CN101855365A - 热循环装置 - Google Patents

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CN101855365A CN200880115859A CN200880115859A CN101855365A CN 101855365 A CN101855365 A CN 101855365A CN 200880115859 A CN200880115859 A CN 200880115859A CN 200880115859 A CN200880115859 A CN 200880115859A CN 101855365 A CN101855365 A CN 101855365A
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Abstract

用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的设备，该设备包括：辐射源，其用于使反应容器暴露于辐射，从而加热反应混合物；温度传感器，其用于感测表示反应混合物温度的温度；以及控制器，其用于根据反应混合物温度控制辐射源，从而选择性地加热反应混合物。

Description

热循环装置
技术领域
本发明涉及用于控制反应混合物的温度的设备和方法，具体涉及用于核酸扩增的热循环装置。然而，应理解的是，本发明不局限于该特定的使用领域。
背景技术
本说明书中对任何在先公开(或来源于任何在先公开的信息)、或对已知的任何主题的参考不作为、并且不应作为在先公开(或来源于在先公开的信息)或已知的主题形成本说明书所涉及的努力领域中的公共常识的一部分的确认或承认或任何形式的建议。
PCR是包括多次循环的技术，其在每次完成循环时产生确定的多核苷酸序列的指数式扩增。PCR技术是众所周知的并且已在许多书籍中描述，包括PCR：A Practical Approach M.J.McPherson等，IRLPress(1991)、PCR Protocols：Innis等的A Guide to Methods andApplications，Academic Press(1990)和PCR Technology：Principals andApplications for DNA Amplification H.A.Erlich，Stockton Press(1989)。PCR还在许多美国专利中描述，包括U.S.4,683,195；4,683,202；4,800,159；4,965,188；4,889,818；5,075,216；5,079,352；5,104,792；5,023,171；5,091,310和5,066,584。
PCR技术典型地包括步骤使多核苷酸变性、继之以步骤使至少一对寡核苷酸引物(primer oligonucleotides)退火成变性的多核苷酸，即将引物杂交成变性的多核苷酸模板。在退火步骤之后，具有聚合酶活性的酶催化新多核苷酸链的合成，该合成结合寡核苷酸引物并将初始变性的多核苷酸用作合成模板。该系列的步骤(变性、引物退火、和引物延伸)构成PCR循环。
当重复循环时，因为来自较早循环的新合成的多核苷酸能在随后循环中用作用于合成的模板，所以新合成的多核苷酸的量指数增长。典型地成对选择能退火成给定双链多核苷酸序列的相反链的寡核苷酸引物，使得扩增两个退火部位之间的区域。
DNA的变性典型地出现在大约90℃至95℃，典型地在大约40℃至60℃执行使引物退火到变性的DNA，而典型地在大约70℃至75℃执行通过聚合酶使退火引物延伸的步骤。因此，在PCR循环期间，必需改变反应混合物的温度，并且在多循环PCR试验期间必需多次改变反应混合物的温度。
PCR技术具有各种各样的生物应用，例如包括DNA序列分析、探针产生(probe generation)、核酸序列的克隆、定点突变、遗传突变的检测、病毒感染的诊断、分子“指纹图谱”和生物流体及其它源中污染微生物的监控。
除PCR之外，包括如在授予Landegren和Hood的美国专利No.4,988,617中公开的连接酶链反应的其它体外的扩增过程是已知的，并有利地用于现有技术。一般地说，生物技术领域中已知的几种重要方法，诸如核酸杂交和排序，取决于以受控方式改变包含样本分子的溶液的温度。常规的方法依赖于通过不同的温度带循环的单独的孔或管(individual wells)的使用。例如，在现有技术中公开了用于DNA扩增和排序的多个热“循环器”，其中温度受控元件或“块(block)”保存反应混合物，并且其中随时间改变块的温度。这些装置的一个优点是能同时处理相对大量的样本，例如通常采用96孔板(well plates)。然而，这样的装置具有的各种缺陷在于，它们循环反应混合物相对慢，它们操作起来能源消耗量相对大，温度控制不理想，以及反应混合物现场的检测困难。
在努力避免这些缺点中的若干缺点的过程中，已研制了其它的热循环器，其中用于保存反应混合物的多个容器支撑在可旋转的转盘上，该可旋转的转盘以可旋转的方式安装在适合于受热和受冷的腔室内。例如，见授予Wittwer等的美国专利No.7,081,226。然而，这些装置仍具有各种缺点。例如，对反应混合物的温度的控制不理想，对反应混合物的加热和冷却的速度的控制不理想，并且这些装置具有相对低的能量效率。
因此，仍然需要用于PCR的热循环器，其提供反应混合物改善的温度控制、使用不复杂、能提供在试样容器中出现的反应的实时分析、并且能量高效。
本发明寻求克服或改善上述现有技术的缺点中的至少一个缺点，或者提供有用的替代。
发明内容
在第一种广泛的形式中，本发明寻求提供用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的设备，所述设备包括：
a)辐射源，所述辐射源用于使反应容器暴露于辐射，从而加热反应混合物；
b)温度传感器，所述温度传感器用于检测表示反应混合物温度的温度；以及
c)控制器，所述控制器用于根据反应混合物温度控制辐射源，从而选择性地加热反应混合物。
典型地，所述设备包括用于加热包含反应容器的腔室的热源。
典型地，所述控制器用于：
a)至少部分地利用辐射源提高反应混合物的温度；以及
b)至少部分地利用热源维持反应混合物的温度。
典型地，所述设备包括用于冷却反应混合物的冷却机构。
典型地，所述冷却机构用于从高温冷却反应混合物。
典型地，所述冷却机构向包含反应容器的腔室供应环境空气。
典型地，所述冷却机构向包含反应容器的腔室供应冷却流体。
典型地，所述温度传感器为红外传感器。
典型地，所述温度传感器是用于感测反应混合物中与温度相关的指示剂的颜色的光学传感器。
典型地，所述温度传感器感测反应混合物的温度。
典型地，所述温度传感器感测反应容器温度，并且所述控制器用于利用反应容器温度确定反应混合物温度。
典型地，所述温度传感器感测腔室温度，并且所述控制器用于利用腔室温度确定反应混合物温度。
典型地，所述辐射源产生红外辐射。
典型地，所述辐射源产生光辐射。
典型地，所述设备包括用于在使用中接纳反应容器的腔室。
典型地，所述设备包括用于接纳多个反应容器的座架，所述辐射源和座架被布置成允许多个反应容器中的一个或多个反应容器的加热。
典型地，所述设备包括用于使座架相对于辐射源运动的驱动器。
典型地，所述控制器用于控制驱动器，从而选择性地加热多个反应容器的相应反应容器中的反应混合物。
典型地，所述辐射源使加热区域暴露于辐射，并且所述控制器通过使反应容器选择性地暴露于加热区域来控制反应混合物的加热。
典型地，所述控制器是处理系统。
典型地，所述控制器用于：
a)将反应混合物温度提高至第一温度值，以使反应混合物中的多核苷酸变性；
b)将反应混合物温度降低至第二温度值，以使反应混合物中的多核苷酸退火；以及
c)将反应混合物温度提高至第三温度值，以使变性的多核苷酸杂交。
典型地，所述控制器用于：
a)利用从温度传感器得到的信号确定反应混合物温度；以及
b)基于反应混合物温度控制辐射源，以便允许反应混合物温度可控制。
典型地，所述控制器用于：
a)控制辐射源，以将反应混合物温度提高至第一温度值；
b)控制热源，以将反应混合物温度维持在第一温度值；
c)控制冷却机构，从而将反应混合物温度降低至第二温度并将反应混合物温度维持在第二温度；以及
d)控制辐射源，从而将反应混合物温度提高至第三温度值；以及
e)控制热源，以将反应混合物温度维持在第三温度值。
典型地，所述辐射源适合于选择性地产生预定的加热区域，并且所述设备包括适合于选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口，其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域，使得通过反应容器对加热区域和/或冷却区域选择性的暴露能控制反应混合物的温度。
典型地，所述反应容器至少部分地透射辐射。
典型地，所述辐射具有根据反应容器特性和反应混合物特性中的至少一个选择的波长。
在第二种广泛的形式中，本发明寻求提供一种用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括，在控制器中：
a)利用从温度传感器得到的信号确定反应混合物温度；以及
b)控制辐射源，所述辐射源用于使反应容器暴露于辐射，从而加热反应混合物；基于反应混合物温度控制辐射源，以便允许反应混合物温度可控制。
在第三种广泛的形式中，本发明寻求提供用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的设备，所述设备包括：
i)适合于选择性地产生预定的加热区域的加热器和适合于选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口，其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域，使得通过反应容器对加热区域和/或冷却区域选择性的暴露能控制反应混合物的温度。
典型地，所述加热器为一个或多个IR发射器。
典型地，所述冷却剂供应口包括邻近加热器设置的多个孔，并且所述冷却剂是环境空气。
典型地，多个反应容器被设置成阵列。
典型地，通过反应容器对加热区域或冷却区域根据预定的热曲线选择性的暴露能控制反应混合物的温度。
典型地，所述预定的热曲线适合于核酸扩增。
典型地，所述加热区域和冷却区域大致重合。
在第四种广泛的形式中，本发明寻求提供一种用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括步骤：
i)提供适合于选择性地产生预定的加热区域的加热器；以及
ii)提供适合于选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口；
iii)其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域；以及
iv)通过反应容器对加热区域和/或冷却区域选择性的暴露控制反应混合物的温度。
在第五种广泛的形式中，本发明寻求提供一种用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括步骤：
i)使反应容器选择性地暴露于预定的加热区域和/或预定的冷却区域，其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域。
应理解的是，可单独地或以组合的形式使用本发明的广泛形式，并且本发明的广泛形式可用于包括但不局限于核酸扩增的不同应用范围中的温度控制。
附图说明
现在将参考附图仅通过示例描述本发明的优选实施例，在附图中：
图1是用于控制反应混合物的温度的设备的示例的示意图；
图2是用于利用图1的设备控制反应混合物的温度的过程的示例的流程图；
图3A是用于控制反应混合物的温度的设备的第二示例的示意性侧视图；
图3B是图3B的设备的一部分的示意性平面图；
图4是控制器的示例的示意图；
图5是用于控制反应混合物的温度的设备的第三示例的顶部透视图，示出支撑设置在IR加热器和多个冷却口上方的多个反应容器的可旋转的转盘；
图6是图1所示的可旋转的转盘和IR加热器的顶部透视图；
图7是具有IR加热器/反射器装置和冷却口的基板的示例的顶部透视图；
图8是图7的一部分的近视图，示出邻近IR加热器/反射器设置的非接触式温度传感器；
图9示出设置在壳体中的如图7所示的设备；
图10是与图8类似并且还示出反应容器的视图；
图11是与图5类似的视图；以及
图12是用于控制反应混合物的温度的设备的部件的示例的示意图。
具体实施方式
现在将对附图作出参考，其中相同的附图标记始终指的是相同的部件。
现在将参考图1描述用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的示例设备。
在该示例中，设备100包括包含辐射源110的腔室101，辐射源110用于使反应容器121暴露于辐射，从而加热设置在其中的反应混合物120。辐射源可以是任何合适形式的辐射源，但典型地呈用于产生红外辐射的红外加热器形式。然而，在其它示例中，能将一个或多个激光器、发光二极管(LED)等用于产生光辐射或红外辐射。辐射能用于加热反应容器，该反应容器继而加热反应混合物。
可选择地，例如，如果反应容器至少部分地透射辐射，则辐射可直接加热反应混合物中的一种或多种组分。在这点上，将理解的是，能根据反应容器特性和反应混合物特性中的至少一个选择辐射的波长。因此，反应容器特性诸如容器厚度和所使用的材料、以及反应混合物特性诸如混合物成分能用于选择辐射波长，使得辐射中的至少一些辐射会穿过反应容器并为反应混合物所吸收。然而，应理解的是，作为选择，能取决于由辐射源所产生的辐射的波长选择反应容器特性、和/或反应混合物特性。
反应容器可被设置成联接至允许使多个容器相对于辐射源移动的驱动机构的阵列，允许反应容器选择性地和/或周期性地暴露于辐射。这能用于帮助控制反应过程，以及允许同时处理多种反应混合物。
温度传感器130设置在腔室101内，用于感测表示反应混合物温度的温度。可以通过任何合适的方式执行温度感测，包括利用红外传感器，诸如热电堆传感器。可选择地，反应混合物能够包含具有与温度相关的颜色的指示剂诸如染料或其它着色剂，以便允许利用光学传感器感测温度。虽然可以直接确定反应混合物的温度，但另外的替代是检测反应容器121的温度。还能够或可选择地检测腔室101内的空气的温度，以便允许例如利用合适的算法从空气的温度得到反应混合物温度。
控制器140被设置成联接至温度传感器130和辐射源110。在使用中，控制器140利用从温度传感器130得到的信号确定反应混合物温度。于是，控制器140基于反应混合物温度控制辐射源110，以便允许反应混合物温度可控制。因此，这允许控制器140控制反应混合物的热循环，例如供诸如PCR的核酸扩增过程中使用。
因此，控制器140适合于监控来自温度传感器130的信号，并控制辐射源110。因此，控制器能够是任何合适的控制器形式，诸如合适编程的处理系统、FPGA(现场可编程门阵列)等。
在一个示例中，诸如对流加热器150的附加热源能够用于加热腔室101，以辅助提高和/或维持反应混合物温度。对流加热器150典型地由控制器140基于反应混合物温度或腔室101的温度控制。
在一个示例中，还能由冷却机构160提供冷却。这能取决于优选的实施方式将环境空气或冷却剂用于直接冷却反应容器或者用于冷却腔室101。冷却机构典型地由控制器140基于反应混合物温度或腔室温度控制，以便提高在温度控制过程期间所执行的任何冷却的速度。
在一个示例中，使用使反应容器暴露从而加热反应容器或直接加热反应混合物的辐射源，避免加热整个腔室101的需求。这能减少加热反应混合物所需的时间，这继而能减少热循环时间、以及由此执行PCR或其它扩增过程所需的时间。这还能减少获得在执行这样的过程中所使用的反应混合物温度所需的能量的量，从而减少设备总的能量需求。
在有些示例中，诸如对流加热器150的附加热源能用于加热腔室101，以辅助维持反应混合物的温度稳定性。这能减少获得必需的反应混合物温度所花费的时间，同时允许获得较强的反应混合物的温度稳定性。
冷却机构160的使用还能辅助进一步减少温度循环时间。
在一个示例中，还能对反应容器或直接对反应混合物执行温度感测。这在确定反应混合物温度中比例如在感测腔室中的空气的温度时可出现的提供较高的精度。这提高能控制反应混合物温度的精度，这继而有助于使扩增处理的效率最大化，同时避免从腔室空气温度得到反应混合物温度而实现大量计算的算法的需求。
现在将参考图2描述示例的温度控制循环。
在该示例中，在步骤200，控制器140启动辐射源110，并利用温度传感器130监控反应混合物的温度。在步骤210，确定反应混合物是否达到典型地大约90℃至95℃的第一温度，如果没有，则在步骤200继续加热过程。
一旦达到第一温度，则在步骤220，控制器140控制加热过程以在第一温度将反应混合物维持诸如20-30秒这样的所需的第一时间段，从而允许DNA的变性出现。应理解的是，诸如1-9分钟的较长的时间段可用于热起动PCR反应的第一次循环。可基于正在执行的PCR反应预编程时间段，或者可通过指示器对反应混合物的光学感测检测该时间段。
可利用任何合适的技术将反应混合物保持在所需的温度。因此，在一个示例中，控制器140能控制由辐射源110所产生的辐射量。另外地或可选择地，可使用诸如对流加热器的热源150。
一旦完成变性步骤，则将反应混合物冷却至典型地40℃至60℃的第二温度值。冷却过程典型地包括在控制器140利用温度传感器130监控反应混合物温度的情况下，在步骤230使控制器140停用辐射源110和/或对流加热器150，以便允许反应混合物冷却。冷却机构160还可用于加速冷却过程。在步骤240，确定反应混合物是否达到第二温度值，如果没有，则在步骤230继续冷却过程。
一旦达到第二温度值，则在步骤250，控制器140控制辐射源110以将反应混合物维持在第二温度值典型地20-40秒的所需的第二时间段，从而允许DNA退火到引物的出现。此外，可利用任何合适的技术将反应混合物保持在所需的温度，并且可预编程或检测时间段。
其后，在步骤260通过使控制器140启动辐射源来将反应混合物温度加热至第三温度值，并利用温度传感器130监控反应混合物的温度。在步骤270，确定反应混合物是否达到典型地大约70℃至75℃的第三温度，如果没有，则在步骤260继续加热过程。一旦达到第三温度，则在步骤280，控制器140将反应混合物维持在第三温度第三时间段，从而执行DNA的延伸。第三时间段取决于诸如所使用的DNA聚合酶的因素，并且可再次检测或预编程该第三该时间段。
应理解的是，这是单次循环的示例，而在实践中，许多次的循环、以及可选择的最终保持步骤将用于执行PCR或其它的扩增过程。
现在将参考图3描述用于控制反应过程的温度的设备的示例。
在该示例中，设备300包括限定腔室311的本体310和盖312。腔室311包括用于接纳转盘321的座架320。转盘321包括用于接纳包含反应混合物的反应容器323的许多孔322。
座架320联接至以可旋转的方式安装在轴承331中的轴330。驱动马达332例如通过驱动皮带324联接至轴331，以便允许转盘321在腔室311内旋转。提供横跨腔室311延伸的壁313，以将驱动马达332和轴承331与转盘321分开。壁313典型地包括其中具有网状物314的孔，用于允许空气流过网状物314。
腔室311包括典型地安装至壁313的呈IR加热器340形式的辐射源。在一个示例中，加热器340包括槽341和导体342。在使用中，通过导体342的电流使导体342发热，这继而产生从导体342的表面发射的红外辐射。于是，槽发射辐射，使得辐射撞击反应容器323。
在该示例中，还提供安装至壁313的光学传感器350，以基于反应混合物中指示剂的颜色感测反应状态。光学传感器350能够包括诸如激光器的照明源以及用于检测反射的照明的对应光学传感器。
如图3B所示，在一个示例中，由于光学传感器的定位，IR加热器330可围绕转盘321的周长的仅部分延伸，以便允许在光学传感器350与反应容器323之间维持视线。然而，这不是必需的，并且可使用用于光学传感器350的可替代位置，如在360处所示，以便允许加热器330围绕转盘321的整个周长延伸。
使加热器330仅部分地围绕转盘321的周长延伸能提供多个优点。例如，这提供仅在转盘321的周长的一部分上加热允许对于转盘321旋转的仅部分加热反应容器，这能辅助温度稳定性。然而，在其它示例中，能利用围绕整个转盘321延伸的加热器获得更均匀的加热。
在一个示例中，光学传感器350通过检测反应混合物中的温度敏感的指示剂的颜色而用作温度传感器。与温度相关的指示剂可例如利用应用于其的与温度相关的材料可选择地结合到反应容器中，或者实际地结合到反应容器材料中。应理解的是，利用光学传感器感测反应混合物或反应容器的温度避免了对附加传感器的需求。这降低设备的复杂性和总成本。
可选择地，例如，如在360处所示，可提供附加的温度传感器。该附加的传感器能呈IR传感器的形式，在这样的情况下，IR传感器被定位成检测反应混合物或反应容器的温度，同时避免检测从IR加热器330发射的辐射。
另外地或可选择地，可以利用合适的传感器(未示出)感测空气腔室温度。然而，这通常不如直接检测反应腔室或混合物的温度灵敏或精确，这会降低温度控制的效率。
腔室311包括风扇371，以允许环境空气从腔室311外面循环通过腔室311。在一个示例中，为了在空气进入腔室之前加热环境空气还可以设置热源372，从而提供反应腔室的对流加热。
应理解的是，设备还典型地包括控制器，现在将参考图4描述所述控制器的示例。
在该示例中，控制器400包括经由总线414联接到一起的处理器410、存储器411、诸如键盘和显示器的输入/输出装置412、以及接口413。可提供接口413，以允许控制器400联接至加热器330、驱动器332、传感器350、360、风扇371和热源372中的任何一个或多个。接口还可包括用于向诸如条形码扫描器、计算机系统等的外围装置提供连接的外部接口。因此，应理解的是，控制器400可由任何合适的处理系统、FPGA等形成。
在使用中，处理器410典型地执行诸如存储在存储器411中的软件指令的指令，以确定待执行的热循环过程。这可通过访问存储在存储器411中的预置热曲线和/或通过利用经由输入装置供应的输入命令来实现。
于是，处理器410产生控制信号，以控制加热器330、驱动器332、和可选择地风扇371或热源372的操作，以便开始热循环过程。在该过程期间，处理器410从传感器350、360中的一个或多个传感器接收信号，并且典型地通过利用存储在存储器411中的解释这些信号的信息来利用所述信号确定反应混合物温度。处理器410还可以例如利用由光学传感器350确定的信号确定反应状态。
处理器410将反应混合物温度和可选择地反应状态用作反馈，以控制加热器330、驱动器332、和可选择地风扇371或热源372的操作，从而允许大致如以上参考图2所描述地实现热循环过程。
现在将参考图5至12描述其它的示例设备，所述图5至12示出用于控制用于核酸扩增的反应混合物的温度的设备1。
设置可旋转的转盘2用于支撑多个反应容器3，所述多个反应容器3用于保存多种反应混合物(未示出)。反应容器3优选地由塑料材料形成，并适合于相对迅速的热平衡并允许反应混合物的检测。反应容器3可填充有任何反应混合物，然而，在这里设想的实施例中，反应混合物用于核酸扩增并相应地构造热循环器设备1，即热循环程序具体适合于根据如以下所讨论的预定热循环曲线的核酸扩增。
设置至少一个加热器4用于向反应容器3供应热，并且设置至少一个冷却剂供应口5用于向反应容器3供应冷却剂。加热器4和冷却剂供应口5适合于分别选择性地产生预定的加热区域和预定的冷却区域。分别大致邻近加热器4和冷却剂供应口5产生这些区域，使得通过反应容器3对加热区域和/或冷却区域选择性的暴露能控制反应混合物的温度。产生的“预定区域”可以被限定为在空间中受热/受冷的相对有限的或受限的面积或范围。因此，对于加热/冷却容纳设备1的整个腔室(未示出)，将反应容器3引入到区域中、或将反应容器3暴露于区域来加热/冷却反应容器3是优选的。
设备1与现有技术的装置相比较能更迅速地循环反应混合物，从而减少执行扩增所需的时间。此外，由于仅加热和冷却反应混合物，所以与现有技术的装置相比较不仅能减少循环时间，而且可改善对反应温度的控制程度。通过实时检测反应混合物的实际温度、并向用于控制由加热器4提供的热量和由冷却剂供应口5向反应容器供应的冷却剂量的控制环提供反馈，这进一步被改善。通过测量在反应容器3中出现的反应的实际过程，并将反应的过程用作用于对供应至反应容器3的热量和冷却剂量进行控制的控制信号，实现进一步的改善。
加热器4优选地呈诸如红外(IR)加热器/发射器6的非接触式加热器形式，其方便地位于容纳可旋转的转盘2的腔室的底部并紧密接近旋转的反应容器3。IR加热器6优选地为具有大约2mm的外径和1.5mm的内径的不锈钢管。IR加热器6优选地为具有与可旋转的转盘2的直径相似的直径的圆形。应理解的是，IR加热器6应适合于向反应容器3供应热，以便基本上加热在反应容器3周围的局部区域。优选地还设置抛物面反射器7。反射器7优选地适合于大致将由IR加热器6提供的热集中到反应容器3上。
冷却剂供应口5可以是邻近反射器板7设置的环形狭槽。然而，在其它示例中，冷却剂供应口5包括邻近反射器板7设置的多个周向间隔开的孔8。冷却剂供应孔8优选地适合于使冷却剂直接撞击到反应容器3上。这样，在反应容器3周围建立冷却的局部区域。冷却剂优选地为环境空气，然而，可预冷环境空气。
优选地可以通过热电堆检测器9在热循环试验期间测量/感测反应容器3的温度。反应容器的测得温度可反馈到控制环，诸如编码到控制微处理器10中的比例积分微分(PID)型控制器，其能调节供应至容器3的热量和冷却剂量。应理解的是，在热循环试验期间不仅能测量/感测反应容器3的温度，而且还可监控在反应容器3中出现的反应的进程。监控可通过任何装置进行，然而一个优选示例是通过利用包括在反应混合物中的荧光探针进行。监控优选地通过光源11、滤光器12、和光电倍增管13进行。反应进程的结果还能由控制微处理器10记录。应理解的是，在反应容器3中出现的反应的进程可用作提高或降低反应容器的温度的控制信号，以增强或减轻在反应容器3中出现的反应的程度。
现在将描述供以上示例中使用的、或与以上示例一起使用的多个另外的特征。
在一个示例中，根据预定的热曲线能控制反应混合物的温度。这允许反应混合物用于核酸扩增，并且预定的热曲线适合于核酸扩增。热曲线可以预先存储在控制器或存储器中，并且可以经由通过输入装置提供的合适的命令选自多个曲线。可选择地，可利用输入装置人工地输入曲线。
在一个示例中，多个反应容器被设置成阵列，诸如可旋转的转盘。各反应容器可包含相同的或不同的反应混合物，以便允许同时处理多种反应混合物。
加热器典型地为一个或多个IR发射器，并且冷却剂供应口包括邻近IR发射器设置的多个孔。在一个示例中，加热器为供应IR能量的IR发射器，所述IR能量为反应容器及其内含物所吸收，以便对其加热。在这样的示例中，加热区域和冷却区域大致重合。
在一个示例中，通过向空间中相对有限的或受限的面积或范围供应热或冷却剂获得“预定区域”。这与对容纳有反应容器的整个腔室进行加热/冷却的现有技术的装置形成对比。通过将热/冷却剂聚集或集中在可引入/暴露反应容器的环境空间中的预定局部区域内，从而加热和/或冷却反应容器及其内含物。在有些实施例中，通过仅将反应容器的顶端引入区域中来仅加热/冷却反应容器的顶端，而在其它实施例中，可加热/冷却反应容器的下半部。
然而，应理解的是，呈IR加热器/发射器形式的加热装置和呈冷却剂供应口形式的冷却装置可以适合于在基本上不加热/冷却整个容纳反应容器的腔室的情况下，加热/冷却整个反应容器。可能产生腔室本身确定程度的一些加热/冷却。然而，该技术通过仅热影响围绕反应容器的局部环境使腔室任何“浪费的”加热/冷却最小化。
与如在许多现有技术的装置中通常加热和冷却容纳反应容器的整个腔室相对比，通过加热和冷却反应混合物、或反应容器、或其一部分能获得许多优点。例如，该技术能提供典型地比加热整个腔室的现有技术的装置更快的加热和/或冷却时间。显然有利的是能更迅速地使反应混合物循环，从而减少执行扩增所需的时间。
另外地，由于仅加热和冷却反应混合物或反应容器，所以与现有技术的装置相比较，更直接地加热和/或冷却反应混合物能提高对反应温度的控制程度。另外地，对控制环路提供反馈，能迅速地检测出反应混合物或反应容器的实际温度。这与使腔室充满加热和冷却流体并且不利用反应混合物的实际温度作为反馈环节的现有技术的装置形成对比。
该设备还能提供在反应容器中热循环的反应混合物的精细的温度控制。这与现有技术的装置相比是显著的进步，因为这样的现有技术的装置在仅控制空气或块的温度(block temperature)的情况下典型地为有效的“开环”；反应混合物的实际温度不用作热控制环路的主反馈环节，所以现有技术的装置仅能对相当的循环次数相对粗糙地控制反应温度。
此外，由于存在最小限度的热和冷却流体的损耗，所以能实现能量效率的改善。此外，由于不需要加热和冷却整个腔室，所以与现有技术的装置相比较能使用相对小的加热和冷却装置，对仪器的制造意味着减少的成本。
还可实现许多其它的优点。例如，由于存在最小限度的热/冷却剂损耗，所以容纳可旋转的转盘的腔室能极少或不使用隔离，并且如果使用冷却口，则能避免流体循环风扇使热的/冷却的空气在反应容器周围并遍及腔室循环。
设备具体涉及用于核酸扩增的热循环器，其中反应容器支撑在以可旋转的方式安装在腔室内的可旋转的圆形转盘上。与该设备一起使用的具体优选的热循环器是由Corbett Life Sciences PtyLimited(www.corbettlifescience.com)制造并经销的Rotor-GeneTM系列的热循环器。其它类似的装置在国际PCT公开No.WO 92/20778和No.WO98/49340中公布。然而，应理解的是，其它市场上可得到的热循环器可被变型成以如上所述的方式操作。
反应容器的旋转能提供多个优点。例如，主要优点之一在于能够现场监控扩增反应的过程。由于可旋转的转盘典型地是圆形的，所以加热器和冷却剂供应口优选地也是圆形的，使得反应容器在旋转期间经受恒定的热或恒定的冷却。在该情况下，转盘的旋转意味着不必将反应容器设置在具体的加热/冷却区域上以加热/冷却容器。
在有些示例中，冷却剂供应口能在加热器的径向内侧或径向外侧。还应理解的是，加热器(或冷却剂供应口)可以是圆的一个或多个扇形，使得反应容器在它们转动时经历间歇的加热(或冷却)。然而，在可选择的实施例中，加热器和冷却剂供应口可以是交替地限定交替的加热/冷却区域的圆形扇形。
在一个示例中，非接触式加热器能够用于进行反应混合物的加热。例如，合适的热源为微波发射器，或者在优选实施例中为红外(IR)加热器。在IR加热器的情况下，加热器优选地能够发出至少100瓦。在一个示例中，优选的IR加热器为具有大约2mm的外径和1.5mm的内径的不锈钢管。可选择地，IR加热器是围绕管缠绕成螺旋构造的镍铬元件。
IR加热器能位于容纳可旋转的转盘的腔室的底部并紧密接近旋转的反应容器。在一个示例中，IR加热器在反应容器之下，使得反应容器在使用中覆盖在IR加热器上面。然而，在可选择的示例中，应理解的是，IR加热器可位于反应容器径向外侧(或内侧)，并适合于使IR能量径向向内(或向外)指向支撑在可旋转的转盘上的反应容器。
不管实际构造如何，加热器能适合于向反应容器或反应混合物供应热，使得至多仅加热在反应容器周围的局部区域。在一个示例中，不锈钢管安装在固定到反射器板的陶瓷隔离体上，该构造使得由加热器产生的IR热主要指向反应容器。
在其它示例中，反射器板适合于将由IR加热器提供的热基本集中到反应容器上。在这样的示例中，反射器板在横截面上是弯曲的，并且在横截面上优选地为抛物线形的。虽然使用反射器板是优选的，但应理解的是反射器板不是必需的。
在一个示例中，冷却剂供应口是邻近反射器板/IR加热器装置设置的环形狭槽。然而，在其它示例中，冷却剂供应口包括邻近反射器板/IR加热器装置设置的多个周向间隔开的孔。冷却剂供应口能适合于使冷却剂直接撞击到反应容器上。这样，在反应容器周围建立预定的冷却区域。
在一个示例中，冷却剂是环境空气。然而，如本领域所公知地，冷却剂可以是任何流体。在相关方面中，冷却剂是已被预冷的环境空气。应理解的是，能通过任何装置，例如通过在冷却空气撞击到反应容器上之前使空气流过珀耳帖块(Peltier block)的冷侧，来冷却空气。然而，如本领域所公知地，在有些优选示例中，通过绝热膨胀冷却冷却剂。例如，冷却剂供应口可配置有压缩气体源，并且其中冷却剂供应口呈一个或多个喷射喷嘴形式。
示例的反应容器适合于相对迅速的热平衡并允许反应混合物的检测，并可由玻璃或塑料材料形成。在一个示例中，反应容器类似于EppendorfTM管。反应容器可填充有任何反应混合物，然而，在这里设想的实施例中，反应混合物用于核酸扩增并相应地构造热循环器，即热循环程序具体适合于如以上所讨论的核酸扩增。
在一个示例中，反应容器至少部分地透射辐射，使得反应混合物至少部分地暴露于辐射，从而经历直接加热。然而，可选择地，反应容器能吸收辐射并被加热，同时将热引导至包含在其中的反应混合物。
在一个示例中，在热循环试验期间测量/感测反应容器的温度。如本领域所公知地，温度感测装置可呈任何形式，然而优选的温度感测装置为非接触式传感器。例如，热电堆检测器和类似的技术。通过利用适合于迅速的热平衡的合适反应容器，保存在反应容器中的反应混合物与反应容器的表面处于相同的温度。因此，一旦达到设定点，就不需要热平衡。此外，热平衡时间不再取决于反应器皿的表面积与体积的比率。当IR集中在反应混合物上时，加热速度与输送至IR加热器的功率成比例，并且不与其它传导(块(block))和对流(空气)热循环系统一样取决于管的几何形状。
在一个示例中，例如，如果反应容器透射在感测中所使用的辐射，则与当光学地检测反应混合物中的指示剂的颜色时可出现的一样，直接感测反应混合物的温度。
还应理解的是，通过仅局部地加热和冷却反应混合物，在加热至95℃时，反应混合物的至少一部分会蒸发并冷凝在反应器皿的没有暴露于IR辐射的冷的部分上。为了克服这种情形，转子在冷却循环期间以高速旋转，以旋转降低在加热步骤期间可蒸发的任何反应混合物。克服该现象的另一方式是用油或蜡作为蒸发阻止层覆盖反应混合物。
应理解的是，如本领域所公知地，向反应容器供应热的加热器和向反应容器供应冷却剂的冷却口可顺次地或同时地操作。例如，当顺次操作时，温度控制可考虑为“开/关”控制，而当同时操作时，温度控制可考虑“比例”控制。在后一种情况下，比例积分微分(PID)型控制器可用于控制反应容器温度。
在一个示例中，用于控制反应混合物温度的方法包括步骤：提供适合于选择性地产生预定的加热区域的加热器；以及提供适合于选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口；其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域；以及通过反应容器对加热区域和/或冷却区域选择性的暴露控制反应混合物的温度。
在另一示例中，用于控制反应混合物温度的方法包括步骤：使反应容器选择性地暴露于预定的加热区域和/或预定的冷却区域，其中分别大致邻近加热器和冷却剂供应口产生预定的加热区域和预定的冷却区域。
在这样的示例中，在不象现有技术的装置那样典型地加热/冷却容纳反应容器的整个腔室的情况下，该方法能用于允许加热/冷却反应容器。这减少加热和冷却反应混合物所需的能量，并且如先前所描述地还能减少加热时间。
除非上下文明确地要求，否则在说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”等应以与排他或详尽的意义相反的包括的意义解释；也就是说，在“包括但不局限于”的意义上解释。
除了在操作的示例中以外，或者在以其它方式表明的情况下以外，在此使用的表示成分或反应条件的数量的所有数字在一切情况下被理解为由术语“大约”修饰。
尽管提出本发明的宽广范围的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报告在具体示例中提出的数值。然而，任何数值固有地包含必然地由在它们相应的试验测量中找到的标准偏差所产生的一定的误差。
在此使用的术语是为了描述用于控制反应混合物温度的设备的具体示例，而不是用于限制。除非以其它方式限定，否则在此使用的所有技术和科技术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。利用端点的数值范围的列举包括在该范围内包含的所有数字(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
在特定情况下，术语“优选的”和“优选地”可提供特定好处。然而，在相同的或其它情况下，其它的实施例也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施例的列举不含有其它实施例无用的意思，并且不用于从本发明的范围排除其它的实施例。
不同示例的特征可以结合或可互换的方式使用，并且描述的示例仅为了示例的目的。
尽管已参考具体的示例描述了本发明，但本领域的技术人员应理解的是，本发明可以许多其它的形式实现。尤其地，在各种所描述的示例的任何示例中的具体特征可以通过其它所描述的示例的任何组合的形式提供。

Claims (36)

1.用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的设备，所述设备包括：
a)辐射源，所述辐射源用于使所述反应容器暴露于辐射，从而加热所述反应混合物；
b)温度传感器，所述温度传感器用于感测表示反应混合物温度的温度；以及
c)控制器，所述控制器用于根据所述反应混合物温度控制所述辐射源，从而选择性地加热所述反应混合物。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述设备包括用于加热包含所述反应容器的腔室的热源。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述控制器用于：
a)至少部分地利用所述辐射源提高所述反应混合物的温度；以及
b)至少部分地利用所述热源维持所述反应混合物的温度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的设备，其中所述设备包括用于冷却所述反应混合物的冷却机构。
5.根据权利要求4所述的设备，其中所述冷却机构用于从高温冷却所述反应混合物。
6.根据权利要求4或5所述的设备，其中所述冷却机构向包含所述反应容器的腔室供应环境空气。
7.根据权利要求4或5所述的设备，其中所述冷却机构向包含所述反应容器的腔室供应冷却流体。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的设备，其中所述温度传感器为红外传感器。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的设备，其中所述温度传感器是用于感测所述反应混合物中与温度相关的指示剂的颜色的光学传感器。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中所述温度传感器感测所述反应混合物的温度。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中所述温度传感器感测反应容器温度，并且所述控制器用于利用所述反应容器温度确定反应混合物温度。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中所述温度传感器感测腔室温度，并且所述控制器用于利用所述腔室温度确定反应混合物温度。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的设备，其中所述辐射源产生红外辐射。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的设备，其中所述辐射源产生光辐射。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的设备，其中所述设备包括用于在使用中接纳所述反应容器的腔室。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的设备，其中所述设备包括用于接纳多个反应容器的座架，所述辐射源和座架被布置成允许所述多个反应容器中的一个或多个反应容器的加热。
17.根据权利要求16所述的设备，其中所述设备包括用于使所述座架相对于所述辐射源运动的驱动器。
18.根据权利要求17所述的设备，其中所述控制器用于控制所述驱动器，从而选择性地加热所述多个反应容器中的相应反应容器中的反应混合物。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的设备，其中所述辐射源使加热区域暴露于辐射，并且所述控制器通过使所述反应容器选择性地暴露于所述加热区域来控制所述反应混合物的加热。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的设备，其中所述控制器是处理系统。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的设备，其中所述控制器用于：
a)将所述反应混合物温度提高至第一温度值，以使所述反应混合物中的多核苷酸变性；
b)将所述反应混合物温度降低至第二温度值，以使所述反应混合物中的多核苷酸退火；以及
c)将所述反应混合物温度提高至第三温度值，以使所述变性的多核苷酸杂交。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的设备，其中所述控制器用于：
a)利用从所述温度传感器得到的信号确定所述反应混合物温度；以及
b)基于所述反应混合物温度控制所述辐射源，以使得所述反应混合物温度能够得到控制。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的设备，其中所述控制器用于：
a)控制所述辐射源，以将所述反应混合物温度提高至第一温度值；
b)控制热源，以将所述反应混合物温度维持在第一温度值；
c)控制冷却机构，从而将所述反应混合物温度降低至第二温度并将所述反应混合物温度维持在所述第二温度；以及
d)控制所述辐射源，从而将所述反应混合物温度提高至第三温度值；以及
e)控制所述热源，以将所述反应混合物温度维持在所述第三温度值。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的设备，其中所述辐射源选择性地产生预定的加热区域，并且所述设备包括选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口，其中分别大致邻近所述加热器和所述冷却剂供应口产生所述预定的加热区域和所述预定的冷却区域，使得通过所述反应容器对所述加热区域和/或所述冷却区域选择性的暴露能够控制所述反应混合物的温度。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的设备，其中所述反应容器至少部分地透射辐射。
26.根据权利要求25所述的设备，其中所述辐射具有根据反应容器特性和反应混合物特性中的至少一个选择的波长。
27.用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括在控制器中：
a)利用从温度传感器得到的信号确定反应混合物温度；以及
b)控制辐射源，所述辐射源用于使所述反应容器暴露于辐射，从而加热所述反应混合物；基于所述反应混合物温度控制所述辐射源，从而使得所述反应混合物温度能够得到控制。
28.用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的设备，所述设备包括：
选择性地产生预定的加热区域的加热器和选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口，其中所述预定的加热区域和所述预定的冷却区域分别是大致邻近所述加热器和所述冷却剂供应口而产生的，从而通过所述反应容器选择性地暴露于所述加热区域和/或所述冷却区域能够控制所述反应混合物的温度。
29.根据权利要求28所述的设备，其中所述加热器为一个或多个IR发射器。
30.根据权利要求28或29所述的设备，其中所述冷却剂供应口包括邻近所述加热器设置的多个孔，并且所述冷却剂是环境空气。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的设备，其中多个反应容器被设置成阵列。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的设备，其中通过所述反应容器根据预定的热曲线而选择性地暴露于所述加热区域或所述冷却区域，能够控制所述反应混合物的温度。
33.根据权利要求32所述的设备，其中所述预定的热曲线适合于核酸扩增。
34.根据权利要求28至33中任一项所述的设备，其中所述加热区域和所述冷却区域大致重合。
35.用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括步骤：
i)提供选择性地产生预定的加热区域的加热器；以及
ii)提供选择性地产生预定的冷却区域的冷却剂供应口；
iii)其中所述预定的加热区域和所述预定的冷却区域分别是大致邻近所述加热器和所述冷却剂供应口而产生的；以及
iv)通过将所述反应容器选择性地暴露于所述加热区域和/或所述冷却区域，而控制所述反应混合物的温度。
36.用于控制在反应容器内保存的反应混合物的温度的方法，所述方法包括步骤：
i)将所述反应容器选择性地暴露于预定的加热区域和/或预定的冷却区域，其中所述预定的加热区域和所述预定的冷却区域分别是大致邻近加热器和冷却剂供应口而产生的。
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