和新材料，这些方法和材料有助于通过(例如)促进新骨头生长来促进骨头附接到非骨水泥型植入物上。
发明内容
一些示例性实施例涉及用于促进固定到骨头的植入物。该植入物包括具有改性区段的基材，该区段可具有多孔网络。在一些实施例中，多孔网络可实质上为三维结构和/或可包括纹理化表面。多孔网络可以包含金属性材料(如金属性多孔网络)，这些金属性材料可以包括钴、铬和钛中的一种或多种。多孔网络可以被成形为基材的组成部分，或者可包括多个附接到基材的主体的元件。
在多孔网络的至少一部分内可以分布胶原基材料。胶原基材料的一个例子是I型胶原，但也可以采用其他类型的胶原和胶原混合物。胶原基材料可以包含胶原的原纤维，这些原纤维任选可被交联。在某些情况下，胶原基材料本身形成多孔结构。同样，在基材的改性区段的至少一部分上也可以分布磷酸钙基材料，例如磷灰石。例如，磷酸钙基材料可以分布在多孔网络和/或胶原基材料上。改性区段和磷酸钙基材料可以形成有助于促进植入物固定到骨头的矿化胶原质支架的至少一部分。
植入物还可以包括扩展结构。该结构可接触多孔网络，并且可具有多孔结构，该多孔结构可定向为朝向骨头。在某些情况下，扩展的多孔结构可包含胶原，胶原可有助于促进骨头向内生长到植入物中。在一些实施例中，可以将一种或多种生物活性剂连接到该基材的改性区段和/或该扩展结构。生物活性剂的例子包括下列中的一种或多种：骨髓细胞、骨祖细胞、药理学药剂、抗生素、血浆、血小板、转化生长因子、血小板衍生生长因子、血管生长因子、与甲状旁腺激素相关的蛋白质、细胞连接调节肽、纤粘蛋白类似肽、抗微生物剂、止痛剂、以及抗炎剂。
其他示例性实施例涉及用于制备矿化胶原质支架的方法，该支架可促进植入物内的骨头固定。可以将胶原基材料暴露于基材的多孔网络。可将磷酸钙基材料沉积在胶原基材料上、多孔网络上或者两者上，以形成植入物的矿化胶原质支架。
在一些实施例中，多孔网络可以包括金属，从而可以形成多孔金属性网络。在某些情况下，在(例如)将多孔网络暴露于其他材料之前，在多孔网络的至少一部分上形成纹理化表面。胶原基材料暴露可以通过将多孔网络的至少一部分暴露于含胶原混合物来进行。胶原原纤维可以从多孔网络中的该混合物形成，该混合物可以任选进行交联。在某些情况下，可以使用酸性含胶原混合物，该混合物可为溶液的形式。将多孔网络暴露(如浸渍)于酸性比含胶原混合物弱的混合物中可导致胶原原纤维形成。可以利用真空促进混合物在多孔网络内的转运(例如，将多孔网络暴露于真空，以使得含胶原混合物和/或酸性较弱的混合物转运通过该网络)。当磷酸钙基材料以含流体状态进行处理时，也可使用真空技术来转运它。
在一些实施例中，可以施加一种或多种生物活性剂以与胶原基材料相混合。生物活性剂可以包括上述生物活性剂中的任何一种或多种。可利用真空或压力差来驱动生物活性剂的转运。
其他示例性实施例涉及用于促进受试者体内植入物的骨头固定的方法。可以提供符合本文所公开的任何实施例的植入物。例如，可以提供包括改性区段的基材，该改性区段构成植入物表面的至少一部分。改性区段可以包括多孔网络(如金属性多孔网络)。可以在多孔网络的至少一部分内分布胶原基材料(如I型胶原原纤维或本文所述胶原的任何其他布置)。也可以将磷酸钙基材料分布在植入物的改性区段的至少一部分上。可以将基材/植入物植入到受试者骨头附近，以促进骨头固定。
本发明进一步体现在如下方面：
1.一种用于促进固定到骨头的植入物，其包括：
基材，所述基材具有包括多孔网络的改性区段；
胶原基材料，所述胶原基材料分布在所述多孔网络的至少一部分内；以及
磷酸钙基材料，所述磷酸钙基材料分布在所述改性区段的至少一部分上，所述改性区段和所述磷酸钙基材料形成有助于固定到骨头的矿化胶原支架的至少一部分。
2.根据方面1所述的植入物，其中所述磷酸钙基材料分布在所述多孔网络和所述胶原基材料上。
3.根据方面1所述的植入物，其中所述胶原基材料包括多孔结构。
4.根据方面1所述的植入物，其中所述多孔网络包括多个连接到所述基材的主体的元件。
5.根据方面1所述的植入物，其中所述多孔网络包括三维多孔网络。
6.根据方面1所述的植入物，其还包括：
接触所述多孔网络的扩展结构，所述扩展结构包括含胶原的多孔结构。
7.根据方面1所述的植入物，其中所述磷酸钙基材料包括磷灰石。
8.根据方面1所述的植入物，其中所述多孔网络包含金属性材料。
9.根据方面8所述的植入物，其中所述金属性材料包括钛、铬和钴中的至少一种。
10.根据方面1所述的植入物，其中所述多孔网络包括纹理化表面。
11.根据方面1所述的植入物，其中所述胶原基材料包含I型胶原。
12.根据方面1所述的植入物，其还包含连接到所述基材的所述改性区段的生物活性剂。
13.根据方面12所述的植入物，其中所述生物活性剂包括下列生物活性剂中的至少一种：骨髓细胞、骨祖细胞、药理学药剂、抗生素、血浆、血小板、转化生长因子、血小板衍生生长因子、血管生长因子、与甲状旁腺激素相关的蛋白质、细胞连接调节肽、纤粘蛋白类似肽、抗微生物剂、止痛剂、以及抗炎剂。
14.一种用于制备有助于骨头与植入物固定的矿化胶原支架的方法，其包括：
使胶原基材料暴露于基材的多孔网络；以及
将磷酸钙基材料沉积到所述胶原基材料和所述多孔网络中的至少一者上，以形成所述植入物的矿化胶原支架。
15.根据方面14所述的方法，其中所述多孔网络包括金属性材料。
16.根据方面14所述的方法，其中将所述胶原基材料沉积到所述多孔网络包括：
使所述多孔网络的所述至少一部分暴露于含胶原的混合物；以及
在所述多孔网络内从所述混合物形成胶原原纤维。
17.根据方面14所述的方法，其中暴露包括使用酸性含胶原混合物，而形成胶原原纤维包括使所述多孔网络暴露于酸性比所述酸性含胶原混合物低的酸性混合物，以形成胶原原纤维。
18.根据方面17所述的方法，其中使用所述酸性含胶原混合物包括在形成所述胶原原纤维之前使所述多孔网络暴露于真空。
19.根据方面14所述的方法，其还包括：
将所述胶原基材料连接到所述多孔网络之前，在所述多孔网络的至少一部分上形成纹理化表面。
20.根据方面14所述的方法，其还包括：
施加生物活性剂，以与胶原基材料混合在一起。
21.根据方面20所述的方法，其中施加所述生物活性剂包括：
施加真空以推动所述生物活性剂的施加。
22.根据方面14所述的方法，其还包括：
使所述胶原基材料交联。
23.一种促进受试者体内植入物与骨头固定的方法，包括：
提供基材，所述基材包括：
(i)改性区段，所述改性区段形成所述植入物表面的至少一部分，所述改性区段包括多孔网络，
(ii)胶原基材料，所述胶原基材料分布在所述植入物的所述改性区段的所述多孔网络的至少一部分中，以及
(ii)磷酸钙基材料，所述磷酸钙基材料分布在所述改性区段的至少一部分上；以及
将所述基材靠近所述受试者骨头植入，以促进骨头与所述植入物的固定。
附图说明
通过下文“具体实施方式”并结合附图(未必按比例绘制)可以更全面地理解本发明的各个方面，附图中：
图1为根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材具有多孔结构和设置在其中的胶原基材料；
图2为图1所示的根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材靠近一段骨头设置；
图3为根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材具有多孔结构，并具有位于多孔结构中的胶原基材料和生物活性剂；
图4为图3所示的根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材靠近一段骨头设置；
图5为根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材具有横跨间隙到达骨头段的多孔结构；
图6为图5所示的根据本发明一些实施例的改性基材的示意性侧视截面图，该基材填充有生物活性剂；
图7A为可以根据本发明一些实施例使用的纹理化小珠的示意性侧视截面图；
图7B为根据本发明一些实施例的小珠的示意性侧视截面图，所述小珠浸在含有胶原基材料的混合物中；
图7C为根据本发明一些实施例的小珠的示意性侧视截面图，在小珠之间的空间内存在胶原原纤维；
图7D为根据本发明一些实施例的小珠的示意性侧视截面图，在小珠之间的空间内存在胶原原纤维，并且在胶原原纤维和小珠上附接有磷酸钙基材料；
图8为根据本发明一些实施例的设备的示意性侧视截面图，该设备可用于制造改性基材的部分；
图9为示出根据本发明一些实施例的Porocoat小珠的显微照片的复制图，所述小珠具有附接到其上并在两小珠之间形成桥的I型胶原；
图10A为示出根据本发明一些实施例的Porocoat小珠的显微照片的复制图，所述小珠表面上具有微纹理，并在小珠上和小珠之间具有胶原原纤维；
图10B为示出图10A所示结构的高倍放大率显微照片的复制图；
图10C为示出图10A和图10B所示小珠的微观纹理化表面的显微照片的复制图；
图11条形图比较了根据本发明一些实施例附接到蚀刻的Porocoat圆盘的胶原量和附接到未蚀刻的Porocoat圆盘的胶原量；
图12A为示出根据本发明一些实施例的Porocoat小珠的显微照片的复制图，所述小珠表面上具有纳米纹理，并在小珠上和小珠之间具有胶原原纤维；
图12B为示出图12A所示结构的高倍放大率显微照片的复制图；
图12C为示出图12A和图12B所示小珠的纳米纹理化表面的显微照片的复制图；
图13A为示出根据本发明一些实施例的、图12A所示Porocoat小珠和胶原原纤维样本的显微照片的复制图，所述小珠和胶原原纤维具有羟基磷灰石涂层部分；
图13B为示出图13A所示结构的高倍放大率显微照片的复制图；并且
图13C为图13B的一部分进一步放大的显微照片的复制图，示出了借助羟基磷灰石附接到Porocoat小珠的胶原原纤维。
具体实施方式
现在将描述一些示例性实施例来提供对本文公开的装置和方法的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解。这些实施例中的一个或多个实例在附图中示出。本领域技术人员将理解，本文具体描述并在附图中示出的装置和方法是非限制性示例性实施例，本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施例示出或描述的特征可以与其他实施例的特征组合。这种修改形式和变型形式旨在包括在本发明的范围内。
本发明的一些实施例涉及可促进骨头固定的基材和处理方法。在某些情况下，该基材具有可包括多孔金属性结构的表面，在该表面上和/或内部分布有胶原基材料(如I型胶原原纤维)。在基材和/或胶原基材料上面/内部也可以分布有磷酸钙基材料，例如羟基磷灰石。这种基材可以形成矿化胶原支架，该支架可具有骨传导性，例如有助于骨头向基材的固定。此类基材可以与生物活性剂(例如成骨细胞)连接，以便在基材用作医学植入物的一部分时，有助于促进骨头的生长和连接。关于这种基材的详情和变形形式以及制备此类材料的方法将在下文详细讲述。
在本文的许多实施例中，所述结构和/或方法可用于供递送到受试者体内的植入物。在一些实施例中，植入物可用作身体任何合适部分(如体内关节的部件)的假体。因此，根据一些实施例的植入物可用作整形外科植入物的部件，例如，整形外科髋部植入物的部件、整形外科膝部植入物的部件、整形外科肩部植入物的部件、整形外科肘部植入物的部件、整形外科踝部植入物的部件、整形外科手指植入物的部件、整形外科脊椎盘植入物的部件、整形外科颞下颌关节(颚)植入物的部件、以及其他假体。
改性基材
结合图1所示植入物(如假体)的示意图描述了本发明的一些示例性实施例。植入物的一段包括改性基材及其相应表面，该表面可以被成形为面向骨头段。改性基材也可以包括多孔网络。对于图1对应的具体实施例，基材100包括主体部分110，主体表面150上分布有多个元件130，所述元件130形成多孔网络120。在多孔网络120的孔内可以分布有胶原基材料。在图1对应的实例中，胶原基材料可以为胶原原纤维，胶原原纤维可以分布在元件130上和/或元件之间，使得网络120内仍然保持多孔空间。多孔网络120内也可以分布有磷酸钙材料。
应当理解的是，符合结合图1阐述的实施例的结构仅代表本发明的一些实施例。事实上，图1以及本专利申请中其他图所示特征的任意排列和组合可以集合在一起，以实施符合本发明的一些方面的实施例。其他实施例可以包括其他特征或对图1所示实施例的特征的修改形式和/或变形形式。本文将进一步详述图1所示实施例的一些方面。在符合本发明范围的情况下，结合某元件讨论的多个方面可以与其他元件集合在一起或单独实施。
基材的多孔网络通常可以表现为多种尺寸和几何形状。在一些实施例中，多孔网络包括三维网络，即网络的孔可以指向任何方向。这种网络可以具有多种结构(如开孔和/或闭孔)，并且可以通过多种方法形成，例如，用化学和/或机械技术蚀刻基材表面。在一些实施例中，例如在图1和2所示实施例中，可利用多个元件在基材表面上形成多孔网络。所述多个元件可以为多种物体，例如颗粒、网状物、线材、其他元件结构以及这些元件的组合。在一些实施例中，可以设定元件的尺寸，使得元件的至少一个维度具有在约0.1μm至约10mm范围内的平均尺寸。例如，可以采用平均有效直径约250μm的颗粒，例如小珠或不规则形状颗粒。不规则形状颗粒的平均有效直径可使用本领域的技术人员已知的任何方法确定，包括不依赖于测定每个颗粒的精确尺寸就得到数值的方法(如吸附等温线法)。在其他实施例中，将元件布置成使得多孔网络的深度为构成该网络的元件的平均最小尺寸的至少约两倍。例如，可以在基材上分布小珠，以形成其中小珠的深度为平均小珠直径的至少约3倍的多孔表面。
多孔网络和/或基材的实心部分的组成可以为适当地符合本文所述实施例的任何组成。可以采用诸如金属、陶瓷、聚合物和其他材料(包括材料的复合物)之类的材料。在一些实施例中，多孔网络的实心部分可以为金属。通常，术语“金属”用来描述具有金属块体的至少一些性质的物体。因此，金属性多孔网络和金属性基材显示至少一种与金属块体相类似的性质。例如，可将具有痕量的金属性杂质污染物的非金属性材料排除在对金属性材料的描述之外。示例性的金属性材料包括那些适合在医学上植入受试者体内的金属性材料，例如钛基材料、钛基合金、以及铬基合金(如钴铬合金或钴铬钼合金)。一个具体实例包括使用由钴铬合金制成的
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多孔涂层珠来形成多孔网络。多孔网络也可以与基材一体化形成，例如，作为小梁化金属的一部分。
在一些实施例中，基材和/或多孔网络的表面可经过处理，以增强一个或多个部件与表面的结合。例如，可进行处理使表面更具亲水性，从而可以潜在地帮助胶原的分布和/或连接。例如，等离子处理或采用酸/碱溶液和/或表面活性剂处理可以改变表面的亲水性。又如，可以对表面进行纹理化处理，以增大其相比平滑表面的相对表面积。粗糙化表面可以有助于增强胶原基材料对其的粘附。粗糙化可以通过多种技术实现，包括本领域技术人员已知的方法，例如，化学蚀刻、喷砂、以及其他化学和/或机械技术。用于(例如)含铬合金的化学蚀刻技术的一些例子在名称为“Implants with Textured Surface and Methods for Producing theSame”(具有纹理化表面的植入物及其制备方法)的美国专利No.7,368,065中有所描述，该专利据此全文以引用方式并入本文中。对含铬合金的纳米蚀刻可以采用多种技术进行，例如同时提交的名称为“Nanotextured Cobalt-Chromium Alloy Articles having HighWettability and Method of Producing Same”(具有高润湿性的纳米纹理化钴铬合金制品及其制备方法)的美国专利申请中描述的技术，该专利申请的发明人为Weidong Tong和Larry Salvati，代理人档案号为JJDO-0017(DEP 6015)。
根据所用的技术，纹理化可以具有多种几何形状和尺寸。纹理化表面的“尺寸”是指表征纹理的尺寸特征的特征性长度尺度，这是本领域技术人员理解的。在一些情况下，可以利用喷砂来提供宏观尺度(如约几百微米或以上的尺度)的纹理。在一些实施例中，纹理化具有从约1nm至约500μm的尺寸范围。在某些情况下，纹理可以表征为微纹理(即尺寸从约1μm至约500μm的纹理)或纳米纹理(即尺寸从约1nm至约1μm的纹理)或二者的组合。
如本发明的一些实施例中所用的胶原基材料可以包括多种具有某种形式的胶原的物质。虽然一些实施例使用了被构造为原纤维的胶原(如I型胶原)，但可以使用各种类型的胶原。胶原基材料可以为天然存在的原纤维/纤维(例如来自细胞外基体)、来自溶液或其他化学源的再生原纤维或者这两者。在某些情况下，胶原基材料可以包含有助于保持结构(如原纤维)的完整性的物质。例如，胶原基材料可以包含交联剂(如gluderaldehyde或戊二醛)。
胶原基材料可以多种方式分布在多孔基质内。例如，胶原基材料可以几乎完全穿透整个多孔空间或只穿过某一段(例如，穿透至选定的深度)。在一些实施例中，胶原基材料作为分布在多孔空间内的原纤维来布置。原纤维也可以连接到可形成孔间距的框架的固体结构(例如，原纤维可以接触形成多孔结构的元件如小珠)。这种连接可以通过胶原基材料与该固体的亲和力实现，或者通过使用一些媒介物实现(例如使用磷酸钙材料，这在本文中有更详细的描述)。在许多实施例中，可以将原纤维在多孔空间内分布成使得可以保留大量孔空间，以便注入其他材料。
在一些实施例中使用的磷酸钙基材料可以包括适于植入生物体的多种形式的磷酸钙。在一些实施例中，磷酸钙基材料可以包括磷灰石。例如，磷灰石可以包括以下化学式的化合物：Ca5(PO4)3(OH、F、Cl或CO3)。其他合适的生物相容性磷酸钙基材料的其他非限制性例子包括：羟基磷灰石、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、钙磷石和其他磷酸氢钙、磷酸钙的多晶型物、以及这些材料的组合。根据一些实施例，磷酸钙基材料包括羟基磷灰石。在一些实施例中，磷酸钙基材料分布在多孔基质的孔空间内。磷酸钙基材料可以附着到多孔空间的实心结构(例如形成孔空间的元件)、基材、胶原基材料、或三者的任何组合。类似于胶原基材料，在一些实施例中，磷酸钙材料可以以能让其他材料迁移到孔空间内的方式占据孔空间。在一些实施例中，磷酸钙材料可起到帮助胶原基材料(如胶原原纤维)与多孔结构之间的粘合的作用。例如，可以将羟基磷灰石涂布到胶原原纤维和固体多孔结构上，以进一步增强原纤维与多孔固体结构之间的连接强度。
在一些实施例中，具有包含胶原基材料和磷酸钙基材料的多孔网络(例如，具有三维多孔结构)的植入物可以改进骨头与植入物的连接，而不必使用骨水泥或其他粘结剂。这种特征可有助于植入物同化到受试者的身体。例如，如图2所示，多孔空间能让邻近网络120的骨头210向220方向迁移并进入网络，从而有助于稳定植入物。具体地讲，胶原、磷酸钙和多孔结构的组合可以提供这么一种环境，该环境能促进骨头向内生长到孔空间内，和/或能增强骨细胞连接到孔空间。
相比之下，据某些研究人员发现，在金属性表面上仅采用I型胶原的植入物并未表现出对骨头向内生长的任何显著促进作用，参见Svehla等人的“No Effect of a Type I Collagen Gel Coating in UncementedImplant Fixation，”J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2005 Jul，74(1)，423-28(“I型胶原凝胶涂层对非骨水泥型植入物固定无效”，《生物医学材料研究杂志B部分：应用生物材料》2005年7月第74(1)期第423-428页)以及Becker等人的“Proliferation andDifferentiation of Rat Calvarial Osteoblasts on Type I Collagen-Coated Titanium Alloy，”J  Biomed Mater Res.2002 Mar 5，59(3)，516-27(“大鼠颅骨成骨细胞在涂I型胶原的钛合金上的增殖与分化”，《生物医学材料研究杂志》2002年3月5日第59(3)期第516-527页)。某些研究人员已经证实，在不存在胶原基材料的情况下，植入物表面上等离子喷涂的羟基磷灰石也存在问题。例如，等离子喷涂过程中可能会产生碎屑和包埋颗粒，这些碎屑和包埋颗粒会有害地存留于植入物受体内。当利用小珠制备多孔结构时，等离子喷涂也往往会损坏小珠的上涂层，从而潜在地影响将与骨头接合的植入物表面。此外，由于金属性植入物表面和羟基磷灰石涂层之间的粘合力相对较弱，羟基磷灰石趋于分层也是一个问题。
在一些实施例中，由胶原基材料和磷酸钙基材料构成的多孔结构可以选择性地填充其他材料，例如生物活性剂。生物活性剂通常是当改性基材植入受试者体内时能促进与该改性基材相关的选定生物学应答的材料。在某些情况下，所选的生物活性剂可以促进骨头向内生长到多孔结构中。生物活性剂的非限制性例子包括：骨髓细胞、骨祖细胞、药理学药剂、抗生素、血浆、血小板、转化生长因子、血小板衍生生长因子、血管生长因子、与甲状旁腺激素相关的蛋白质、细胞连接调节肽、纤粘蛋白类似肽、抗微生物剂、止痛剂、以及抗炎剂。可以在基材制造过程中或即将植入受试者体内之前(如在多孔空间内使用活细胞时)将此类生物活性剂插入多孔结构中。
结合图3和4讨论了使用生物活性剂的一些示例性实施例。如图3所示，可以将生物活性剂360(如吸出的骨髓细胞)填入多孔网络，其中生物活性剂360可以任选地接触和/或附着到网络120内的任何结构。在不受任何具体理论约束下，认为当生物活性剂为骨髓细胞和/或骨祖细胞时，通过(例如)促进骨头在两个方向上的生长，改性基材可以增强骨头向内生长和/或植入物固定。如图4所示，相邻骨头段210可以向改性基材400生长(420方向)，而改性基材400内的骨祖细胞360则可以潜在地使骨细胞向骨头段210增殖(430方向)。作为另外一种选择或除此之外，改性基材400内的骨祖细胞360或其他生物活性剂的存在可通过提供有利于细胞增殖和固定的环境，而有助于在细胞由骨头侧210向多孔空间内增殖时促进骨头固定。
在一些实施例中，改性基材可以包括接触改性基材的多孔网络的扩展结构。这种扩展结构通常具有包含胶原的多孔结构(例如，具有与基材的改性基材内所用胶原基材料类似的胶原基材料)。扩展的多孔结构可具有骨传导性，这将有助于骨头向内生长。图5的示意图可以代表一些示例性实施例。如图所示，包含胶原基材料510的多孔结构可以从由胶原基材料、小珠和磷酸钙基材料形成的多孔网络120延伸。在某些情况下，多孔结构510被构造为当植入物插入受试者体内时其面向骨头。多孔结构510可由胶原原纤维构成，和/或可以形成三维多孔结构。多孔结构510内部和/或上面可以任选地掺入磷酸钙基材料，这有助于提供骨传导性环境。可对扩展的多孔结构510的厚度加以选择，以跨越植入物和骨头表面210之间的整个间隙空间的至少一部分。在某些情况下，该厚度可以从约100μm至约1cm，或者从约0.5mm至约5mm。
扩展的多孔结构510有助于促进骨头210和植入物结构120之间的组织生长。例如，扩展结构510提供了支架，这种支架可以形成有利于骨头向内生长的环境。扩展的多孔结构510也可以充当植入物结构120与骨头210之间的桥梁，以补偿装配植入物过程中潜在存在的外科手术偏差，这种偏差可能是由(例如)生物基质的弹性造成。如图6所示，可以将一种或多种生物活性剂660添加到多孔扩展结构610，从而进一步促进骨头向植入物内生长。例如，当把骨髓细胞(其还包括其他骨髓和/或骨头生长促进成分，例如来自植入物受试者的富血小板血浆)种入结构610内时，会促进骨头生长在不止一个方向上进行(即不只是从骨头开始进行)。
在某些情况下，扩展结构与基材的多孔网络连接成一整体。例如，参见图6，扩展结构610和植入物的剩余部分620可以连接为整体的多孔基质(例如，扩展结构为从基材的多孔金属性网络中的胶原延伸的胶原网络)。在其他情况下，扩展结构可以为与基材的多孔网络分开的结构。例如，参见图6，扩展结构610可以被构造为与植入物的剩余部分620分开的部件。因此，扩展部分610可以在即将进行植入手术之前填充一种或多种生物活性剂(或者是事先预制)，然后插入在植入物的剩余部分620和骨头段210之间。
制备改性基材的方法
本发明的一些实施例涉及制备可以促进骨头固定的材料的方法。该材料(其可以设置在植入物表面)可以包含改性基材，例如矿化胶原支架。在一些实施例中，将胶原基材料沉积在基材的多孔网络内。可以将磷酸钙基材料沉积在胶原基材料上、多孔网络表面上或者两者上，以形成支架。在许多实施例中，所形成的支架可以符合本专利申请所述的改性基材的多个其他实施例，但其他实施例不必顺应所述材料。
可结合图7A-7D所示描述形成此类材料的一些示例性实施例。可利用多个元件，例如图7A所示的纹理化小珠710，来形成基材的多孔网络。该元件可以具有多种形状和尺寸(如上文所述)，并且可以利用多种技术(包括本领域的技术人员所知的技术)沉积在表面上以形成多孔网络(例如三维多孔网络)。此外，也可以利用其他技术形成多孔网络(如金属性多孔网络)，例如，对合适的基材进行化学和/或机械蚀刻，以造成从表面上移除材料，从而得到具有所需特性的多孔结构。
可以使用多种技术将胶原基材料沉积在多孔网络内。在一些实施例中，可以将多孔网络暴露于含胶原混合物，随后该混合物可以在网络内形成胶原原纤维。例如，溶解的胶原分子(例如，具有纳米级尺寸的I型胶原720)可置于酸性溶液中，以形成暴露于元件715所形成的网络的混合物，如图7B所示。该混合物可以任选地包括一些胶原原纤维(例如，衍生自牛来源且尺寸在数微米至数十微米范围内的原纤维)，以促进该工艺中随后原纤维的生长。在其他实施例中，含胶原溶液可以具有微米级或更大尺寸的胶原原纤维块作为其主要胶原成分。
混合物的暴露可以采用多种方式来进行，例如通过将多孔网络浸渍在混合物中。在一些实施例中，可以向基材施加真空，这可移除多孔空间内的空气，从而促进混合物的渗透。在其他实施例中，可施加压力源，以通过提供比多孔网络所承受的环境压力更高的压力来驱动流体。压力源可以包括气源或其他源，其中包括本领域技术人员已知的源。
接着可以通过提高多孔网络内的环境的pH值(即降低酸性)，使得胶原析出到网络中，从而在多孔网络内从溶液形成胶原材料(例如形成胶原原纤维)，如图7C所示。用于在溶液内溶解胶原材料并加速原纤维的形成的条件包括本领域技术人员已知的条件。例如，可以将胶原置于pH值低于约2的溶液中，以将胶原保持在溶液中。接着可以将溶液的pH值升高至(例如)大于约5的数值，以促使形成原纤维。在具体的实例中，可以将填有胶原的多孔网络暴露于生理温度(如37℃)下的中性缓冲液中，以使胶原原纤维730在多孔网络内自组装。
在某些情况下，提高从混合物(如原纤维网络)再生的胶原基材料的完整性是有益的。这可以利用诸如交联剂(如戊二醛和/或gluderaldehyde)之类的多种物质来实现。可将所述物质(其可以分散在另一种流体介质内)暴露于胶原网络(例如，将胶原网络浸渍在含所述物质的介质内)。所述物质可以渗透原纤维网络并与其相互作用，使得与胶原分子交联而提高胶原网络的完整性。当含胶原的溶液采用大量微米级胶原块(例如，提取自牛来源)时，相比由溶解的胶原分子形成胶原原纤维而言，可以使用较少的所述物质，或者在某些情况下可以完全避免使用所述物质。在一些实施例中，可以将多孔网络暴露于含有胶原分子和磷酸钙基材料的溶液。通过改变条件可以使胶原原纤维的形成和磷酸钙基材料在其上的沉积基本上一步完成。例如，当各组分溶解于溶液中时，溶液可以处于酸性环境。接着提高pH值(例如降低酸性)可以导致原纤维形成和磷酸钙基材料沉积。
磷酸钙基材料的沉积可通过多种方式进行。在一些实施例中，这可通过使含胶原基材料的多孔网络暴露于磷酸钙溶液(例如可处于亚稳态)来进行。这会造成磷酸钙基固体(如羟基磷灰石740)沉积在多孔网络内，如图7D所示。磷酸钙基材料沉积技术的一些例子在名称为“BioactiveCeramic Coating and Method”(生物活性陶瓷涂层和方法)的美国专利No.6,569,489中有所描述。其他潜在可能的磷酸钙基材料形成技术在下列专利中有所描述：名称为“Implant Material”(植入物材料)的美国专利No.6,069,295；名称为“Implant Material and Process forUsing It”(植入物材料及其使用方法)的美国专利No.6,146,686；以及名称为“Device for Incorporation and Release of BiologicallyActive Agents”(用于掺入和释放生物活性剂的装置)的美国专利No.6,344,061。本段所列专利均据此全文以引用方式并入本文中。
还可以使用其他化学或沉积技术来沉积磷酸钙基材料和/或胶原基材料。例如，可以用电化学方法进行沉积。在一些实施例中，可以在电极和多孔结构(如金属性结构)之间施加电势，此时两种结构均接触能够导电的溶液。该电势可以推动磷酸钙基材料从溶液沉积到多孔结构上。在一些实施例中，可利用电化学沉积来几乎同时沉积磷酸钙基材料和胶原基材料。也可以应用该技术的其他变形形式，包括本领域的技术人员已知的变形形式。
形成改性基材之后，可以将产品冷冻干燥，以移除多余的水分并保持材料的状态直到使用。
在一些实施例中，可以使用一种或多种生物活性剂来与胶原基材料和/或磷酸钙基材料混合，生物活性剂的类型在本专利申请的其他地方有所描述。可以使用多种技术施加生物活性剂，这可取决于何时要将该生物活性剂置于改性基材中。例如，一些生物活性剂可以在改性基材制造过程中与该基材结合在一起。在一个实例中，生物活性剂(例如，骨形态发生蛋白或其他易于与改性基材一起保存的生物活性剂)可以溶解在具有溶解的胶原的酸性溶液中。胶原在(例如)暴露于更高pH值时发生的沉淀也会促使生物活性剂与其混合在一起。又如，生物活性剂可随磷酸钙基材料向多孔空间内的沉积而得到填充再如，可以在填充胶原基材料和磷酸钙基材料之后填充生物活性剂(例如，通过将改性基材浸渍在含生物活性剂的溶液中)。可以将其他材料与生物活性剂一起或在其之后填充，以促进生物活性剂与基质之间的粘合。
在其他实施例中，可以在即将使用基材(例如，在植入基材的手术过程中)或临近护理点时将一种或多种生物活性剂填充到改性基材内。这种生物活性剂的例子包括易腐烂的生物活性剂(例如骨髓吸出物)、细胞(例如骨祖细胞)或富血小板血浆。然而，应当理解的是，如果需要，也可以在此阶段填充不易腐烂的生物活性剂或持久性生物活性剂。也可以使用多种机制将生物活性剂填充到基质内，其中包括使用真空或芯吸贴片。用于抽吸含有生物活性剂(如骨髓吸出物)的流体并使其穿过多孔空间的真空可以(例如)将生物活性剂沉积到空间内。芯吸贴片是一种基材，该基材对要抽吸穿过基材的流体具有亲和力。例如，通过使芯吸贴片与多孔空间一部分接触，并使骨髓吸出物的来源与另一部分接触，可以将骨髓吸出物吸过基材。芯吸贴片吸收流体的倾向将推动流体流通过毛细管作用穿过多孔网络，该流体流使骨髓吸出物从其来源进入多孔网络内。显然也可以使用其他流体，其中包括其中分布有颗粒或其他固体或溶质的流体。也可以采用其他技术，包括本领域技术人员了解的技术。
结合图8所示的示意图描述了根据本发明一些实施例的用于制造改性基材的示例性方法。流体保持容器800可以被构造为促进胶原基材料和/或磷酸钙基材料的沉积。例如，可以将具有多孔基质815的植入物810插入容器800中。容器800可以被构造成使得多孔结构816顶部与容器顶部805之间存在小间隙815。半渗透膜830可用作容器顶部上的密封件的一部分。
在该构造中，容器800可用于将材料沉积在多孔基质815中。例如，可以将具有溶解的胶原分子和/或小胶原块的含胶原混合物(混合物为酸性)暴露于植入物的多孔部分815。可以将带有含胶原混合物的植入物与具有中性pH的流体一起置于流体保持区域820内。通过使流体区域820处于生理温度下，可以引发胶原原纤维的形成。通过在流体保持区域820与半渗透膜830的相对侧840之间施加适当的差压(例如，使环境840处于真空)，可以将流体从流体保持区域820中抽出。膜830可以基本上不渗透胶原基材料(例如，相比于胶原分子的约200K道尔顿的分子量，膜的截留分子量为约10K道尔顿)。因此，可以在多孔基质815内形成胶原原纤维。此外，根据本发明一些实施例，胶原原纤维也可以在间隙区域825内形成，这可形成多孔基质的扩展部分。间隙距离可经过特地选择，以使得该距离与所需扩展部分的厚度相符。
之后可以使用该容器进行其他沉积。例如，一旦形成了胶原原纤维，即可将含磷酸钙基材料的流体置于流体保持区域820内。通过抽吸流体使其通过半渗透膜830，可以将磷酸钙材料吸入多孔区域815和扩展的胶原网络内。也可以使用含一种或多种生物活性剂的流体重复该过程，以沉积此类生物活性剂。
关于容器800及其使用，也可能有若干变形形式。例如，可以基本上取消间隙825，以按照之前公开的程序形成没有扩展区域的改性基材。此外，可通过使压力源与流体保持区域820连通，使得流体保持区域内的压力比外部空间840更高，来驱动流体。容器也可以不采用流体驱动力，而是依靠平衡来驱动反应(例如在多孔空间内形成胶原原纤维)。在另一个变型中，可以用芯吸贴片代替膜830，从而采用毛细管效应驱动流体流，如按照本文的其他实施例所述。本领域技术人员已知的其他变型也在本发明实施例的范围内。
实例
提供了下面的实例以举例说明本发明的一些实施例。这些实例并不旨在限制所用的任何具体实施例的范围。
实例1：未蚀刻的Porocoat小珠和I型胶原
将由钴铬钼合金制成并具有约200μm的直径的Porocoat小珠(直接使用)暴露于具有I型胶原的溶液；所述小珠不具有蚀刻表面。将50μL的I型胶原(6.4mg/mL，pH 2，NutragenTM，Inamed Corporation)分多滴添加到Porocoat小珠表面上，以使表面覆盖度最大化。使液滴暴露于Porocoat小珠5分钟，以使得胶原被吸收。接着，将Porocoat小珠浸渍在37℃下的50mLPBS(100mM Na2HPO4，9％NaCl，25℃下pH＝6.8)溶液中24小时，然后冲洗后在-80℃下冷冻2小时。将冷冻的Porocoat小珠转移到大容量托盘干燥器，并在冷冻干燥系统内冻干一整夜。胶原在Porocoat小珠之间形成连接，如图9所示。
实例2：微蚀刻的Porocoat小珠和I型胶原
将由钴铬钼合金制成的Porocoat小珠分布在钴铬钼圆盘(直径约3/4″，厚度约0.003″)上。将该组件在6.4N HCl和0.15M(NH4)2S2O8中蚀刻1小时。表面表现出微纹理，如图10C所示。孔具有约微米级的近似尺寸。接着，将50μL的I型胶原(6.4mg/mL，pH 2，NutragenTM，Inamed Corporation)分多滴添加到微蚀刻的Porocoat圆盘上，以使表面覆盖度最大化。使液滴暴露于Porocoat圆盘5分钟，以使得胶原被吸收到Porocoat圆盘内。然后将Porocoat圆盘浸渍在37℃下的50mLPBS(100mM Na2HPO4，9％NaCl，25℃下pH＝6.8)溶液中24小时。冲洗Porocoat圆盘，然后将其在-80℃下冷冻2小时。将冷冻的Porocoat小珠转移到大容量托盘干燥器，在冷冻干燥系统内冻干一整夜。如图10A和10B中的显微照片所示，胶原(有机)基质与金属性表面成功融合在一起，在小珠之间形成三维网络。特别地，图10B示出胶原原纤维和蚀刻表面之间的粘合情况。
实例3：胶原与Porocoat表面之间的粘合
对Porocoat圆盘(直径约3/4″，厚度约0.003″)进行酸蚀刻或在未蚀刻情况下使用。将70ml的I型胶原(6.4mg/mL，pH 2，NutragenTM，Inamed Corporation)分多滴添加到Porocoat圆盘上，以使表面覆盖度最大化。使液滴暴露于Porocoat圆盘表面5分钟，以使得胶原被吸收到Porocoat圆盘内。通过将滤纸轻压在Porocoat表面顶部，除去圆盘表面上多余的胶原溶液。通过添加胶原溶液之前和移除Porocoat圆盘表面上多余的胶原溶液之后的重量差，测得Porocoat圆盘(蚀刻和未蚀刻)的增重。如图11所示，蚀刻的Porocoat表面所保留的胶原是未蚀刻的Porocoat表面所保留的胶原的约14倍。
实例4：纳米蚀刻的Porocoat小珠和I型胶原
利用以下技术对Porocoat小珠进行纳米蚀刻：将每个直径3/4″的Porocoat圆盘在室内条件下完全浸渍在50ml 8N HCl中24小时。图12C提供了多孔表面的显微照片，图中显示孔的尺寸大约10nm。利用以下技术对纳米蚀刻小珠涂覆胶原：将50μL的I型胶原(6.4mg/mL，pH 2，NutragenTM，Inamed Corporation)分多滴添加到纳米蚀刻的Porocoat小珠上，以使表面覆盖度最大化。使液滴暴露于Porocoat小珠5分钟，以使得胶原被吸收到Porocoat小珠内。然后将Porocoat小珠浸渍在37℃下的50mLPBS(100mM Na2HPO4，9％NaCl，25℃下pH＝6.8)溶液中24小时。冲洗Porocoat小珠，然后在-80℃下冷冻2小时。将冷冻的Porocoat小珠转移到大容量托盘干燥器，在冷冻干燥系统内冻干一整夜。所形成的三维结构如图12A和12B所示。
使用羟基磷灰石通过以下技术将载有胶原的多孔基质矿化。A.将下列化学品以规定浓度混合，以制备矿化溶液：NaCl(150.2mM)、K2HPO4(2.4mM)、MgCl2(2.5mM)、CaCl2(6mM)、以及(HOCH2)3CNH2(Tris缓冲液，17.5mM)。将18ml的1N HCl添加到最终的1L体积溶液中，然后再添加NaHCO3(8mM)。矿化过程中温度保持在37±1℃。在密封容器内将载有胶原的Porocoat圆盘在矿化溶液中温育12小时以上，但不到24小时。将矿化的最终产物用水充分冲洗几次，并在空气中干燥。图13A-13C提供了各种倍率的示出涂有羟基磷灰石的原纤维和小珠的显微照片。如图13C的显微照片所示，羟基磷灰石可用于帮助将胶原原纤维稳定在小珠表面上。
等同形式
虽然本发明已结合具体的方法、结构和装置进行了描述，但应当理解，在考虑了本发明的基础上，本领域的技术人员可以想到变形形式和修改形式。例如，本文所讨论的方法和组合物在一些实施例中不仅仅用于制备植入物的金属性表面。此外，结合一个实施例示出或描述的特征可与其他实施例的特征组合。这些修改形式和变形形式旨在落入本发明的范围内。根据上述实施例，本领域技术人员会理解或者仅通过常规实验就能够发现本发明的其他特征和优点。因此，本发明不受已具体示出和描述的内容所限制，而是由所附权利要求书限定。
所有出版物和参考文献均明确地全文以引用方式并入本文中。术语“一个”和“一种”可以互换使用，并且等同于本专利申请中所用的词组“一个或多个”。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被理解为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)。除非本文另外指明，否则本文中对于数值范围的阐述仅仅旨在作为单独指出该范围内每个独立值的简便方法，并且每个独立值都被结合到本说明书中，就像它在本文中单独被述及那样。本文所述的所有方法都可以按照任何合适的顺序进行，除非本文另有指明或者另外上下文明确抵触。除非另外说明，否则本文提供的任何和全部实例或示例性语言(如“例如”)仅仅旨在更好地阐述本发明，而并不是对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应理解为表示任何不受权利要求书保护的要素是实施本发明所必需的。

Claims (10)

1.一种用于促进固定到骨头的植入物，其包括：
基材，所述基材具有包括多孔网络的改性区段；
胶原基材料，所述胶原基材料分布在所述多孔网络的至少一部分内；以及
磷酸钙基材料，所述磷酸钙基材料分布在所述改性区段的至少一部分上，所述改性区段和所述磷酸钙基材料形成有助于固定到骨头的矿化胶原支架的至少一部分。
2.根据权利要求1所述的植入物，其中所述磷酸钙基材料分布在所述多孔网络和所述胶原基材料上。
3.根据权利要求1所述的植入物，其中所述胶原基材料包括多孔结构。
4.根据权利要求1所述的植入物，其还包括：
接触所述多孔网络的扩展结构，所述扩展结构包括含胶原的多孔结构。
5.根据权利要求1所述的植入物，其中所述磷酸钙基材料包括磷灰石。
6.根据权利要求1所述的植入物，其中所述多孔网络包含金属性材料。
7.根据权利要求7所述的植入物，其中所述金属性材料包括钛、铬和钴中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的植入物，其中所述多孔网络包括纹理化表面。
9.一种用于制备有助于骨头与植入物固定的矿化胶原支架的方法，其包括：
使胶原基材料暴露于基材的多孔网络；以及
将磷酸钙基材料沉积到所述胶原基材料和所述多孔网络中的至少一者上，以形成所述植入物的矿化胶原支架。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述多孔网络包括金属性材料。
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